zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. część i
advertisement
Medical News 2013, 82, 6, 474–481 MAŁGORZATA SZKUDLAREK1, KOSMA WOLIŃSKI1, DOROTA SIKORSKA2, PATRYCJA KŁYSZ2, KRZYSZTOF HOPPE2, KRZYSZTOF SCHWERMER 2, KRZYSZTOF PAWLACZYK 2, ANDRZEJ OKO2, KATARZYNA ZIEMNICKA1, MAREK RUCHAŁA1 ZABURZENIA HORMONALNE U CHORYCH Z PRZEWLEKŁĄ CHOROBĄ NEREK. CZĘŚĆ I – PODWZGÓRZE I PRZYSADKA; HIPOGONADYZM HORMONAL DISORDERS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART I – THE HYPOTHALAMUS AND PITUITARY; HYPOGONADISM 1 Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine Poznan University of Medical Sciences, Poland Head: prof. Marek Ruchała 2 Department of Nephrology, Transplantology and Internal Diseases Poznan University of Medical Sciences, Poland Head: prof. Andrzej Oko Streszczenie Wraz ze zjawiskiem starzenia się społeczeństw i wzrostem częstości występowania chorób cywilizacyjnych, takich jak cukrzyca czy nadciśnienie tętnicze, liczba osób z rozpoznaniem przewlekłej choroby nerek (PChN) stale rośnie. W PChN zaburzona jest nie tylko sekrecja hormonów, ale także odpowiedź tkanek docelowych na substancje hormonalne. Obserwuje się spadek działania hormonów anabolicznych i wzrost stężeń niektórych hormonów o działaniu katabolicznym. Wspólnym polem zainteresowań nefrologów i endokrynologów w opiece nad pacjentami z PChN jest diagnostyka, profilaktyka i leczenie m.in.: zaburzeń wzrostu i odżywienia, gospodarki wodno-mineralnej, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc, zaburzeń mineralizacji kości czy anemii nerkopochodnej. W terapii pacjentów z PChN istnieje możliwość prowadzenia leczenia hormonalnego, które może mieć szerokie, pozytywne efekty metaboliczne. W niniejszej pracy poruszony został temat zaburzeń hormonalnych na poziomie podwzgórzowo-przysadkowym u chorych z PChN. Omówione zostały zagadnienia związane z: hormonem wzrostu i opornością na hormony anaboliczne; insulinopodobnym czynnikiem wzrostu 1 (IGF-1) i jego najważniejszym czynnikiem wiążącym IGF-BP3, hiperprolaktynemią czy gospodarką wodno-mineralną ustroju regulowaną przez wazopresynę i oksytocynę. Szczególną uwagę poświęcono tematowi hipogonadyzmu u pacjentów z PChN oraz zaburzeniom cyklu miesiączkowego i płodności u kobiet z PChN. Jak wynika z dostępnych prac naukowych, zaburzenia hormonalne mają modyfikujący wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe chorych z PChN. Leczenie hormonalne może w znaczący sposób poprawić jakość życia tych chorych i poprawić stopień wyrównania chorób współistniejących oraz wpłynąć na rokowanie długoterminowe tej grupy pacjentów. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba nerek, hiperprolaktynemia, hipogonadyzm, testosteron, IGF-1, IGFBP-3, oksytocyna, wazopresyna. Abstract Due to an aging population and an increasing incidence of diseases such as diabetes and hypertension the number of patients diagnosed with chronic kidney disease (CKD) has been increasing. In CKD, there is not only a disturbance in hormone secretion, but also in the response of target tissues to the hormones. In this group of patients, a decrease in anabolic hormones and a higher concentration of catabolic hormones are observed. The shared areas of interest, for both nephrologists and endocrinologists in the care of patients with CKD include: growth and nutrition disorders, water and mineral management, dyslipidemia, hypertension, heart failure, secondary and tertiary hyperparathyroidism, bone mineralization disorders or anemia of renal orgin. In the treatment of patients with CKD, a hormonal therapy is applicable and can bring vast, positive metabolic effects. This paper discusses hormonal disorders at the hypothalamic-pituitary level in patients with CKD. It raises the subject of growth hormone (GH) and the resistance to anabolic hormones, Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and its most important binding factor – IGF-BP3, the problem of hyperprolactinemia and the regulation of water and sodium excretion under control of vasopressin and oxytocin. Particular attention was given to the topic of hypogonadism in patients suffering from CKD and disorders of the menstrual cycle and fertility in women with CKD. According to available literature, there is a modifying effect of hormonal disturbances on cardiovascular risk in patients with CKD. Hormone therapy can significantly improve the quality of life of these patients and improve the control of comorbid conditions, benefiting long-term prognosis in this group of patients. KEY WORDS: chronic kidney disease, hyperprolactinemia, hypogonadism, testosterone, IGF-1, IGFBP-3, oxytocin, vasopressin. REVIEW PAPERS Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część I – podwzgórze i przysadka; hipogonadyzm Wstęp Przewlekła choroba nerek (PChN) jest częstą jednostką chorobową i dotyczy prawie 600 mln osób w całkowitej światowej populacji i ponad 4,24 mln ludności polskiej [1, 2]. Uwzględniając potencjalne ryzyko schyłkowej niewydolności nerek (SNN), PChN jest ważnym problemem z punktu widzenia epidemiologicznego. Głównymi czynnikami powodującymi taką sytuację są starzenie się populacji i wzrost częstości występowania cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienie tętnicze. W przebiegu chorób nerek dochodzi do rozwoju wielu zaburzeń o podłożu hormonalnym, których znaczenie, patogeneza oraz skutki mylnie mogą wydawać się drugoplanowe. W nerkach zachodzą procesy nie tylko wydzielania, ale także inaktywacji czy produkcji wielu kluczowych substancji hormonalnych. Cewki nerkowe są miejscem działania m.in. takich hormonów jak: wazopresyna (ADH), hormon natriuretyczny (ANP) oraz aldosteron [3]. W PChN zaburzona jest sekrecja hormonów, a także odpowiedź tkanek docelowych na substancje hormonalne [4]. Następuje spadek stężeń hormonów o działaniu anabolicznym i wzrost poziomów niektórych hormonów o działaniu katabolicznym [5]. W opiece nad pacjentami z PChN zarówno endokrynolodzy, jak i nefrolodzy koncentrują się przede wszystkim wokół diagnostyki i leczenia m.in. wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc, zaburzeń mineralizacji kości, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, chorób serca czy anemii nerkopochodnej. Nie można zapominać też o nadrzędnym celu leczenia, jakim jest poprawa ogólnej jakości życia tej grupy chorych. W terapii pacjentów z PChN istnieje możliwość prowadzenia leczenia hormonalnego, które może przynieść wymierne efekty metaboliczne. Nieustanny rozwój wiedzy na temat leczenia chorych z PChN jest tak istotny, ponieważ chorzy ci znajdują się w najwyższej grupie ryzyka umieralności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Jak wynika z dostępnych publikacji naukowych, zaburzenia hormonalne mają wpływ modyfikujący na ryzyko sercowo-naczyniowe chorych z PChN [4, 6–8]. W pierwszej części tej pracy poglądowej zostały poruszone zagadnienia związane z rolą i zachowaniem hormonu wzrostu (GH), insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) i jego najważniejszego czynnika wiążącego – IGFBP-3, oksytocyny, wazopresyny, a także problem hiperprolaktynemii i hipogonadyzmu u chorych z PChN. W kolejnej części omówione zostaną choroby tarczycy oraz przytarczyc u pacjentów z PChN. Hormon wzrostu (GH) Funkcjonowanie osi GH/IGF-1 wpływa na funkcję i morfologię nerek, co wykazano w grupie pacjentów z nadmierną sekrecją GH, nieobciążonych wywiadem chorób nerek. GH zwiększa filtrację kłębuszkową (GFR), ma efekt antydiuretyczny, powoduje przerost kłębuszków, a także oddziałuje na cewki, prowadząc do wzro- 475 stu poziomu fosforanów i wzrostu wydalania wapnia z moczem [9]. PChN jest chorobą, w której dużą rolę odgrywają przewlekłe zapalenie i oporność na hormony anaboliczne, takie jak insulina, GH i insulinopodobny czynnik 1 (IGF-1) [10]. Stan metaboliczny i hormonalny tych