Rozwój niekliniczny

Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych terapii
Rozwój niekliniczny
Cele rozwoju nieklinicznego
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Po zidentyfikowaniu związku wiodącego (cząsteczki
„kandydującej”) rozpoczynają się badania niekliniczne.
Badania niekliniczne służą znalezieniu odpowiedzi na
następujące pytania:
 Czy to działa? (ocena skuteczności)
 Jaką drogą można dostarczyć lek i jak reaguje organizm?
(profilowanie ADME)
 Czy lek jest bezpieczny? (toksykologia/bezpieczeństwo, ocena
farmakologiczna)
 Czy proces produkcji jest wykonalny i podlega kontroli?
(czynności CMC)
 Działania i badania związane z rozwojem nieklinicznym są
kontynuowane podczas całego cyklu życia produktu.
2
Definicja i kontekst rozwoju
nieklinicznego
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Niekliniczny rozwój leku jest złożonym procesem
podlegającym przepisom.
 Celem fazy rozwoju nieklinicznego jest przede
wszystkim
 określenie cząsteczki „kandydującej” o największym
prawdopodobieństwie odniesienia sukcesu
 ocena jej bezpieczeństwa i
 stworzenie solidnych podstaw naukowych przed przejściem do
fazy badań klinicznych, tj. Fazy I (pierwszej z udziałem ludzi)
3
Działania towarzyszące fazie rozwoju
nieklinicznego
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 W fazie rozwoju nieklinicznego:
 prawa własności intelektualnej do cząsteczki „kandydującej” są
rejestrowane (patentowane) i
 przygotowywany jest produkt leczniczy do badań klinicznych
- następuje synteza i produkcja odpowiedniej ilości leku do
badań przedklinicznych i klinicznych
Dlaczego badania niekliniczne są
potrzebne? (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Informacje uzyskane w badaniach nieklinicznych są
potrzebne w określonych sytuacjach w celu podjęcia
decyzji:
 o badaniach klinicznych
 o wnioskach o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i
 o badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu lub
obserwacyjnych.
5
Dlaczego badania niekliniczne są
potrzebne? (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Ponadto informacje z badań nieklinicznych są także
wykorzystywane
 do określania pierwszych dawek produktu podawanych u ludzi
(na podstawie danych farmakologicznych i toksykologicznych)
 w badaniach klinicznych dotyczących funkcji serca
 w monitorowaniu bezpieczeństwa dotyczącego różnych
narządów (wątroba, ośrodkowy układ nerwowy, nerki itd.)
Rodzaje badań klinicznych (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 In vitro (łac. „w szkle”)
 przeprowadzanie procedury w kontrolowanym środowisku poza
żywym organizmem, np. użycie kultur hepatocytów (komórek
uzyskanych z wątroby) do badań nad metabolizmem.
 In vivo (łac. „na żywym”)
 eksperymenty przeprowadzane na całych żywych organizmach
w przeciwieństwie do tkanek lub komórek, tj. na zwierzętach i
roślinach.
 In-silico
 wyrażenie oznaczające „wykonywane na komputerze lub za
pośrednictwem symulacji komputerowej”, np. prognozowanie
profilu toksyczności produktu na podstawie jego struktury
chemicznej uzyskanej na podstawie metod opartych na danych.
7
Rodzaje badań klinicznych (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Badania in vivo (np. modele zwierzęce)
 Farmakodynamika (wpływ leku na organizm)
 Farmakokinetyka (wpływ organizmu na lek)
 Toksyczność (toksykologia)
 Wpływ na ciążę i płodność
 Kancerogenność (rakotwórczość)
 Badania in vitro (np. linie komórkowe guza)
 Kancerogenność (rakotwórczość)
8
Rodzaje badań klinicznych (3)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 In silico (np. modele komputerowe)
 Farmakogenomika
 Wpływ na biomarkery
 Opracowywanie związku
9
Rodzaje badań klinicznych (4)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Badania farmakodynamiki
 Celem jest zbadanie sposobu działania leku w organizmie
(mechanizm działania, ang. mode of action, MOA). Obejmuje
gromadzenie informacji o farmakologii leku (badania
oddziaływania na określone narządy, na przykład na serce).
 Badania farmakokinetyki
 Celem jest zbadanie oddziaływania organizmu na lek
 ADME: A (absorption) — wchłanianie, D (distribution) —
dystrybucja, M (metabolism) — metabolizm, E (excretion) —
eliminacja (wydalanie)
 Toksykokinetyka leku — czy produkt jest toksyczny?
