Wyk³ad 4 90 min

WYKŁAD 4
PSYCHICZNE I FIZYCZNE
EFEKTY DZIAŁANIA
SUBSTANCJI
UZALEŻNIAJĄCYCH
UZALEŻNIENIE OD JEDZENIA
UZALEŻNIENIE OD PICIA
UZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓW
UZALEŻNIENIE OD SEKSU
UZALEŻNIENIE OD WSPINANIA
UZALEŻNIENIE OD SPANIA
UZALEŻNIENIE OD TV
UZALEŻNIENIE OD INTERNETU
UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW
KOMÓRKOWYCH
UZALEŻNIENIE OD MP3
UZALEŻNIENIE OD INNYCH
CZYNNOŚCI LUB RZECZY

ZALEŻNOŚĆ
ZALEŻNOŚĆ
- zależność od leku czy substancji nagradzającej, ma
miejsce gdy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że
poszukiwanie leku lub innego czynnika
nagradzającego staje się głównym motywem życia
osoby uzależnionej
- zależność rozwija się na skutek zmian adaptacyjnych
pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku
- powoduje to zmiany osobowości uzależnionego
ZALEŻNOŚĆ
zmiany adaptacyjne pod wpływem narkotyków:
 sensytyzacja (uwrażliwienie, zwiększona wrażliwość)
 tolerancja (zwiększenie dawki)
TOLERANCJA
- początkowo uważano to zjawisko za kluczowe
w uzależnieniu
- występuje przy stosowaniu większości substancji
powodujących uzależnienia
- polega na coraz słabszym działaniu leku, w tym
osłabieniu jego działania nagradzającego
SENSYTYZACJA
- zjawisko nasilania odpowiedzi na kolejne dawki
narkotyku
- uważane za równie ważne, jeśli nie ważniejsze
zjawisko w uzależnieniach
- wywołuje ją wiele środków uzależniających
(kokaina, amfetamina, nikotyna)
- zależy od sposobu podawania
- mogłaby być odpowiedzialna za efekt zapalnika
(priming), tj wywołanie głodu narkotykowego
pojedynczą dawką
TOLERANCJA
- konieczność zwiększania dawki leku w celu uzyskania
tej samej odpowiedzi (tego samego efektu leku)
- dotyczy nie tylko środków uzależniających
TOLERANCJA FARMAKOKINETYCZNA
(METABOLICZNA)
- wiele leków, po dłuższym stosowaniu, zwiększa
aktywność enzymów wątrobowych rozkładających leki
- jest to proces INDUCJI ENZYMATYCZNEJ
- lek jest szybciej eliminowany z ustroju i w efekcie
działa krócej, chociaż jego działanie jest maksymalne
- barbiturany, niektóre trankwilizery (np. meprobamat),
nikotyna
FARMAKOKINETYCZNE
UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA)
- podawany lek działa coraz silniej w miarę jego stosowania
- związane z uszkodzeniem wątroby i osłabieniem
metabolizmu leku
- etanol
- alkoholik z uszkodzoną wątrobą słabiej metabolizuje
alkohol, stan upojenia może być wywołany niższymi
dawkami i trwać dłużej
- zjawisko ma inne podłoże niż sensytyzacja omówiona
wcześniej (zwiększona reaktywność układu DA)
TOLERANCJA FUNKCJONALNA
- ostra lub chroniczna
- szybkie efekty tolerancji – benzodiazepiny, barbiturany,
alkohol, nikotyna
- może być wynikiem TACHYFILAKSJI wskutek zajęcia
receptorów lub opróżnienia zapasów neuroprzekaźnika
- może być spowodowana zmianami konformacji
receptorów i ich przechodzeniem w stan nieaktywny
TOLERANCJA FUNKCJONALNA
- chroniczne stosowanie substancji uzależniających
prowadzi do powolnego, ale dłużej trwającego stanu
tolerancji
- zmiany adaptacyjne dla utrzymania homeostazy
- mechanizmy tych zmian:
 receptory
 sprzężenia z białkami G i enzymami generującymi
wtórne przekaźniki
 kanały błonowe
 dystrybucja wewnątrzkomórkowego wapnia
 zmiany genomowe
- adaptacja pozwala organizmowi kompensować wpływ
działających leków i prawie normalnie funkcjonować
TOLERANCJA KRZYŻOWA
- tolerancji na jedną substancję towarzyszy podobna
na inną, zwykle o podobnej budowie lub mechanizmie
działania
- przykład: alkoholicy muszą otrzymać bardzo wysokie
dawki leków do znieczulenia ogólnego,
aby uzyskać oczekiwany efekt
ZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWA
- zdolność zapobiegania wystąpieniu objawów
abstynencji przy stosowaniu środka innego niż ten,
który uzależnienie wywołał
- dotyczy również środków należących do tej samej
grupy, ale dotyczyć może i substancji z innych grup
- przykład: alkohol etylowy a pochodne benzodiazepiny
(stosowane w leczeniu niektórych
ubocznych efektów alkoholu)
INDEKS TOLERANCJI (IT)
- pozwala ocenić stopień tolerancji
dawka działająca u zwierzęcia z
wytworzoną pełną tolerancją
Indeks tolerancji = ----------------------------------------------dawka powodująca taki sam efekt u
zwierzęcia pierwszy raz stykającego
się z lekiem
- halucynogeny, niektóre opioidy, IT 10-100
- pentobarbital, IT 2-3
TOLERANCJA
- rozwój tolerancji to proces złożony
- ważna rola CZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCH, co
można wykazać doświadczalnie
- rozwój i stopień tolerancji zależy od tego, czy zwierzę
jest testowane w klatce, w której otrzymało lek
uzależniający, czy w innej
ROZWÓJ TOLERANCJI NA
PRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINY
Ta sama klatka
- 4 dni MORFINA
- badanie działania przeciwbólowego
- tolerancja na działanie przeciwbólowe
leku
Ta sama klatka
- 3 dni MORFINA
Inna klatka
- 4-ty dzień MORFINA
- silniejsze działanie morfiny
ROZWÓJ TOLERANCJI NA
ANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINY
- amfetamina przed dostępem do paszy (4
dni)
- tolerancja na działanie anorektyczne
- amfetamina po podaniu pokarmu (4 dni)
- 5 dzień amfetamina po jedzeniu
- pełne działanie anorektyczne
Wniosek: na rozwój tolerancji ma wpływ
fakt czy test jest przeprowadzany pod
wpływem leku czy nie
UZALEŻNIENIE FIZYCZNE
UZALEŻNIENIE FIZYCZNE
- konsekwencja rozwoju tolerancji
- charakteryzuje się pojawieniem się określonego
zespołu zachowań i objawów (zespół neuroadaptacyjny),
kiedy nagle przestaje się podawać lek człowiekowi lub
zwierzęciu, będących uprzednio pod chronicznym jego
wpływem
- jest to wynik działania mechanizmów
homeostatycznych, odpowiedzialnych za wytworzenie
tolerancji, które teraz działają w „próżni”, nie
hamowane przez obecność leku
TOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA
1. Wytwarzanie się tolerancji powoduje zwiększenie
dawki leku w celu osiągnięcia takiego samego efektu
terapeutycznego, które przyśpieszają rozwój tolerancji
- zjawisko błędnego koła.
2. Zespoły abstynencji są awersyjne, nieprzyjemne,
pacjent poszukuje leku nie dla efektów nagradzających,
ale dla uniknięcia niemiłych efektów abstynencji.
3. Długotrwałe stosowanie leku – tolerancja przewlekła,
związana z trwałymi zmianami w mózgu, co wiąże się
z powrotami do nałogu pacjentów po odtruciu i
powoduje skazę osobowości.
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ
- opioidy, etanol, barbiturany i anksjolityki
zależność fizyczna znacznego stopnia
- kannabinoidy
silny rozwój tolerancji, mała zależność fizyczna
- halucynogeny i amfetamina
nie powodują zależności fizycznej
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ
- silne objawy zależności fizycznej
odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających
na neuroprzekaźniki hamujące mózgu
 opioidy – jony potasu i wapnia
 barbiturany i anksjolityki – GABA i jony chlorkowe
- słabe objawy zależności fizycznej
odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających
na neuroprzekaźniki pobudzające mózgu
powodują jednak silne uzależnienie psychiczne
UZALEŻNIENIE
PSYCHICZNE
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
- trudne do przezwyciężenia dążenie do przyjmowania
danej substancji
- zależność ta wynika z tzw. „nagradzających”
właściwości substancji uzależniających
- wykazuje działanie pozytywnego wzmocnienia,
powodując przyjemne, subiektywne odczucia,
głównie stan euforii
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
- przyczyną dystrofii w odstawieniu jest depresja
układu nagrody
- doświadczenie Nancy Leith i Boba Barretta (1976)
- elektryczne drażnienie mózgu jest mniej skuteczne
po odstawieniu od chronicznie podawanej amfetaminy
- podobne efekty z etanolem (Schulties i wsp., 1995)
- skutek obniżenia zewnątrzkomórkowej DA
(Dackis i Gold, 1985)
- potwierdzone dla kokainy, amfetaminy, opiatów i alkoholu
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
zjawisko obniżenia poziomu zewnątrzkomórkowej DA
przy odstawieniu substancji psychoaktywnej jest
wspólne dla bardzo różnych związków: stymulanty,
opioidy, alkohol, nikotyna, pomimo tego że objawy
odstawienia dla nich są różne
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
Techniki biologii molekularnej w badaniach uzależnień
- odpowiedzi wtórnych przekaźników po
psychostymulancie
- wpływ samopodawania na ekspresję genów wczesnej
odpowiedzi komórkowej
- genów kodujących receptory neuroprzekaźników
- wpływ antysensowych nukleotydów na działanie
substancji uzależniających
CRAVING
- źródło uzależnienia psychicznego – craving (nieopanowana
chęć zażycia narkotyku)
- może zaistnieć:
 po odstawieniu narkotyku – spadek
aktywności DA i uczucie anhedonii
 w odpowiedzi na pojedynczą dawkę leku
(efekt zapalnika – priming)
 w odpowiedzi na sygnały zwiastujące nadejście
narkotyku (craving wywołany sygnałem –
cue-induced craving)
 po zastosowaniu słabego bodźca
stresowego
CRAVING
- może go wywołać zarówno nadmierna, jak
i niedostateczna stymulacja DA
- zwalczanie craving stanowi cel współczesnej
farmakoterapii narkotyków
- rola stresu w wyzwoleniu pobierania leków
- stres odgrywa dużą rolę w samopodawaniu leków oraz
w powrocie do samopodawania
- mechanizm wywołania craving przez bodziec stresowy
jest inny niż w przypadku priming czy cue-induced
craving – układ noradrenergiczny
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
WITHDRAWAL SYNDROME
- usunięcie substancji psychoaktywnej powoduje pojawienie
się charakterystycznych i niebezpiecznych dla zdrowia
czy życia objawów określanych mianem
zespołu abstynencyjnego
- jest on tym silniejszy im trudniej organizm adaptuje się
do normalnej sytuacji (braku narkotyku)
- wynika z zaburzeń równowagi i procesów ustrojowych,
spowodowanych nadużywaniem narkotyku i powstaniem
procesów kompensacyjnych na poziomie komórkowym
ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ
ABSTYNENCYJNY
- SZYBKI ROZWÓJ TOLERANCJI
- SŁABY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
- WOLNA TOLERANCJA
- SILNY ROZWÓJ ZESPOŁU
ABSTYNENCYJNEGO
MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU
ABSTYNENCYJNEGO
zaburzenia równowagi
procesów ustrojowych
reakcje alkoholu
kompensacyjne reakcje komórkowe
1. ostre podanie alkoholu
ostre działanie alkoholu
niewielkie reakcje kompensacyjne
2. rozwój tolerancji
nasilają się reakcje kompensacyjne , stan ponownej równowagi
3. zespół abstynencyjny
silny, niekontrolowany wpływ utrwalonych mechanizmów komórkowych
