Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu
advertisement
Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu unaczynionego Klasyfikacja odrzucania przeszczepionego narządu Rodzaj odrzucania Patogeneza Histopatologia Leczenie Preformowane cytotoksyczne przeciwciała anty-HLA, anty AB0 (IgG1) Niedokrwienie, martwica krwotoczna Prewencja: badanie cross-match Ostre komórkowe Komórki odpornościowe uczulone na antygeny graftu Nacieki limfocytarne w tkance (nerka: tubulitis) Humoralne Nacieki zapalne w drobnych naczyniach (nerka: glomerulitis, PTC-itis), cechy aktywacji dopełniacza (np. złogi C4d) Sterydy w dużych dawkach, przeciwciała przeciw limfocytom T Nadostre Przewlekłe De-novo powstałe przeciwciała anty-HLA lub innym antygenom graftu Nie do końca poznane, zarówno przeciwciała jak i komórki skierowane do antygenów graftu Zwłóknienie śródmiąższu, zanik czynnego miąższu, pogrubienie ściany średnich i dużych naczyń z ograniczeniem światła Plazmafereza, Rituximab, Bortezomib Brak skutecznych metod Cel leczenia • Brak odrzucania czynnego przeszczepionego narządu Leki immunosupresyjne • Kortykosteroidy • Inhibitory kalcyneuryny • Przeciwciała blokujące receptory limfocytów T • Leki antymitotyczne • Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów T • Inhibitory mTOR • Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B • Cyklosporyna A • Takrolimus • Azatiopryna • Mykofenolan mofetylu (sodu) • Syrolimus • Ewerolimus • Bazyliksimab • rATG • Rytuksymab • Leki powodujące deplecję plazmocytów • Bortezomib Kortykosteroidy Kortykosteroidy • Zmniejszają produkcję cytokin (IL-1, IL-6, TNFα) przez komórki prezentujące antygen • Zmniejszają aktywację genów odpowiedzialnych za syntezę cytokin w limfocytach • Niespecyficzne działanie przeciwzapalne • Zmniejszenie obrzęku • Zmniejszenie wazokonstrykcji • Zmniejszenie potencjalnego krwawienia w przeszczepianym narządzie Zastosowanie • Indukcja immunosupresji (i.v.; metyloprednizolon 500mg) • Podstawowe leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu (p.o.; prednizon 5-10mg) • Leczenie ostrego odrzucania (i.v.; metyloprednizolon 500mg) Inhibitory kalcineuryny Inhibitory kalcineuryny • Hamują aktywację genu IL-2 • Częściowo redukują syntezę receptora dla IL-2 • Hamują w limfocytach skutki połączenia IL-2 z receptorem Zastosowanie • Podstawowe leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu cyklosporyna A, takrolimus cyklosporyna A, takrolimus Dawkowanie pod kontrolą stężenia we krwi (oznaczenie w hemolizowanej krwi – większość leku w krwinkach) • Takrolimus • bezpośrednio po przeszczepieniu 8-10 ng/ml • 6 miesięcy po przeszczepieniu 6-8 ng/ml • Powyżej 12 miesięcy po przeszczepieniu 4-6 ng/ml • Cyklosporyna A • bezpośrednio po przeszczepieniu 150-250 ng/ml • Powyżej 12 miesięcy po przeszczepieniu 50-100 ng/ml Inhibitory kalcineuryny Inhibitory kalcineuryny Leki antymitotyczne Inhibitory mTOR cyklosporyna A, takrolimus azatiopryna, mykofenolan mofetylu, sodu • Zmniejszają dostępność puryn wymaganych przez dzielące się komórki do syntezy DNA i RNA; podczas mitozy, jeżeli puryny są niedostępne limfocyty po kontakcie z antygenem, które podlegają ekspansji klonalnej zamiast podziału ulegają apoptozie Zastosowanie • Podstawowe leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu Dawkowanie • Mykofenolan mofetylu 2x500mg (z Tac) do 2x1000mg (z CyA) cyklosporyna A, takrolimus syrolimus, ewerolimus • • • • • Nie zmniejszają syntezy IL-2 Hamują w limfocytach skutki połączenia IL-2 z receptorem Synergia z inhibitorami kalcyneuryny Hamują podziały komórkowe Potencjalne działanie przeciwnowotworowe Zastosowanie • Podstawowe leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu • Ze względu na utrudnione gojenie ran zwykle odroczony początek stosowania Inhibitory mTOR Przeciwciała blokujące receptory limfocytów T syrolimus, ewerolimus bazyliksimab • Bazyliksimab monoklonalne przeciwciało ludzkie blokujące CD25 (receptor dla IL-2) i tym samym przekazywanie sygnału IL-2 Hamowanie proliferacji VSMCs po uszkodzeniu ściany naczyniowej kontrola Zastosowanie • Indukcja immunosupresji Dawkowanie • 2 dawki po 20mg przed przeszczepieniem i 4 dni po syrolimus Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów T Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B • Poliklonalne przeciwciała królicze przeciwko tymocytom powodujące ich lizę • Monoklonalne przeciwciała humanizowane anty-CD20 (obecne na dojrzałych limfocytach B, ale nie plazmocytach) powodujące lizę komórek rATG Zastosowanie • Indukcja immunosupresji • Leczenie odrzucania komórkowego opornego na sterydy, odrzucania naczyniowego Dawkowanie • Sumarycznie 3-10mg/kg m.c. przez okres 1-8 dni rytuksymab Zastosowanie • Indukcja immunosupresji • Leczenie odrzucania humoralnego Dawkowanie • 2 dawki 375mg/1m2 p.c. co 7 dni Leki powodujące deplecję plazmocytów bortezomib • Inhibitor proteasomu; indukuje apoptozę komórek hamując degradację nieprawidłowo zbudowanych białek i ich nagromadzenie w komórce Najczęstsze objawy niepożądane leków immunosupresyjnych Zastosowanie • Leczenie odrzucania humoralnego Dawkowanie • 1,3mg/1m2 p.c. co 3 dni • CyA: nadciśnienie, nefropatia, hirsutyzm, hiperkalemia, przerost dziąseł, neuropatia • Tac: upośledzenie tolerancji węglowodanów, hiperkalemia, neuropatia, nefropatia • Evr: zaburzenia gospodarki lipidowej, upośledzone gojenie się ran, neuropatia, leukopenia, trombocytopenia • MMF: biegunka, leukopenia, trombocytopenia • AZA: leukopenia, trombocytopenia, uszkodzenie wątroby Schematy immunosupresji Indukcja immunosupresji • Przeszczep nerki • Bazyliksimab • Podstawowy schemat: takrolimus, mykofenolan mofetylu, sterydy • Przeszczep wątroby • Podstawowy schemat: takrolimus, sterydy • Biorca nerki średniego ryzyka immunologicznego • Planowana szybka redukcja dawek sterydów (biorca starszy, otyły, z cukrzycą, osteoporozą, WZW) • Starszy biorca i dawca nerki (stosowanie Tac w mniejszych dawkach) • Biorca wątroby podwyższonego ryzyka immunologicznego • Biorca wątroby z upośledzoną czynnością nerek (opóźnione stosowanie Tac w mniejszych dawkach) • Biorca wielonarządowy (N+T, N+W) Indukcja immunosupresji Indukcja immunosupresji • Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów T • Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B (rytuksymab) • Biorca nerki wysokiego ryzyka immunologicznego • Dawca nerki o rozszerzonych kryteriach lub długi CIT (opóźnione stosowanie Tac w mniejszych dawkach) • Planowane szybkie odstawienie sterydów (biorca starszy, otyły, z cukrzycą, osteoporozą) • Biorca wielonarządowy średniego i wysokiego ryzyka immunologicznego • Biorca wątroby bardzo wysokiego ryzyka immunologicznego Sytuacje szczególne • Cukrzyca • CyA zamiast Tac, planować odstawienie sterydów • Starszy biorca • Mniejsze dawki leków • Uszkodzenie wątroby • Mniejsze dawki leków • Wywiad nowotworowy • Wprowadzić mTORi zamiast Tac lub MMF • Białkomocz • Nie stosować mTORi • Biorca nerki, przyczyna niewydolności nerek własnych pierwotny FSGS
