(Microsoft PowerPoint - Neonatus - bia\263ko C [tryb zgodno\234ci])

2013-07-08
Białko C w intensywnej terapii
noworodka
Ryszard Lauterbach
Klinika Neonatologii CMUJ
Wiadomości
Wiadomo ci ogólne
Białko
Bia ko C – synteza w wątrobie
w trobie przy udziale witaminy K –
strukturalnie podobne do czynników krzepnięcia:
krzepni cia: II, VII, IX
iX
Aktywacja – pod wpływem
wp ywem działania
dzia ania kompleksu trombinatrombinatrombomodulina – przyspieszenie procesu aktywacji przez
działanie
dzia anie EPCR (endothelial protein C receptor) - działanie
dzia anie
przeciwzapalne kompleksu
Droga alternatywna – mało
ma o wydajna – plazmina z
aktywnym czynnikiem X
Wiadomości
Wiadomo ci ogólne c.d.
Białko
Bia ko C – czas półtrwania
pó trwania – 7 – 10 godzin; czas
półtrwania
pó trwania aktywnej postaci (APC) – 1515-30 minut u
noworodków – 45 minut – dwukrotnie wyższe
wy sze
stężenie
st enie trombomoduliny
Trombomodulina zwiększa
zwi ksza 1000 krotnie szybkość
szybko
tworzenia się
si APC
Inaktywacja APC – połączenie
po czenie z alfaalfa-1 antytrypsyną,
antytrypsyn ,
alfaalfa-2-antyplazminą,
antyplazmin , alfaalfa-2-makroglobuliną,
makroglobulin , PCI
(protein C inhibitor)
1
2013-07-08
Niedobór nabyty białka
bia ka C
Stan nadkrzepliwości
nadkrzepliwo ci – przede wszystkim w
drobnych naczyniach krwionośnych
krwiono nych – skóra
(purpura fulminans), oczy, nerki, mózg, płuca
p uca –
niewydolność
niewydolno oddechowa – krańcowo
kra cowo MODS
Sepsa – szczególnie wywołana
wywo ana przez bakterie Gram
ujemne
Zamartwica – niedotlenienie, wybroczyny – zużycie
zu ycie
czynników krzepnięcia
krzepni cia
IUGR – przejściowy
przej ciowy niedobór białka
bia ka C
ZAPALENIE
KRZEPNIĘCIE
Schemat układu krzepnięcia i fibrynolizy
cytokiny
czynnik XII
monocyty – endotelium
czynnik IX
„extrinsic” PT
czynnik tkankowy (TF)
czynnik VII a
„intrinsic” aPTT
brak kompensacji
czynnik IX a
czynnik VIII a
TFPI
Białko C/S
czynnik X
AT III
Xa
Va
protombina
czynnik V
cytokiny
plasminogen
trombina
PAI
fibrynogen
fibryna
plazmina
FDP – uszkodzenie kapilarów
2
2013-07-08
Aktywacja procesu krzepnięcia
w posocznicy
16
T-AT kompleks ng/ml
0
60
120
180
240 min
Zdrowi ochotnicy + TNF
Zdrowi ochotnicy + endotoksyna
Levi i wsp. JAMA 1996; Lorente i wsp. Chest 1993
Hamowanie procesu fibrynolizy
w posocznicy
Aktywność t-PA i u-PA w %
600
PAI stężenie w ng/ml
60
500
400
300
30
200
100
0
0
60
120
180
240 min
60
120
180
240 min
Zdrowi ochotnicy + TNF – IL-1
Zdrowi ochotnicy + endotoksyna
Levi i wsp. JAMA 1996; 270, 965
Zapalenie – zaburzenia krzepnięcia
Odczyn zapalny
Mikrozakrzepy
‘’
Zakażenie
Objawy wczesne
Zaburzenia krzepnięcia
MODS
Uszkodzenie
mikrokrążenia
Wyraźne symptomy
Ciężkie zaburzenia
Stężenie białka C
Stężenie białka C
Stężenie białka C
D- dimery
aPTT/PT
aPTT/PT
TAT stężenie
Fibrynogen
Fibrynogen
F1+2 protrombin fragm
D-dimery
D-dimery
Płytki krwi
Płytki krwi
Mammen i wsp. J Antimicrob Chemother 1998, 41
3
2013-07-08
Schemat wzajemnych oddziaływań
ENDOTELIUM
AT
TM
Anty-T
sTM
Pro-T
elastaza
PC
APC
PMN
Cytokiny
TNF
EPCR
tPA
prostacyklina
Jak przygotowany jest noworodek do
zmian zachodzących
zachodz cych w układzie
uk adzie
krzepnięcia
krzepni cia i fibrynolizy w przebiegu
sepsy
Krzepnięcie – fibrynoliza
– drożność naczyń krwionośnych
Po okresie noworodkowym aż
do okresu dojrzewania
regulacja procesu krzepnięcia
jest tak skonfigurowana aby
zachować optymalną drożność
naczyń – ryzyko zakrzepów w
tym okresie stanowi 1/10
ryzyka u dorosłych
Częstość zakrzepicy u dzieci:
0.07/10.000
pacjenci oddz. intens. terapii
dzieci: 5.3/10.000
noworodki: 2.4/1000
4
2013-07-08
Okres noworodkowy
Obniżone stężenie
czynników krzepnięcia
Obniżony poziom
inhibitorów krzepnięcia
Nieznacznie tylko
wolniejszy proces
powstawania trombiny
Mniejsza możliwość
kompensacji zaburzeń –
szybsze zużycie zapasów
Okres noworodkowy c.d.
Stężenie ATIII: 40-60%
wartości u dorosłych
Obniżony poziom białka C oraz
białka S: 20-60% wartości u
dorosłych
Białko C – wartość dorosłych
osiąga w wieku od 4 lat do
okresu dojrzewania
równolegle wzrasta stężenie
protrombiny
Tworzenie trombiny zależne w
identyczny sposób u dorosłych i
noworodków od poziomu ATIII
oraz białka C (Petaja J et.al.Semin
Thrombos Hemost, 2003,29,349-361)
Okres noworodkowy c.d.
Trombomodulina – ważna
funkcja w okresie rozwoju
płodu – szczyt stężenia
pomiędzy 23 a 26
tygodniem ciąży
We krwi pępowinowej –
stężenie w osoczu
dwukrotnie wyższe w
porównaniu do dorosłych
5
2013-07-08
Okres porodu: zagrożenie zakrzepicą
Obniżone stężenie białka C
we krwi pępowinowej –
wzrost ryzyka zakrzepicy
Hipoksja płodu w okresie
porodu - obniżenie poziomu
ATIII oraz białka C (Beshlawy A
et.al.Pediatr Crit Care Med, 2004, 5,
163-166)
Naturalne systemy kontroli
Antytrombina III –
kofaktor heparyny
Białko C - postać
aktywna APC
Komórki śródbłonka
naczyń - uwalnianie
prostacykliny oraz t-PA;
ekspresja
trombomoduliny (TM)
Białko C w sepsie
Podaż białka C w dawkach 200, 400
i 600 IU/kg przez maksimum 7 dni u
dzieci z ciężką sepsą wywołaną
meningokokiem prowadziła do
wzrostu stężenia jego aktywnej
postaci i normalizacji proporcji
pomiędzy trombiną a APC – w
sposób zależny od dawki postaci
nieaktywnej – im wyższa dawka tym
szybszy efekt – brak efektów
ubocznych – badanie RCT (Kleijn ED et,
Podobne wyniki przedstawił Hazelzet
i wsp. (N Engl J Med. 2001; 345;1776-
al.. Crit Care Med., 2003; 31; 1839-1847)
1777)
6
2013-07-08
Białko C w sepsie c.d.
Krążące cytokiny (TNF-α) hamują
powstawanie trombomoduliny i
receptorów śródbłonkowych dla białka C
W sepsie znacznie obniżone stężenie
białka C – zwiększona aktywacja i zużycie
oraz mniejsza odbudowa – (Hyytiainenn M i
wsp. J Thrombos Haemost 2003, 1, 1189-1194)
Niskie stężenie białka C koreluje z
ciężkością przebiegu sepsy – zależne od
uszkodzenia wielonarządowego ( Brunhorst
F, Anesthesiology 2007 , 107; 15-23)
Aktywne białko C w terapii
sepsy u dzieci ?
Informacja Paula
Eisenberga –
przedstawiciela Eli Lilly
z dnia 21 kwietnia
2005 roku:
„Xigris is not indicated
for use in pediatric
severe sepsis”.
Aktywne białko C w terapii sepsy ?
„Drotrecogin alfa in children with severe sepsis: a
multicentre phase III randomised controlled trial”.
(Nadel S i wsp. Lancet 2007, 369; 836-843)
477 pacjentów; wiek: 38 tygodni wieku skorygowanego – 17 lat;
30% - noworodki i niemowlęta
Dysfunkcja narządu – 42 h; układ oddechowy i układ krążenia – 24 h
Brak różnicy w szybkości ustępowania objawów klinicznych i w śmiertelności
ocenianej w 28 dniu; ale przy stosowaniu APC mniejsza umieralność w podgrupie
z DIC natomiast większa umieralność w podgrupie bez DIC
Krwawienie najczęstszym powikłaniem podaży – w czasie infuzji: 5 vs 1 i w 28
dniu: 11 vs 5 ( 4 z 5 – wiek < 2 m-cy i masa ciała < 4 kg - p=0.03)
Uwagi krytyczne: bardzo zróżnicowana grupa; dawkowanie zależne od masy ciała
a nie od aktywności białka C; różne nasilenie mediatorów zapalenia
7
2013-07-08
Aktywne białko C w terapii sepsy ?
Dlaczego noworodki bardziej zagrożone podażą APC ?
relatywnie niskie stężenie białek inaktywujących aktywną postać
białka C: alfa-1 antytrypsyna, alfa-2 antyplazmina, czy alfa-2makroglobulina
znacznie niższe w tym wieku stężenie białka S, kofaktora w
reakcji unieczynniania przez aktywne białko C czynników V i VIII cała aktywność białka C zostaje skierowana do procesu
fibrynolizy i destrukcji siateczki skrzepu, w którym białko S nie
jest kofaktorem.
W grupie 180 badanych noworodków dokonano
następującej retrospektywnej analizy:
(Lauterbach R i wsp. Eur J Pediatr 2006, 165, 585-589)
(World Medical Reviews in Perinatology 2006, vol. 24, No 10)
Porównanie aktywności AT III oraz białka C w surowicy krwi u
noworodków w początkowej fazie posocznicy
potwierdzonej i nie potwierdzonej bakteriologicznie z
wartościami tych parametrów oznaczonych u dzieci
zdrowych.
Określenie zależności pomiędzy poziomem aktywności AT III i
białka C w surowicy krwi a rodzajem flory bakteryjnej
wywołującej posocznicę oraz ustalenie ewentualnych
korelacji pomiędzy wartością stężenia ATIII i białka C a
rokowaniem w przebiegu choroby
Prawdopodobieństwo wystąpienia zgonu w
zależności od wartości białka C w surowicy
1,1
Prawdopodobie stwo wystąpienia zgonu w przebiegu posocznicy.
ń
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Aktywność białka C (%)
p = 0.0016
8
2013-07-08
Wartość odcięcia na krzywej ROC dla
aktywności białka C u noworodków z
sepsą
Specificity
Cut-off value – 7; sensitivity 75;
specificity 77
1 - specificity
(Lauterbach R i wsp. Eur J Pediatr
2006, 165, 585585-589)
Aktywność białka C w surowicy w zależności
od etiologii bakteryjnej posocznicy
p< 0,000001
Pionowe słupki oznaczają +/- 95% przedziały ufności
24
Aktywność białka C (%).
22
20
18
16
14
12
10
8
6
Gram (-)
Gram (+)
Niższa aktywność białka C większe
ryzyko zgonu w przebiegu sepsy
Wzrost o 1% aktywności białka C zmniejszał
zagrożenie zgonem o 5%; przeżycie w grupie
pacjentów z niską aktywnością białka C było mniejsze
w porównaniu do pacjentów z prawidłową wartością
białka C – p<0.001 (Venkataseshan S et all. Pediatr Inf Dis
J; 2007; 26:684-688)
Podaż koncentratu białka C u wcześniaków ELBW z
sepsą: żaden pacjent nie zmarł; przewidywana
szansa zgonu 80%; brak objawów krwawienia (Fisher
D et all. Acta Paediatr, in presss)
9
2013-07-08
Białko
Bia ko C w leczeniu purpura fulminans
Veldman A i wsp. Critical Care 2010, 14:156-163
Badanie retrospektywne: 94 – pacjenci – od noworodków (8.9%) – do
dzieci w wieku dojrzewania
Statystycznie niższa aktywność białka C u dzieci, które zmarły w
przebiegu purpura fulminans
Wczesna podaż zwiększała przeżywalność – jak najszybciej oznaczyć
Podaż w bolusie wystarczająca – bolus + infuzja – bez znaczenia
U dorosłych analiza retrospektywna – opóźnienie podaży białka C –
wzrost umieralności: 33% w dniu diagnozy – 40% podaż w dniu
następnym; 52% podaż po dwóch dniach od postawienia diagnozy
(Wheeler A i wsp. Crit Care Med. 2008)
10