BADANIE DZIAŁANIA
UZALEŻNIAJĄCEGO
- ZWIERZĘCE MODELE
UZALEŻNIENIA
BADANIE DZIAŁANIA
UZALEŻNIAJĄCEGO
- można badać doświadczalnie na zwierzętach
- uniwersalne mechanizmy uzależnienia pozwalają wyniki
przenieść na człowieka
- trudno jest skonstruować właściwy i wiarygodny
model uzależnienia
- model z założenia polega na sztucznym wywołaniu
schorzenia lub pewnych jego objawów
BADANIA NA ZWIERZĘTACH
- metody pośrednie:
 preferencja miejsca – zwierzę wybiera w klatce
miejsce związane z doznaną
tam przyjemnością
 nasilanie samostymulacji elektrycznej – środki
nagradzające zwiększają przyjemność
samodrażnienia mózgu prądem i powodują
odpowiedzi nawet przy prądach tak słabych,
że zwierze kontrolne nie reaguje na nie
BADANIE DZIAŁANIA
NAGRADZAJĄCEGO U LUDZI
- badanie siły uzależnienia u osób uzależnionych –
czy proponowana farmakoterapia będzie osłabiała craving
- u narkomana oglądającego zażywanie kokainy pojawiają
się objawy głodu, którego korelaty fizjologiczne
można mierzyć
BADANIA NA ZWIERZĘTACH
- badania bezpośrednie:
 pobierania doustne
 samopodawanie (dożylnie lub domózgowo)
 rozróżnianie (dyskryminacja)
 sensytyzacja
 aktywność lokomotoryczna
MODEL SAMOPODAWANIA
Zwierzęcy model służący do oceny efektów
nagradzających substancji uzależniających
oraz roli bodźców warunkowych związanych
z substancją uzależniającą, oraz do analizy
procesów neurochemicznych i
neurofarmakologicznych uzależnienia od
kokainy
MODEL SAMOPODAWANIA
 klatki doświadczalne z 2 dźwigniami
(MED Associates), bodźce warunkowe:
światło i dźwięk
 samopobieranie kokainy przez
naciskanie na tzw. dźwignię aktywną
 kokaina, 0.5 mg/kg (iv) przez 4 s
podawana za pomocą pompy infuzyjnej;
TO=20 sek; FR=5, t=2 godz, 6 dni/tydzień
TRENING/PODTRZYMYWANIE
ODSTAWIENIE
NAWRÓT
PROTOKÓŁ DOŚWIADCZENIA:
TRENING
WYGASZANIE
NAWRÓT
KOKAINA (iv) + SÓL (iv)
światło + dźwięk
KOKAINA (ip) +
światło + dźwięk
KOKAINA (iv) + SÓL (iv)
światło + dźwięk
KOKAINA (ip)
KOKAINA (iv) + SÓL (iv)
światło + dźwięk
SÓL (ip)+
światło+dźwięk
KOKAINA (iv) + SÓL (iv)
światło + dźwięk
SÓL (ip)
MODEL ROZRÓŻNIANIA
PROCEDURA
5 dni (Pon.-Pt.)
TRENING
TESTY
TRENING
3015 min
FR=120
Dźwignia 1
NAGRODA
(woda)
Dźwignia 2
O0
Dźwignia 1
O0
KOKAINA
Rozpuszczalnik
DŹWIGNIA
2 2
Dźwignia
Dźwignia
2
NAGRODA
(woda)
Rozróżnianie (Discrimination)
TESTY
Substytucja (Naśladowanie)
Dźwignia 1
Koniec testu
1-MeTIQ
Dźwignia 2
Kombinacja (Potęgowanie, Antagonizm)
Dźwignia 1
Koniec testu
1-MeTIQ KOKAINA
Dźwignia 2
MODEL SENSYTYZACJI
wywołana za pomocą kokainy podawanej przez 5 dni, a
następnie w 10. dniu


klatki Opto-Varimex z systemem Auto-track

pomiar aktywności horyzontalnej, 1 godz.

habituacja (2 dni po 2 godz., 1 godz. przed testem)
NABYWANIE: 1-MeTIQ + KOKAINA (1-5 DNI)
KOKAINA (10 DNIA)
EKSPRESJA: KOKAINA (1-5 DNI)
1-MeTIQ + KOKAINA (10 DNIA)
EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U
ZWIERZĄT

efekty
psychomotoryczne
 psychozy
 efekty
nagradzające
 efekty subiektywne
wzrost aktywności
lokomotorycznej
 sensytyzacja
 efekt
samopodawania
 efekt rozróżniania

MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU
- badające zależność fizyczną:
- genetycznie wyselekcjonowane linie:
 P (Preferring Rats)
 HAD (High Alcohol-Drinking)
 AA (Alko-Alkohol)
 WHP (Warsaw High Preferring)
 WLP (Warsaw Low Preferring)
- wywołanie zjawiska polidypsji
- picie indukowane brakiem pokarmu
- wymuszanie picia stanowiącego jedyne źródło płynów
- model anksjolitycznego działania alkoholu
MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU
- badające zależność psychiczną:
- model długoterminowego, spontanicznego
i nawracającego picia
- procedurę instrumentalnego „doustnego”
samopodawania alkoholu
CART – COCAINE AND
AMPHETAMINE
REGULATED TRANSCRIPTS
SWOISTE NEUROPEPTYDY CART
- Douglas i współpracownicy w 1995 roku odkryli
w prążkowiu szczura obecność pewnego mRNA,
którego ekspresja wzrastała po podaniu
psychostymulantów – kokainy i amfetaminy
- transkrypty nazwano CART (cocaine and
amphetamine regulated transcripts)
- wykryto je również w innych obszarach mózgu oraz