chorych jest zatem przede wszystkim wynikiem oporności na działanie ww. hormonów, a nie efektem ich bezwzględnego niedoboru [11, 12]. Mechanizmami odpowiedzialnymi za tę oporność są m.in.: zmniejszona gęstość receptorów GH w narządach docelowych, wzrost IGFBP-3 i związany z tym spadek wolnego IGF-1 oraz zaburzenia postreceptorowe, uszkodzona transdukcja sygnału, w tym sygnalizacji JAK/STAT [13]. Stężenie GH w osoczu rośnie wraz z progresją PChN, stąd obecność nadmiaru absolutnego GH, pomimo braku jego efektywnego działania [5]. Podejmowane są liczne próby leczenia dzieci z niskorosłością i PChN rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH). Jednym z efektów takiej terapii jest wzrost poziomu IGF-1 i stosunku IGF-1 do jego najważniejszego czynnika wiążącego IGF-BP3 oraz wzrost poziomu glukozy i insuliny [12]. Nawet krótkotrwałe leczenie rhGH ma wpływ na metabolizm węglowodanów i profil lipidowy, powodując obniżenie poziomu LDL i wzrost stężenia trójglicerydów. Terapia ta obniża także stężenie homocysteiny i transferryny oraz wpływa na ogólną poprawę jakości życia [12, 14]. Krótkoterminowe leczenie rhGH znacząco poprawia i podnosi przepływ kapilarny krwi, aczkolwiek ma niewielki wpływ na całkowity opór naczyń obwodowych i frakcję wyrzutową serca [15]. Inne efekty terapii rhGH to podwyższenie poziomu leptyny, obniżenie stężenia fosforanów i 25-hydroksywitaminy D oraz wzrost stężenia albumin [5, 12]. Stosowanie w farmakoterapii AKL-0707 – super agonisty GHRH – stymulując sekrecję GH i pokonując katabolizm w mocznicy, powoduje szybką poprawę stanu odżywienia chorych z PChN, zwiększa masę beztłuszczową i gęstość mineralną kości [5, 10]. W niedawno opublikowanych pracach wykazano, że długoterminowe podawanie GH obniża stężenie zapalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i zmniejsza częstość występowania i nasilenie otyłości centralnej [16]. Podkreślana jest potrzeba dalszych długofalowych badań, aby móc oszacować wpływ rekombinowanego GH (rhGH) na układ sercowo-naczyniowy i śmiertelność sercowo-naczyniową w omawianej populacji pacjentów [12]. Ujemnymi efektami leczenia GH mogą być nasilenie retencji płynów i wzrost stężenia glukozy, jednak te negatywne efekty są ograniczone [5]. Leczenie rhGH jest efektywne i bezpieczne w populacji dzieci z PChN, jednak pomimo tego leczenia i stosowania procedur przeszczepu nerek w tej grupie pacjentów często ich wzrost ostateczny odbiega od genetycznie uwarunkowanego wzrostu docelowego [13]. Dostępne są również publikacje wykazujące sprzeczne informacje, sugerujące szkodliwe działanie GH na wzrost nerek, bliznowacenie oraz progresję PChN [5]. REVIEW PAPERS 476 Małgorzata Szkudlarek et al. Jak wiadomo, PRL i GH są hormonami biorącymi udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej. U pacjentów hemodializowanych mamy do czynienia z zaburzeniami zarówno B-, jak i T-komórkowozależnych odpowiedzi układu odpornościowego, z przewagą odpowiedzi typu Th1. Prawdopodobnie zaburzenia stężeń i działań wyżej wspomnianych hormonów przysadkowych odgrywają ważną rolę w rozwoju dysregulacji immunologicznej w grupie pacjentów z PChN [17]. Co ciekawe, podawanie antagonistów GH, takich jak somatostatyna czy oktreotyd, zmniejsza albuminurię u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek [18]. Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) U pacjentów cierpiących z powodu przewlekłej choroby nerek występują zaburzenia dotyczące stężeń i działania insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). Poziomy IGF-1 obniżają się w przebiegu niewydolności nerek na skutek utrzymującej się kwasicy i stosowania ubogobiałkowej diety [3]. W populacji pacjentów hemodializowanych dochodzi także do wzrostu stężeń białek wiążących IGF-1 (IGFBP), co powoduje spadek stężenia jego bioaktywnej formy. Fakt ten może po części wyjaśniać przewaga procesów katabolicznych nad anabolicznymi w przebiegu hemodializ [19]. Według licznych doniesień obniżone stężenia IGF-1 u chorych z PChN korelują z wartościami nadciśnienia tętniczego, wyrównaniem metabolicznym cukrzycy i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym [6, 7]. Udowodniono m.in. wyraźnie ujemną zależność między stężeniem IGF-1 a skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi [7]. Wpływ zaburzeń regulacji i nieprawidłowych stężeń IGF-1, leptyny, insuliny i GH na patogenezę chorób sercowo-naczyniowych w przebiegu PChN nadal pozostaje przedmiotem wielu badań. Zarówno GH, jak i IGF-1 modulują strukturę miokardium i prawdopodobnie zwiększają kurczliwość mięśnia sercowego [3]. Stąd, zarówno spadek, jak i wzrost stężeń IGF-1 skorelowany jest ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym chorych ze schyłkowa niewydolnością nerek SNN [6]. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i SNN stwierdzane są wysokie poziomy IGFBP-1 pomimo insulinooporności i wysokich stężeń insuliny [20]. U pacjentów otyłych, bez chorób nerek, IGF-1 jest ważnym mechanizmem łączącym insulinooporność z obniżoną filtracją kłębuszkową (GFR) [21]. Oporność na GH i IGF-1 u chorych z PChN prowadzi także do osłabienia mięśni i utraty masy mięśniowej [22]. Cześć badań pokazuje, że wprowadzenie długotrwałego programu treningu fizycznego wpływa korzystnie na poziom IGF-1, jednak nie wszystkie publikacje potwierdzają istnienie związku między wysiłkiem fizycznym i stężeniami krążącego IGF-1 [23]. Poziom IGF-1 koreluje ze stanem odżywienia chorych z PChN. W grupie chorych dializowanych otrzewnowo stężenie bioaktywnej formy IGF-1 okazało się czulszym wskaźnikiem natychmiastowej odpowiedzi na interwencje żywieniowe niż całkowity poziom IGF-1 [24]. IGF-1 REVIEW PAPERS koreluje pozytywnie także ze współczynnikiem T-score, negatywna korelacja zaś obserwowana jest między T-score a IGFBP-1 i IGFBP-3 [25]. IGF-1, podobnie jak erytropoetyna, ma zależny od kłębuszkowego przepływu krwi wpływ na stymulację erytropoezy. Stężenia hemoglobiny są znacząco niższe w grupie pacjentów z PChN i współistniejącą cukrzycą niż w grupie chorych z PChN bez cukrzycy. Co więcej, w grupie pacjentów z PChN i cukrzycą Kim stwierdził istotną zależność pomiędzy stężeniem hemoglobiny oraz IGF-1 w surowicy [26]. Warto wspomnieć, iż jednym z fizjologicznych efektów działania IGF-1 jest zwiększenie przepływu krwi przez nerki i wzrost GFR. Przykładowo, w grupie pacjentów z nadciśnieniem bez choroby nerek, nigdy wcześniej nieleczonych z powodu nadciśnienia, obserwowany jest silny związek między IGF-1 i GFR, co prawdopodobnie jest skutkiem oporności na insulinę i hiperinsulinemii, która często współtowarzyszy ciężkiej chorobie nadciśnieniowej [27]. W tym miejscu należy wspomnieć, że 48% sekwencji aminokwasowej IGF-1 jest identycze z sekwencją proinsuliny. IGF-1 zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u ludzi [28]. Podejmowane są liczne próby leczenia hormonalnego z udziałem IGF-1 u chorych z PChN. Krótkotrwałe podawanie rekombinowanego ludzkiego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (rhIGF-1) zwiększa GFR zarówno u pacjentów zdrowych, jaki i chorych z PChN [29]. Wg niektórych doniesień terapia rhIGF-1 podwyższa poziom całkowitego i wolnego IGF-1, nie wpływając na stężenie IGFBP-3 [30]. W innych pracach wykazano, że leczenie pacjentów dializowanych rhIGF-1 w skojarzeniu ze średnimi dawkami rhGH powoduje wzrost procesów anabolicznych, wzrost stężeń aminokwasów w osoczu, wzrost stężenia insuliny i IGFBP-3 oraz spadek IGFBP-1 [11]. Jednakże dłuższe podawanie tego czynnika czy prowadzenie terapii przerywanej prowadzi do rozwoju oporności na leczenie. W zaawansowanej PChN obserwuje się podwyższone poziomy IGFBP różnych typów i TNF-alfa, które prawdopodobnie odpowiadają za rozwój tolerancji na IGF-1 [29]. Jak dowodzą publikacje naukowe, IGF-1 i IGFBP-3 wpływają w sposób wielokierunkowy na metabolizm u chorych z PChN. Pamiętać