10
Rodzaje badań klinicznych (4)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Badania toksykologiczne służą do określenia
toksyczności związku w różnych scenariuszach:
 Toksyczność po podaniu dawki jednorazowej
 Toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej
 Genotoksyczność (czy produkt zmienia profil genetyczny,
wpływa na DNA lub chromosomy?)
 Kancerogenność (czy produkt powoduje raka?)
 Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna (DART)
11
Opracowanie cząsteczki do
zastosowania w procesie rozwoju
leku (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 należy Zanim będzie można rozpocząć badania niekliniczne,
wytworzyć odpowiednią ilość substancji czynnej.
 Ilości potrzebne do badań nieklinicznych zwykle mierzy się w
miligramach lub gramach; kolejne etapy procesu rozwoju będą
wymagały intensyfikacji produkcji i wytwarzania kilogramów
substancji czynnej
 Aby badania spełniały wymagania Dobrej Praktyki
Laboratoryjnej (GLP), są potrzebne kwalifikowane i
wyprodukowane zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania
(GMP) partie substancji czynnej.
 Chemia, Wytwarzanie i Kontrola (CMC) to główne aspekty
podczas rozwoju nieklinicznego.
12
Główne etapy CMC w fazie rozwoju
nieklinicznego
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Postać farmaceutyczna na potrzeby badań nieklinicznych
 Określanie systemu dawkowania i metody stosowania substancji
czynnej na podstawie właściwości produktu i rodzaju modelu
zwierzęcego.
 Sporządzenie szczegółowej charakterystyki fizykochemicznej.
 Testowanie stabilności i analiza zanieczyszczeń.
 Opracowanie i zweryfikowanie metody oceny ilościowej
substancji czynnej w płynach ustrojowych (takich jak krew,
osocze i mocz) podczas badań farmako- i toksykokinetyki.
 Opracowanie prototypu klinicznej postaci farmaceutycznej.
13
Wyniki badań nieklinicznych mogą
przerwać proces rozwoju
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Określenie toksycznego działania na narząd docelowy
 Na przykład, czy związek jest hepatotoksyczny (toksyczny dla
wątroby) w przypadku zwierząt
 Identyfikacja słabych właściwości farmakokinetycznych
 Na przykład czy produkt jest słabo wchłaniany, czy się
akumuluje lub wytwarza toksyczne metabolity.
 Badania ADME są prowadzone w celu optymalizacji wyboru
dobrej cząsteczki „kandydującej” produktu-kandydata
14
Wykorzystanie zwierząt w pracach
badawczo-rozwojowych (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Na gruncie etyki Deklaracja Helsińska określa
akceptowalne korzystanie z modeli zwierzęcych do
oceny ryzyka u ludzi, jeśli te modele mogą naśladować
choroby występujące u ludzi.
 Pytania wymagające odpowiedzi:
 Na ile modele niekliniczne (zwierzęce) mogą mieć zastosowanie
w przypadku ludzi?
 Czy dane dotyczące oznak i nieprawidłowości pochodzące z
badań nieklinicznych zostały wystarczająco przeanalizowane w
kontekście proponowanego zastosowania nowego leku u ludzi?
15
Wykorzystanie zwierząt w pracach
badawczo-rozwojowych (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Jak dopasować oczekiwania względem informacji na
podstawie modeli zwierzęcych do informacji uzyskanych
w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych
ochotników i pacjentów?
 Czy można zastosować alternatywne badania?
 Więcej materiałów dotyczących znaczenia testów na
zwierzętach:
 http://www.animalresearchcures.org/
 http://www.animalethics.org.au/legislation/international
 Doświadczenia pacjenta: http://www.smh.com.au/world/i-wouldhave-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-afterbacklash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html
16
Wybór odpowiedniego modelu
zwierzęcego (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Wybór gatunków zwierząt opiera się na podobieństwach
między nimi a ludźmi w takich aspektach jak:
 farmakodynamika (bezpieczeństwo farmakologiczne),
 farmakokinetyka oraz
 fizjologia i patofizjologia porównywanych gatunków:
- Można wykorzystać zdrowe zwierzęta.
- Można wykorzystać specjalne modele chorób zwierzęcych.
17
Wybór odpowiedniego modelu
zwierzęcego (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Do przykładowych modeli zwierzęcych należą między
innymi:
 szczury (osteoporoza, choroby zapalne, cukrzyca, otyłość,
zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby
neurodegeneracyjne, nowotwory),
 małpy (osteoporoza, choroby zapalne),
 świnie (zaburzenia układu sercowo-naczyniowego takie jak
nadciśnienie) oraz
 myszy (nowotwory i niektóre choroby genetyczne)
18
Zakres badań nieklinicznych
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Zakres i możliwości programu rozwoju nieklinicznego przed
badaniami klinicznymi, w czasie ich trwania i po nich są
określane na podstawie następujących czynników:
 rodzaj produktu leczniczego,
 rodzaj i ciężkość/stopień nasilenia choroby,
 populacja przewidziana do leczenia,
 faza badania klinicznego (Faza I, II, III i Faza IV po
wprowadzeniu produktu do obrotu) oraz
 przewidywana dawka i czas trwania leczenia u ludzi.
19
Badania toksyczności wymagane
przed rozpoczęciem badań
klinicznych (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 W tabeli na następnym slajdzie przedstawiono
standardowe informacje niekliniczne wymagane do
rozpoczęcia badań klinicznych (badań Fazy I).
 Czas trwania badania toksyczności po podaniu
wielokrotnym zależy od długości badania klinicznego.
20
Badania toksyczności wymagane przed
rozpoczęciem badań klinicznych (2)
Rodzaj badania
Podstawowe badania w
zakresie bezpieczeństwa
farmakologicznego
Podstawowe badania
farmakodynamiki
Badania farmako- i
toksykokinetyki
Badania ostrej
toksyczności
Badania toksyczności po
podaniu wielokrotnym
Inne możliwe badania
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
Cel badania
Ocena oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i
ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
Badania in vivo i/lub in vitro oceniające mechanizm działania/wypływ
cząsteczki „kandydującej” w miejscu docelowym.
Dane zgromadzone podczas badań in vitro dotyczące metabolizmu i
wiązania białek krwi u zwierząt i ludzi. Badania toksyczności układowej
uzyskane z badań toksykologicznych.
Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki u dwóch gatunków
ssaków — mogą być przeprowadzone podczas badań określających
najwyższą tolerowaną dawkę u gatunków wykorzystanych do badań
toksyczności.
Różnice czasu trwania badania, wskazań terapeutycznych i zakresu
proponowanego programu klinicznego. Minimalny czas trwania to dwa
tygodnie dla dwóch gatunków (jeden z gatunków inny niż gryzonie).
Na przykład badanie w kierunku fototoksyczności (reakcja skórna po
ekspozycji na światło)
Rodzaje badań toksyczności (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Badania tolerancji miejscowej.
 Badania genotoksyczności:
 Ocena mutacji genów
 Ocena uszkodzeń chromosomów u ssaków
 W przypadku pozytywnych wyników badań genotoksyczności
należy rozważyć dodatkowe testy.
22
Rodzaje badań toksyczności (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Badania kancerogenności (rakotwórczości)
 W przypadku leków wskazanych do stosowania w ciężkich
chorobach dorosłych i dzieci badania dotyczące rakotwórczości
mogą zostać zakończone po uzyskaniu pozwolenia na
dopuszczenie do obrotu, ponieważ zakłada się, że wczesny
dostęp pacjentów do leków jest ważniejszy niż możliwe ryzyko,
jednak im wcześniej takie badania zostaną przeprowadzone, tym
lepiej.
 Badania toksyczności reprodukcyjnej
23
Sposób wybierania pierwszej dawki
stosowanej u ludzi (1)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Ważne czynniki do uwzględnienia przy określaniu
pierwszej dawki podawanej u ludzi:
 Wszystkie odpowiednie dane niekliniczne
- badania farmakologiczne dotyczące odpowiedzi na dawkę,
- profil farmakologiczny/toksykologiczny i
- badania farmakokinetyki
 Szczególne aspekty cząsteczki „kandydującej” i
 projekt badania klinicznego
24
Sposób wybierania pierwszej dawki
stosowanej u ludzi (2)
Europejska Akademia Pacjentów
w obszarze innowacyjnych
terapii
 Najważniejsza jest dawka, przy której brak
obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL)
 NOAEL oznacza poziom ekspozycji, przy którym nie występuje
znaczący wzrost częstości lub ciężkości działań niepożądanych.
 W przypadku wielu leków uzyskanych metodami
biotechnologicznymi (leki biologiczne) i przy
zidentyfikowanych czynnikach ryzyka wielkość pierwszej
dawki podawanej ludziom jest określana za pomocą
najniższej przewidywanej dawki wywołującej skutki
biologiczne (MABEL).
25