Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków stosowanych w wybranych chorobach układu krążenia NADCIŚNIENIE TĘTNICZE dr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Główne grupy leków hipotensyjnych (do stosowania w monoterapii wg PTK) 1. 2. 3. 4. 5. Leki moczopędne Leki beta-adrenolityczne Antagoniści wapnia Inhibitory konwertazy angiotensyny Antagoniści receptora angiotensynowego Inne leki hipotensyjne • Antagoniści receptorów alfa1adrenergicznych • Antagoniści receptorów alfa i betaadrenergicznych • Agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych o przeważającym działaniu ośrodkowym • Leki blokujące pozazwojowe neurony adrenergiczne • Leki miolityczne Diuretyki Tiazydy i leki tiazydopodobne: • • • • Hydrochlorotiazyd Chlortalidon Klopamid Indapamid Diuretyki Diuretyki pętlowe • Furosemid • Torasemid Diuretyki Diuretyki oszczędzające potas • Spironolakton • Amiloryd, triamteren • Eplerenon Diuretyki Inhibitory anhydrazy węglanowej acetazolamid Diuretyki • Jedna z najczęściej stosowanych grup leków w terapii nadciśnienia tętniczego • Grupa leków hipotensyjnych, które istotnie zmniejszają śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowonaczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze Diuretyki • Diuretyki pętlowe stosowane są głównie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (eGFR < 30 ml/min) • Diuretyki tiazydowe nie działają, gdy przesączanie kłębuszkowe (GFR) spada poniżej 30 ml/min (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl lub >150 umol/l) Diuretyki - Interakcje Lek I Lek II Skutek Tiazydy. Diuretyki pętlowe Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i hipomagnezemia po diuretykach zwiększa wrażliwość na glikozydy nasercowe Tiazydy Leki przeciwcukrzycowe Nieznaczne osłabienie działania przeciwcukrzycowego Tiazydy Doustne leki przeciwkrzepliwe Zwiększone ryzyko krwawień Diuretyki pętlowe Antybiotyki aminoglikozydowe Zwiększone ryzyko uszkodzeń słuchu Tiazydy. Diuretyki pętlowe allopurynol Osłabione działanie leków przeciwdnawych Spironolakton IKA Ryzyko hiperkaliemii Beta-adrenolityki Mechanizm działania • Zmniejszenie częstości akcji serca, rzutu serca i pojemności minutowej • Bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy • Obwodowe hamowanie aktywności układu sympatycznego Beta-adrenolityki Mechanizm działania • Zmniejszenie odpowiedzi presyjnej na aminy katecholowe uwalniane w czasie wysiłku fizycznego i stresu • Hamowanie układu RAA w wyniku hamowania wydzielania reniny • Zmniejszenie powrotu krwi żylnej do serca • Zmniejszenie objętości osocza Beta-adrenolityki Mechanizm działania • Stymulacja syntezy prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia • Przestrojenie baroreceptorów • Wzrost podatności naczyń, zmniejszenie wydzielania peptydu natriuretycznego Leki beta-adrenolityczne. Podział Bez aktywności wewnętrznej Z aktywnością wewnętrzną I generacja: Leki betaadrenolityczne niekardioselektywne nadolol, metipranolol, propranolol, tymolol, sotalol, alprenolol karteolol, mepindolol, oksprenolol, penbutolol, pindolol II generacja: selektywne leki beta1adrenolityczne atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol acebutolol III generacja: leki betaadrenolityczne z działaniem wazodylatacyjnym Nebiwolol –najwyższa beta1-selektywnośc, karwedilol – blokada alfa i beta, Labetalol - blokada beta1 Celiprolol –beta1selektywny Beta-adrenolityki Atenolol Betaksolol Bisoprolol Celiprolol Metoprolol Nadolol Propranolol Nebiwolol Acebutolol Pindolol Beta-adrenolityki. Interakcje. Leki przeciwcukrzycowe Nasilenie hipoglikemii przy równoczesnym maskowaniu objawów niedocukrzenia Azotany Synergizm terapeutyczny w chorobie niedokrwiennej serca (zmniejszenie zużycia tlenu) Zniesienie odruchowej tachykardii po azotanach Cymetydyna Zwolnienie metabolizmu LBA w wątrobie Glikozydy nasercowe, diltiazem , werapamil Synergizm w zakresie chronotropizmu i dromotropizmu Antagonizm w zakresie działania inotropowego i batmotropowego Agoniści receptorów beta-adrenergicznych Antagonizm kompetycyjny Fenobarbital Przyspieszenie metabolizmu LBA w wątrobie Antagoniści wapnia Działanie na kanały wapniowe Pochodne Leki A. Swoiste I. Fenyloalkiloaminy I generacja: werapamil II generacja: gallopamil, tiapamil, anipamil, emopamil, falipamil II Dihydropirydyny I generacja: nifedipina II generacja: nitrendipina, amlodipina, felodipina, isradipina, nikardipina, nimodipina, nisoldipina III Benzotiazepiny I generacja: diltiazem II generacja: klentiazem B. Nieswoiste Różne związki Cinnarizyna, flunarizyna, fendilina, bepridil Antagoniści kanałów wapniowych. Mechanizm działania. • Zmniejszają napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, co powoduje spadek oporu naczyniowego i spadek ciśnienia krwi • Korzystny wpływ na czynność śródbłonka (antyagregacyjne, antyproliferacyjne, hamujące funkcję cząsteczek adhezyjnych) • Działanie przeciwmiażdżycowe (antyoksydacyjne, badanie ELSA z lacidypiną) • Słabe działanie diuretyczne IKA Proleki: – – – – – – – – Enalapryl Rampiryl Benazepryl Chinapryl Fozynopryl Meoeksypryl Peryndopryl Trandorapryl Leki w postaci niezmienionej – Kaptopryl – Lizynopryl IKA Stosowane u chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z • cukrzycą • nefropatią cukrzycową • nefropatią niecukrzycową • niewydolnością serca • chorobą wieńcową IKA Stosowane u chorych • po udarze mózgu • po zawale mięśnia sercowego • w grupach wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. IKA. Mechanizm działania • Wzrost reniny, angiotensyny I, kinin (bradykininy), prostaglandyn, endogennych peptydów opioidowych oraz aktywności reninowej osocza, obniżenie stężenia angiotensyny II i III, aldosteronu i wazopresyny • Hamowanie przekaźnictwa nerwowego w obwodowym i ośrodkowym układzie adrenergicznym (obniżają ciśnienie krwi bez odruchowej tachykardii) • Zwiększenie stężenie NO • Hamowanie wytwarzanie endoteliny 1 IKA. Interakcje. Leki zastosowane równocześnie z IKA Skutki interakcji Diuretyki sodopędne Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA Diuretyki oszczędzające potas Niebezpieczeństwo hiperkaliemii Antagoniści wapnia Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA NLPZ Zmniejszenię białkomoczu u chorych na nerczycę. Zmniejszenie efektów hemodynamicznych IKA Azotany Synergizm w zakresie efektów hemodynamicznych. Zwiększenie ryzyka rozwoju tolerancji na azotany. Gllikozydy naparstnicy Zwiększenie wskaźnika terapeutycznego glikozydów (oraz soli litu) Beta-blokery Nasilenie hipotensyjnego działania IKA Sartany - selektywni antagoniści receptora angiotensynowego I (AT1) Eprosartan Irbesartan Walsartan Telmisartan Losartan Kandesartan Olmesartan Sartany • Zastępują angiotensynę II wiążąc się z receptorem angiotensynowym typu 1 (AT1), zwiększają jej stężenie. Angiotensyna II łączy się z receptorem AT2 (działanie wazodylatacyjne, antyproliferacyjne, antynatriuretyczne, apoptoza, zwiększenie syntezy bradykininy i NO) Inne leki hipotensyjne Leki blokujące receptory alfa1-adrenergiczne (postsynaptyczne) Cechy: brak odruchowej aktywacji sympatycznej, tachyfilaksji, są przydatne u chorych z towarzyszącym przerostem gruczołu krokowego, w nadciśnieniu umiarkowanym i ciężkim, obniżają poziom CH, LDL i TG, podwyższają LDL, zwiększają wrażliwość na insulinę i tolerancję glukozy. Kategoria drugiego rzutu (badanie ALLHAT). Wskazania: chorzy z opornym nadciśnieniem, z współistniejącą z nadciśnieniem cukrzycą, hiperlipidemią, gruczolakiem prostaty. Leki: doksazosyna , prazosyna, terazosyna, urapidyl Działania niepożądane: hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie), uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa, senność. Gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (nadciśnienie z odbicia) Inne leki hipotensyjne Leki pobudzające receptory alfa2-adrenergiczne (metyldopa, klonidyna, guanfacyna, guanabenz) • Metyldopa Działanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność układu RAA. Obniżają CH, LDL oraz podwyższają pozim HDL. Lek: Jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie, wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego. Inne leki hipotensyjne Klonidyna Działanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory adrenergiczne alfa 2 oraz , w mniejszym stopniu, receptory imidazolowe w OUN Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy depresji, w chorobie Raynauda lub Burgera. Inne leki hipotensyjne Leki bezpośrednio rozszerzające naczynia Leki: pochodne hydrazynoftalazyny (dihydralazyna, todralazyna) , minoksydyl, nitroprusydek sodowy i diazoksyd (przełom nadciśnieniowy) Działania niepożądane: częstoskurcz, hipotonia ortostatyczna, nasilenie dolegliwości wieńcowych, bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki. Duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia rumieniowatego. Minoksydyl – porost włosów. Długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami i rozwój methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy.