Etyczne i praktyczne wyzwania związane z organizacją badań

Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych terapii
Etyczne i praktyczne wyzwania
związane z organizacją badań
klinicznych w małych populacjach
Małe populacje w badaniach klinicznych
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Nie istnieje powszechnie używana definicja małych
populacji. O „małej populacji” mówi się zazwyczaj wtedy,
gdy istnieje ograniczona liczba osób cierpiących na chorobę
będącą przedmiotem badania.
 Istnieje pewne podobieństwo między małymi i specjalnymi
populacjami. Małe populacje mogą obejmować:
 choroby rzadkie, w tym konkretne podtypy częściej występujących
chorób
 dzieci (pacjenci pediatryczni)
 osoby w podeszłym wieku (pacjenci geriatryczni)
2
Choroby rzadkie i ultrarzadkie
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Na choroby rzadkie cierpi 30 mln osób w UE.
 Za choroby rzadkie uważa się te, które dotykają mniej niż
1 na 2000 osób.
 Choroby ultrarzadkie występują u mniej niż 1 na 2 000 000
osób (sugerowana chorobowość1).
 Dane na temat chorób rzadkich są ograniczone z powodu
mniejszej liczby badań (niewielkie zainteresowanie
badawcze i ograniczone finasowanie)
 Choroby rzadkie mogą wykazywać dużą zmienność
manifestacji choroby i stanu chorobowego.
1 Hennekam,
R.C. (2011). Care for patients with ultra-rare disorders. European Journal of Medical Genetics,
54(3), 220-224. doi:10.1016/j.ejmg.2010.12.001
3
Sytuacje standardowe i niestandardowe
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Co do zasady, opracowywanie sierocych produktów
leczniczych i leków dla dzieci jest traktowane jako sytuacja
standardowa; innymi słowy istnieją odpowiednie wytyczne.
 W takich sytuacjach opracowywanie leków jest zgodne
z zasadami medycyny opartej na dowodach — tak jak
w zwykłych chorobach.
 Opracowanie sierocych produktów leczniczych i leków dla
dzieci być ograniczone tym, co jest możliwe i uzasadnione.
 Dlatego proces opracowania może wymagać
niestandardowych rozwiązań.
4
Poziomy wiarygodności
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Wartość wyników badań klinicznych należy rozpatrywać w odniesieniu
do poziomów wiarygodności, gdyż wyniki niektórych rodzajów badań
są bardziej znaczące niż inne:
5
Jaki poziom wiarygodności można
uzyskać, prowadząc badania w małych
populacjach i z udziałem dzieci?
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Główne pytania:
 Czy można przeprowadzić badanie randomizowane z grupą
kontrolną (RCT)?
 Czy małe badanie RCT jest lepsze niż duże badanie obserwacyjne?
 Ryzyko błędu systematycznego?
 Jaka dokładny będzie wynik?
 Jakie dowody naukowe są wymagane do uzyskania pierwszego
pozwolenia na dopuszczenie do obrotu?
 Jakie dowody są potrzebne po wprowadzeniu produktu do obrotu?
6
Sytuacja
Zwykła lub
rzadka choroba,
dostępne leczenie
referencyjne
Zwykła lub rzadka
choroba brak
dostępnego
leczenia
referencyjnego
Rozwiązanie
• Pełny rozwój z zastosowaniem
randomizowanych badań z grupą
kontrolną (RCT) w porównaniu
z placebo i/lub leczeniem
referencyjnym
• Pełny rozwój, w tym RCT w
porównaniu z placebo lub
leczeniem standardowym
• Badania otwarte,
nieporównujące?
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Standardowe
Niestandardowe
7
Sytuacje i rozwiązania
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Wystarczające
do RCT
Tylko małe Standardowe
badania Fazy II
Niekonwencjon
alny projekt
badania
Małe populacje
Niewystarczając
e do RCT
Badania bez
leku
referencyjnego
Historyczna
grupa kontrolna
Niestandardowe
8
Dostępność wytycznych dotyczących
prowadzenia badań w małych
populacjach
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi
(CHMP) przedstawił wytyczne dotyczące tych badań:
 małe populacje
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_
guideline/2009/09/WC500003615.pdf)
 populacja pediatryczna
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_
guideline/2009/09/WC500002926.pdf)
9
Badania w małych populacjach:
Główne czynniki (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Gromadzenie wystandaryzowanych danych — planowane
z góry (prospektywnie), udokumentowane w protokole
i spełniające zalecenia:
 Maksymalizacja gromadzenia ważnych informacji
 Zachowanie akceptowalnego obciążenia uczestników badania
 Zapobieganie nieuwzględnianiu pacjenta w końcowych pomiarach
(loss-to-follow-up)
 Najlepsze wykorzystanie zwierzęcych modeli choroby.