należy jednak, że całkowite stężenie IGF-1 może nie być w pełni adekwatnym parametrem ze względu na obecność szeregu czynników ograniczających jego bioaktywność, w szczególności kilku typów białek IGFBP. Spośród nich w szczególności IGFBP-3 był wielokrotnie opisywany jako czynnik silnie wpływający na bioaktywność IGF-1. Tworzy on z IGF-1 osoczowe kompleksy o masie zbyt dużej (ok. 150 kDa), by poprzez śródbłonki opuścić naczynia włosowate i dotrzeć do receptorów dla IGF-1 zlokalizowanych w poszczególnych tkankach [31]. Zaburzenia wzrostu u dzieci z SNN mają podłoże wieloczynnikowe, na które składają się nie tylko zaburzenia w obrębie osi GH-IGF-1, ale także zaburzenia metaboliczne, takie jak przewlekła kwasica, niedostateczna podaż substancji białkowych i energetycznych, niedobór czynnej formy witaminy D3 i postępująca Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część I – podwzgórze i przysadka; hipogonadyzm osteodystrofia czy szkodliwe działanie toksyn mocznicowych [32]. W licznych badaniach pokazano, że poziomy IGF-1 u dzieci z PChN są znacząco niższe niż w grupie dzieci zdrowych. W badaniu Farquharson i wsp. nie stwierdzono korelacji między stężeniem IGF a GFR, masą ciała i wzrostem badanych dzieci. Ekspresja białka SOCS2, hamującego sygnalizację w obrębie osi regulującej wydzielanie hormonu wzrostu, jest zwiększona w niewydolności nerek (NN), co przyczynia się do nasileń zaburzeń wzrostu u tych chorych [33]. Prolaktyna (PRL) Hiperprolatynemia występuje u 20% do nawet 75% pacjentów z PChN. Skutkami hiperprolaktynemii u kobiet są m.in.: hipoestrogenizm, nieregularne cykle miesięczne i brak owulacji, zaś u mężczyzn obniżone libido czy impotencja [34]. Stężenie PRL koreluje z progresją PChN i jej stadium. Najwyższe stężenia PRL obserwowane są u chorych z SNN poddawanych hemodializie. Wzrost stężenia PRL w omawianej grupie pacjentów nie jest związany z obecnością izoformy PRL – makroprolaktyny, wynika natomiast ze zmniejszonego usuwania PRL przez niewydolne nerki, a także pierwotnego zwiększenia produkcji PRL, spowodowanego zarówno zaburzeniami na poziomie przysadki, jak i zmniejszonym podwzgórzowym hamowaniem produkcji PRL [19]. Wydzielanie PRL w PChN jest autonomiczne, a odpowiedź na czynniki hamujące zmniejszona. Profil dobowy wydzielania PRL u chorych leczonych nerkozastępczo jest zaburzony, bez nocnego wzrostu prolaktyny i z mniejszymi dobowymi wahaniami stężenia tego hormonu [19]. Diagnostyka hiperprolaktynemii w PChN jest utrudniona, ponieważ czułość testów stymulacyjnych w SNN jest niska, a odpowiedź PRL obniżona. Podawanie pochodnych erytropoetyny (EPO) zwiększa odpowiedź na leczenie metoklopramidem w przypadku farmakologicznej terapii hiperprolaktynemii w tej grupie chorych [35]. Badania pokazują jednak, że leczenie podnoszące poziom hemoglobiny, poprawianie ogólnej sprawności chorych czy wprowadzanie modyfikacji metod dializy pozostają bez wpływu na uszkodzony rytm dobowy wydzielania PRL [19]. Gonadotropiny. Hipogonadyzm męski Blisko 70% całkowitego testosteronu w organizmie mężczyzny występuje w postaci związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHGB), pozostałe 27–29% wiąże się z albuminami i tylko 1–3% to wolny testosteron [8]. Niedobór testosteronu jest jednym z najczęstszych zaburzeń w gospodarce hormonalnej u mężczyzn z PChN. Oznaczanie tylko stężeń całkowitego testosteronu może skutkować niewłaściwym zdiagnozowaniem hipogonadyzmu w tej grupie chorych, gdyż stężenie SHGB rośnie z wiekiem, zaś poziom albumin w PChN jest często obniżony. W diagnozowaniu omawianej grupy chorych słuszniejsze wydaje się zastosowanie definicji hipogonadyzmu opartej na obniżonych wartościach wolnego 477 testosteronu. Podłoże tak częstego rozpowszechnienia hipogonadyzmu wśród pacjentów z PChN wciąż jest nie do końca jasne [4]. W omawianej grupie pacjentów niedobór testosteronu wynika m.in. ze wzrostu stężenia prolaktyny, wpływu