w narządach endokrynnych, ale tylko w prążkowiu
ich ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów
- neuropeptydy CART są obecne w określonych grupach
neuronów w mózgu
PRĄŻKOWIE I SWOISTE
NEUROPEPTYDY CART
Hybrydyzacja in situ
mRNA CART
w komórkach
granulozy
pęcherzyków
jajnikowych
SWOISTE NEUROPEPTYDY CART
- związek peptydów CART z układem nagrody
i uzależnieniami lekowymi
- mogą one odgrywać rolę w pobieraniu pokarmów,
stresie, przetwarzaniu danych sensorycznych,
w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych
- udział CART w zachowaniu nagradzającym
i uzależnieniach – obecność w NAc, VTA i jądrze
migdałowatym
Jądro
migdałowate
DZIAŁANIE CART
- hamowanie pobierania pokarmu
- zwiększenie reakcji lękowych
- CART – endogenny czynnik regulujący wpływ stresu
na apetyt
- właściwości nagradzające w testach na zwierzętach
- różnice między płciami w ekspresji CART:
Ekspresja mRNA CART
Warunki naturalne
Samice
Samce
shell NAc - niższa
shell NAc - wyższa
Kilkakrotne podanie shell NAc – wyższa shell NAc – niższa
kokainy
jądro migdałowate - jądro migdałowate wyższa
niższa
KIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CART
- poszukiwanie niskocząsteczkowych związków,
będących agonistami lub antagonistami
peptydów CART
- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu uzależnień
- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu defektów
układu nagrody bulimii i anoreksji
- odkrycie białek CART może zmienić poglądy na
mechanizm działania nagradzającego przez leki
pobudzające układ DA
UZALEŻNIENIA I
DZIEDZICZNOŚĆ
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE DZIEDZICZNOŚĆ
- skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny,
środowiskowy czy rodzinny?
- duża zmienność receptora DA D2 w ludzkim mózgu
ma przyczynę dziedziczną
- u podstaw osobniczego zróżnicowania na uzależnienia
leżą m.in. różnice w aktywności neuroprzekaźnictwa DA
- markery TaqIA1 i B1 polimorfizmów długości fragmentów
restrykcyjnych (RLFP) genu kodującego receptor D2 są
związane z w populacji białej z podatnością na
uzależnienia i występują częściej u alkoholików
i narkomanów stosujących kilka różnych stymulantów
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE DZIEDZICZNOŚĆ
- u osób z genem obciążonym tymi polimorfizmami
ekspresja receptorów DA jest słabsza, a to może się
łączyć z większą wrażliwością na nagradzające
działanie narkotyków
LOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA D2
GENY „UZALEŻNIENIA”
- indywidualne różnice we wrażliwości na nagradzające
działanie substancji psychoaktywnych są stopniowane
- geny odpowiedzialne za siłę tendencji do uzależnienia są
genami słabszymi (minor genes)
- miejsca ich lokalizacji na chromosomie – miejsca cech
ilościowych (QTL, quantitative trait loci)
- QTL to miejsca, w których znajdują się geny związane
z fenotypowymi różnicami we wrażliwości
- pojedyncze QTL nie odgrywają większej roli, tak jak całe
ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę
uzależnienia
GENY „UZALEŻNIENIA”
- udało się zidentyfikować wiele swoistych miejsc na
chromosomach regulujące różne aspekty odpowiedzi
na leki:
 początkową wrażliwość
 rozwój tolerancji
 rozwój sensytyzacji
- u myszy zidentyfikowano 50 miejsc na chromosomach
jako potencjalnych loci regulacji odpowiedzi na alkohol,
morfinę, NO, amfetaminę i haloperidol
- kolejne 24 miejsca odpowiedzi na alkohol, kokainę
i barbiturany
GENY „UZALEŻNIENIA”
- w QTL niekoniecznie muszą znajdować się geny
odpowiedzialne za dana cechę
- QTL może być sekwencją regulatorową zmieniającą
ekspresję innych funkcjonalnych genów
- rozpoznanie nieznanych genów na podstawie ich
ekspresji – przegląd wszystkich transkryptów mRNA w
mózgu – które geny pod wpływem leku są indukowane
lub ulegają represji
- znalezione geny – klonowanie, sekwencjonowanie,
identyfikacja (bazy danych)
- np. metoda obrazowania różnicującego (CART)
- np. mikromacierze (chipy DNA)
MIKROMACIERZE (CHIPY DNA)
Fragment mikromacierzy
dwukolorowej cDNA
w powiększeniu
Mikromacierze
oligonukleotydowe
firmy Affymetrix