Rozdział 14. Leczenie nefroprotekcyjne u dzieci
advertisement
Rozdział 14 Efekt nefroprotekcyjny inhibitorów konwertazy angiotensyny u dzieci z PChN Pierwsze doniesienia o wpływie IKA na czynniki ryzyka postępu PChN u dzieci dotyczyły obserwacji efektów leczenia kaptoprilem u dzieci z białkomoczem. W niekontrolowanych badaniach Lama i wsp. wykazano, że 2-letnie leczenie enalaprilem stabilizuje GFR, normalizuje ciśnienie tętnicze i zmniejsza białkomocz u dzieci z nefropatią odpływową i PChN w stadium 2. W badaniach własnych prowadzonych u dzieci z niekłębuszkowymi nefropatiami z PChN w stadium 2-4., wykazano, że w okresie 3-letniej obserwacji dzieci leczone IKA lub ARB miały istotnie niższe ciśnienie tętnicze, mniejszy białkomocz i stabilną czynność nerek w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały tych leków. W porównaniu z leczeniem IKA lub ARB, u dzieci leczonych dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych choroba postępowała szybciej. Największym badaniem pediatrycznym oceniającym efekt nefroprotekcyjny IKA jest badanie ESCAPE, obejmujące ponad 250 dzieci z 32 ośrodków europejskich. Badanie rozpoczęte w 2000 roku ocenia wpływ kontrolowanego leczenia hipotensyjnego ramiprilem podawanym w dawce 6 mg/1,73 m2 pow. ciała na postęp PChN stadium 2-4. w grupie dzieci z ciśnieniem tętniczym obniżonym do zakresu 50-95. centyla i w grupie dzieci z ciśnieniem obniżonym poniżej 50. centyla. Dotychczas opublikowane wyniki wykazały dużą skuteczność hipotensyjną i antyproteinuryczną ramiprilu. Już w czasie pierwszych dwóch miesięcy leczenia ramiprilem stwierdzono istotne zmniejszenie wydalania naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF), transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1) i endoteliny 1 (ET-1). Wstępne wyniki oceny efektu nefroprotekcyjnego po 3 latach wykazały, że zwolnienie postępu choroby zależy od zmniejszenia białkomoczu, a stwierdzany w 3. roku leczenia nawet niewielki białkomocz powyżej 150 mg/dobę jest czynnikiem ryzyka postępu choroby. U części chorych zaobserwowano zjawisko „ucieczki” z efektu antyproteinurycznego i wzrost białkomoczu do wartości wyjściowych pomimo utrzymywania się efektu hipotensyjnego. Zwiększenie biał- 248 Leczenie nefroprotekcyjne u dzieci komoczu poprzedzone było zwiększeniem wydalania z moczem biomarkerów PChN, takich jak TGF-β, VEGF i ET-1. Poza PChN w stadium 2-4., IKA są lekami rutynowo stosowanymi u dzieci z cukrzycą typu 1 i z mikroalbuminurią. Zastosowanie blokerów receptora 1 angiotensyny II w leczeniu nefroprotekcyjnym u dzieci Poza nadciśnieniem tętniczym, ARB są stosowane w dwóch grupach schorzeń: przewlekłych nefropatiach przebiegających z białkomoczem i/lub nadciśnieniem tętniczym oraz prawidłowym przesączaniem kłębuszkowym (przewlekła choroba nerek w stadium 1. i 2.), a także u dzieci z obniżonym przesączaniem kłębuszkowym (stadium 2-4.). Ostatnio ARB zaczęto stosować również u dzieci z hiperfiltracją w przebiegu cukrzycy typu 1. Z analiz retrospektywnych rejestrów dzieci z PChN wynika, że leczenie ARB ma istotny wpływ nie tylko na zmniejszenie białkomoczu i obniżenie ciśnienia tętniczego, ale również zwalnia postęp PChN. Działanie takie wykazano u dzieci z ogniskowym segmentalnym szkliwieniem kłębuszków (FSGS), u których zarówno IKA, jak i ARB powodowały istotne zmniejszenie białkomoczu. Obserwacje te dotyczą jednak głównie rejestrów z USA, w których dużą grupę stanowią dzieci afroamerykańskie, u których efekt nefroprotekcyjny ARB/IKA na przebieg FSGS może różnić się od efektu u dzieci rasy kaukaskiej. Badacze z grupy Bianchettiego porównujący irbesartan z amlodypiną u dzieci PChN w stadium 2. i 3. wykazali, że pomimo takiego samego efektu hipotensyjnego obu leków, u dzieci leczonych irbesartanem nastąpiło istotne zmniejszenie białkomoczu i zwiększenie stężenia albumin w osoczu. Ellis i współpracownicy oceniali prospektywnie efekt antyproteinuryczny i nefroprotekcyjny losartanu stosowanego w dawce 0,8 mg/kg m.c./dobę przez 2,5 roku u 52 dzieci z przewlekłą chorobą nerek w stadium 2-4. W trakcie obserwacji uzyskano stopniowe zmniejszenie białkomoczu o około 60% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, a proporcjonalny udział dzieci z białkomoczem nerczycowym (> 40 mg/1,73 m2/godz.) i/lub zespołem nerczycowym zmniejszył się (odpowiednio) z 42 i 40% na początku badania do 249 Rozdział 14 24 i 8% po 2,5-rocznym leczeniu. Nie obserwowano natomiast zmian w przesączaniu kłębuszkowym. Istotnym ograniczeniem stosowania „klasycznej” nefroprotekcji opartej na IKA są przypadki nefropatii przebiegających z upośledzeniem dopływu krwi do kłębuszka spowodowanym mikroangiopatią. Zjawisko to może dotyczyć chorych z PChN na tle mikroangiopatii (najczęściej zespołu hemolityczno-mocznicowego), u których zmiany dotyczą głównie tętniczek przedkłębuszkowych. Niedokrwienie kłębuszka powoduje ciężkie wysokoreninowe nadciśnienie tętnicze, ale bez towarzyszącego białkomoczu. W przypadkach tych podanie IKA powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, ale towarzyszy temu istotne pogorszenie przesączania kłębuszkowego. Z pojedynczych obserwacji wynika, że leczenie oparte początkowo na ARB i blokerach kanału wapniowego zapewnia dobry efekt hipotensyjny z zachowaniem przesączania kłębuszkowego nawet u chorych z zaawansowaną PChN i wartościami GFR w przybliżeniu 20 ml/min/1,73 m2 pow. ciała. Skojarzone leczenie nefroprotekcyjne u dzieci Istnieje tylko kilka doniesień o skuteczności skojarzonego leczenia IKA i ARB u dzieci z PChN. Większość z nich dotyczy pacjentów z nefropatią IgA lub steroidoopornym zespołem nerczycowym i/lub ogniskowym segmentalnym szkliwieniem kłębuszków przy zachowanym przesączaniu kłębuszkowym (stadium 1-2.). Skojarzone leczenie nefroprotekcyjne polegające na dodaniu losartanu (średnia dawka 1 mg/kg m.c./dobę) do prowadzonego już przewlekłego leczenia IKA (add-on therapy) oceniono u 12 dzieci z PChN. Dodanie losartanu spowodowało istotne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego u wszystkich pacjentów. U 9 z 12 chorych uzyskano zmniejszenie białkomoczu i stabilizację lub poprawę przesączania kłębuszkowego. Tylko u trzech chorych z wrodzonym zespołem nerczycowym nie uzyskano istotnego efektu nefroprotekcyjnego. 250
