Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody

Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody
Dr n.biol. Anna Wawrocka
Rodowód jest podstawą ustalenia trybu dziedziczenia. Umożliwia określenie ryzyka
genetycznego powtórzenia się choroby.
Symbole rodowodu
 Linie łączące ze sobą poszczególnych członków rodziny powinny być proste i do
siebie prostopadłe (poza bliźniętami)
 Wszystkie symbole oznaczające osoby tworzące jedno pokolenie powinny znajdować
się na jednym poziomie.
Choroby jednogenowe
- Mendlowskie sposoby dziedziczenia.
DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
-
Chorują głównie heterozygoty
-
Chorobę przekazują na potomstwo osoby chore, nie ma nosicielstwa
-
Pionowy wzór dziedziczenia
-
Heterozygota ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa
-
Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego
potomstwa
-
Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot)
-
częstość: 20/1000
-
Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominująca, hipercholesterolemia rodzinna,
torbielowatość nerek u dorosłych, mnogie wyrośla kostne, choroba Huntingtona,
zespół Marfana, achondroplazja
Wyjątki, powodujące odstępstwa od zasad dziedziczenia autosomalnego dominującego
 Świeże mutacje (de novo)
- np. achondroplazja (80-90% to świeże mutacje)
 Świeże mutacje c.d.
1. Współczynnik mutacji (m)
-
Wielkość i położenie genu
-
Efekt wieku ojca
-
Czynniki mutagenne w środowisku
2. Biologiczna sprawność chorego
 Świeże mutacje c.d.
1. Współczynnik mutacji (m)
-
Wielkość i położenie genu
-
Efekt wieku ojca
-
Czynniki mutagenne w środowisku
2. Biologiczna sprawność chorego
 Mozaicyzm gonadalny
 Różnorodność ekspresji (zwłaszcza przy efekcie plejotropowym genu)
 Opóźniona manifestacja
 Niepełna penetracja (brak penetracji odnosi się do osoby zdrowej posiadającej
mutację)
 Niepełna penetracja
Przykłady:
1. Penetracja choroby 90%
1/2 x 1/10 x 1/2 x 9/10 = 9/400= 2,25%
Ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 2,25%
DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE
-
Chorują tylko homozygoty (lub hetreozygoty złożone)
-
Choroba dziedziczona jest zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli
-
Czynnik ryzyka – małżeństwa krewniacze
-
Poziomy wzór dziedziczenia
-
Dla dwojga zdrowych rodziców nosicieli, ryzyko posiadania chorego potomstwa
wynosi 25%
-
Osoba chora posiadająca potomstwo z nosicielem, ryzyko 50%
-
Dwoje chorych rodziców na ta samą chorobę autosomalną recesywną 100% ryzyka
-
Częstość: 2/1000
-
Przykłady chorób: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota
wrodzona, rdzeniowy zanik mięśni…
-
Częstość nosicielstwa: 2x pierwiastek kwadratowy z częstości choroby
Przykłady: częstość choroby 1 na 2500 urodzeń
2x√1/2500=2x1/50= 4%
częstość choroby 1 na 10000 urodzeń
2x√1/10000=2x1/100= 2%
 Dziedziczenie autosomalne recesywne
Współczynnik pokrewieństwa (r)
r=(½)n
n- liczba linii łączących osobnika X i Y przez wspólnego osobnika danej ścieżki
Przykład: kuzynostwo r= (½)³=1/8 genów jest wspólna u kuzynostwa
DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
-
Chorują niemal wyłącznie hemizygotyczni mężczyźni
-
Choroba zazwyczaj jest dziedziczona przez chorych synów od swoich matek
nosicielek
-
Choroba dziedziczy się „zgodnie z ruchem konika szachowego”
-
Kobieta nosicielka ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub zdrowych córek
nosicielek
-
Chory mężczyzna ma wszystkie dzieci zdrowe, lecz wszystkie jego córki są
nosicielkami
Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X
 Daltonizm
 Dystrofia mięśniowa Duchenne`a
 Dystrofia mięśniowa Beckera
 Hemofilia A i B
 Rybia łuska
 Niepełnosprawność intelektualna związana z chromosomem X
DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
-
Chorują hemizygotyczni mężczyźni i heterozygotyczne kobiety
-
Chorych kobiet jest dwukrotnie więcej niż chorych mężczyzn
-
Tylko u kobiet obserwuje się różnorodność ekspresji
-
Chory mężczyzna posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki chore
-
Chora kobieta ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa niezależnie od płci
Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X:
 Wrodzone nietrzymanie barwnika (incontinentia pigmenti)
 Zespół łamliwego chromosomu X
 Krzywicaoporna na witaminę D
 Zespół Retta
NIEMENDLOWSKIE SPOSOBY DZIEDZICZENIA
Dziedziczenie mitochondrialne
 Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej – przez chorą
matkę
 Chorują obie płci –kobiety i mężczyźni
 Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny (100%
ryzyka)
 Jeśli tylko ojciec jest chory wszystkie jego dzieci będą zdrowe
 Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między rodzeństwem
(heteroplazmia – homoplazmia)
 Niektóre choroby miotchondrialne wynikają z mutacji w genach jądrowych, które
kodują białka strukturalne mitochondriów
Mutacje w mt DNA
 W komórce występują setki kopii mtDNA (poliplazmia), które w prawidłowych
komórkach są identyczne (homoplazmia)
 Większość mutacji dotyczy tylko części populacji mtDNA, co powoduje
koegzystencję dzikiego i zmutowanego typu mtDNA (heteroplazmia)
Choroby mitochondrialne najbardziej dotykają te tkanki i narządy, które mają duże
zapotrzebowanie na energię (układ nerwowy i mięśniowy), stąd wśród objawów często
występują miopatie, neuropatie, encefalopatie
 Choroba Lebera
 MERF
 MELAS
 Zespół Kaerns-Sayre
LHON- zanik nerwów wzrokowych Lebera
(Leber’s Hereditary Optic Neuropathy
Zanik nerwów wzrokowych w wyniku zwyrodnienia komórek zwojowych siatkówki i ich
aksonów
 Obniżenie ostrości wzroku 15-17 lat
 Ubytek w polu widzenia
 Zaburzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca
 Ataksja
 Neuropatia obwodowa
 Encefalopatia
 Znaczna przewaga chorych mężczyzn, u 50% mężczyzn z mutacją mtDNA i tylko u
20% kobiet z mutacją, występują objawy chorobowe
 Podatność na rozwój zaniku nerwów wzrokowych uwarunkowana interakcją
mitochondrialno-jądrową
 U 50-74% rodzin z LHON stwierdzono mutacje punktową mtDNA dotyczącą
nukleotydu 11778, zmiana G-A w efekcie zmiana argininy na histydynę w
podjednostce ND4 dehydrogenazy NADH.
Rodzicielskie piętnowanie genomowe i jednorodzicielska disomia
-
Niektóre geny lub części chromosomów zawierające wiele genów, mogą być aktywne
tylko gdy są dziedziczone po jednym rodzicu
-
Przykłady: zespół Pradera Willi’ego (PWS), zespół Angelmana (AS)
Zespół Pradera - Williego (PWS)
 zespół PWS wystepuje u obojga płci z częstością 1:15 000 do 1:25 000
 u 50% przypadków stwierdza się mikrodelecję w chromosomie 15q11-13
 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego
Obraz kliniczny:

cechy dysmorfii twarzy

obniżenie napięcia mięśniowego

otyłość

niski wzrost

małe dłonie i / lub stopy

upośledzenie rozwoju psychoruchowego

zaburzenia zachowania
Zespół Angelmana
 częstość występowania wynosi 1:20 000
 u 50% pacjentów wykazuje widoczną w badaniu cytogenetycznym mikrodelecję
15q12
 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia matczynego
Objawy kliniczne:

opóźnienie rozwoju

słaby rozwój mowy

napady śmiechu

dysmorfia twarzy

MUTACJE DYNAMICZNE
 Wzrost liczby trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych w genie lub obszarze nie
ulegającym translacji (koniec 3` lub 5` genu)
 Mutacje dynamiczne stwierdzono tylko u człowieka
 Mutacje dynamiczne wykazują dużą zmienność populacyjną
 Przykłady: Choroba Huntingtona, dystrofia miotoniczna, zespół łamliwego
chromosomu x…
Zespół łamliwego chromosomu X (FraX)

Mutacje dynamiczna w genie FMR1 w długim ramieniu chromosomu X

Wzrost ilości powtórzeń sekwencji CGG powyżej 200

Osoby zdrowe - do 54 powtórzeń, nosiciele bezobjawowi - do 200 powtórzeń (tzw.
premutacja)
Algorytm postępowania diagnostycznego – analiza rodowodu
 Czy mamy do czynienia z dziedziczeniem matczynym czy dziedziczeniem
mendlowskim? (po wykluczeniu dziedziczenia matczynego stawiamy kolejne pytania)
 Osoby jakiej płci chorują?
 Po kim chorzy dziedziczą chorobę?
 Jakie potomstwo mają chorzy mężczyźni?