10
Badania w małych populacjach:
Główne czynniki (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Główne czynniki:
 Rozumienie naturalnego przebiegu choroby i jego
możliwych zmian w czasie.
 Rozumienie źródeł możliwej błędnej interpretacji danych
(czynników zakłócających).
 Rozumienie powodów zróżnicowanych odpowiedzi
na leczenie.
11
Badania w małych populacjach:
Ocena skuteczności (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Na ogół skuteczność jest mierzona w odniesieniu do:
 Wyleczenia
 Przeżycia
 Czasu do progresji choroby
 Okresu przeżycia bez progresji choroby
 Cofnięcia się nieprawidłowego działania narządu
 Stabilizacji choroby
 Kluczowe znaczenie ma wybór najodpowiedniejszego
punktu końcowego.
12
Badania w małych populacjach:
Ocena skuteczności (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Jak mierzyć skuteczność leczenia?
 Twarde punkty końcowe (np. współczynniki przeżywalności)
 Zastępcze punkty końcowe (poprawa kliniczna)
 Złagodzenie objawów
 Jakość życia
 Biomarker, nieznana wartość zastępcza
Często należy brać pod uwagę logiczne połączenie
pomiarów prowadzące do tego samego wniosku.
13
Badania w małych populacjach:
Wybór leku referencyjnego
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Co jest
najlepszym
lekiem
referencyjnym?
Placebo czy leczenie standardowe?
Co jest
akceptowalnym
lekiem
referencyjnym?
Historyczna grupa kontrolna?
Dostępne leczenie = aktywny lek
referencyjny?
Brak grupy kontrolnej?
Najwyższa skuteczność?
Jaki jest żądany
wynik?
Skuteczność nie gorsza niż dostępnego
leczenia?
„Wyraźnie skuteczny” mimo braku
grupy kontrolnej
14
Przykłady projektów badań
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Elastyczny projekt adaptacyjny:
 Faza II i Faza III są połączone w jedno badanie
 projekt jest dostosowywany w trakcie badania
 najlepsze poziomy dawek są nadal podawane po analizach okresowych
 Badania sekwencyjne:
 udział pacjentów w badaniu i wykonywanie analiz trwa do czasu
wyciągnięcia wiarygodnego wniosku
 efekty/wyniki pojawiają się szybko
 Modelowanie:
 efekt parametrów
 relacja skuteczność — efekty
15
Praktyczne problemy pacjentów w
badaniach klinicznych dotyczących
chorób rzadkich
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Znalezienie odpowiednich badań klinicznych jest
wyzwaniem
 Mogą być potrzebne długie dojazdy do placówki badacza
 Może być potrzebna przeprowadzka pacjenta
 Może być potrzebna pomoc finansowa i/lub dostęp do
systemu opieki zdrowotnej
 Potrzeba pomocy językowej
 Potrzeba kontynuowania nauki/szkoły dla dzieci
 Może być konieczna reorganizacja życia całej rodziny
16
Prywatność i przejrzystość
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Podjęto wszelkie środki w celu ochrony prywatności
podczas badań klinicznych. Jednak w przypadku chorób
rzadkich i ultrarzadkich problemów nastręczają:
 niewielkie rejestry pacjentów lub brak takich rejestrów
 ryzyko identyfikacji w badaniu klinicznym
17
Problemy etyczne w badaniach
klinicznych dotyczących chorób
rzadkich
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Ocena współczynnika korzyści do ryzyka ze względu
na zagrażającą życiu chorobę
 Znane skuteczne leczenie porównawcze często nie jest
dostępne
 Nowe leczenie może nie być dostępne po zakończeniu
badania
 Brak ustalonej procedury dostarczania pacjentom wyników
badania
18
Procedura uzyskiwania świadomej
zgody
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Pacjenci mogą nie być w stanie samodzielnie udzielić
świadomej zgody i mogą opierać się na decyzji
przedstawiciela prawnego, który nie zawsze reprezentuje
opinię pacjenta.
 Decyzja o uczestnictwie badaniu klinicznym często nie jest
całkowicie dobrowolna, ponieważ może to być jedyna opcja
leczenia.
 Grupa kontrolna otrzymująca placebo jest szczególnym
problemem z racji powagi choroby — wymaga zgody
pacjenta na możliwość nieotrzymywania żadnego leczenia
w początkowej fazie badania.
19
Wnioski
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Należy znaleźć równowagę między tym, co jest konieczne,
a tym, co jest możliwe.
 Istnieją metody wykazywania skuteczności leku
w badaniach klinicznych w małych populacjach.
 Strategia opracowywania leczenia stosowanego w małych
populacjach powinna zostać wcześniej omówiona
z organami nadzorującymi w ramach porady
naukowej/pomocy przy tworzeniu protokołu badania.
 Badania kliniczne w przypadku chorób rzadkich
i ultrarzadkich są źródłem wielu problemów etycznych
i organizacyjnych.
20