toksyn mocznicowych na działanie hormonu luteinizującego (LH) na poziomie komórek Leydiga w jądrach i dysfunkcji osi podwzgórze-przysadka-jądro oraz wpływu zwiększonych strat białek na kształtowanie się poziomu wolnego testosteronu [4, 8]. Współwystępowanie cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego może przyczyniać się również do rozwoju hipogonadyzmu w populacji mężczyzn z PChN [4]. Także powszechnie stosowane u tych pacjentów leki, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), blokery receptora angiotensyny (ARB) spironolakton, ketokonazol i glikokortykosteroidy (GKS), a nawet statyny, mogą nasilać zaburzenia gonadalne u mężczyzn [8]. Wśród populacji ogólnej mężczyzn w wieku 40–75 lat niedobór testosteronu występuje u 6–9,5% mężczyzn. Nawet 30% mężczyzn z cukrzycą, otyłością czy zespołem metabolicznym ma zbyt niski poziom testosteronu. Szacuje się, że średnio około 33% mężczyzn z PChN cierpi na hipogonadyzm, a jego częstość występowania zależy od stopnia uszkodzenia funkcji nerek i w pierwszym stadium PChN wynosi 17%, zaś w piątym stadium sięga 57% pacjentów płci męskiej [4]. Częstość hipogonadyzmu rośnie też z wiekiem, podobnie jak w populacji ogólnej [8]. Mężczyźni w ogóle są 2–3 razy bardziej narażeni na przedwczesną śmierć sercową niż kobiety [8], zaś mężczyzn z niedoborem testosteronu jeszcze częściej dotykają incydenty sercowo-naczyniowe i cukrzyca [4]. Niski poziom testosteronu w grupie mężczyzn zarówno zdrowych, jak i tych hemodializowanych jest czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności z powodu incydentów sercowych [4]. W grupie pacjentów z SNN niski poziom testosteronu związany jest także z szybszym postępem miażdżycy i gorszą funkcją śródbłonka, wykazywaną m.in. w badaniu FMD (ocena względnej zmiany średnicy tętnicy w odpowiedzi na niedokrwienie) [4]. Wynika to prawdopodobnie z współistniejącego z niedoborem testosteronu zaburzonego procesu wazodylatacji na skutek niedoboru tlenku azotu czy antagonizmu względem bezpośredniego działania wapnia [4, 36]. Na podstawie poziomu tak całkowitego, jak i wolnego testosteronu można oszacować ryzyko przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych u chorych mężczyzn z PChN. Częstość tych incydentów spada o 17–22% na każdy nmol/litr wzrostu stężenia testosteronu całkowitego we krwi [4, 8]. Niski poziom testosteronu jest również czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u postmenopauzalnych zdrowych kobiet. Do tej pory brak jednak badań z udziałem kobiet hemodializowanych [37]. W niektórych badaniach wykazano również ujemną korelację między poziomem testosteronu a stężeniem fosforanów w surowicy krwi, jednak korelacja ta w dużym stopniu zależna jest od poziomu parathormonu (PTH) [38] . Niedobór testosteronu związany jest nie tylko z obniżonym libido i chorobami sercowo-naczyniowyREVIEW PAPERS 478 Małgorzata Szkudlarek et al. mi, ale również z rozwojem anemii, opornością na czynniki stymulujące erytropoetynę, zaburzeniami poznawczymi oraz sarkopenią (katabolizmem mięśni szkieletowych) i obniżoną gęstością mineralną kości [8]. Proponuje się, obok pomiaru stężenia testosteronu we krwi, także pomiar stężenia testosteronu w ślinie, jednak miarodajność takiego pomiaru jest nadal dyskutowana [39]. Ważnym problem w leczeniu chorych z PChN jest hiporeaktywność na EPO, związana ze zwiększoną umieralnością tych pacjentów i gorszym komfortem ich życia. Nadal pozostaje nieznany dokładny mechanizm, w jakim erytopoeza jest pobudzana przez testosteron. Prawdopodobnie dzieje się to na drodze stymulacji produkcji erytropoetyny i bezpośredniego oddziaływania testosteronu na komórki progenitorowe linii czerwonokomórkowej [40]. Trzeba jednak pamiętać, że, zgodnie z ostatnimi doniesieniami, testosteron może hamować syntezę hepcydyny w komórkach wątroby [41]. Hepcydyna to hormon peptydowy odkryty w 2000 roku, który jest produkowany w wątrobie i odpowiada za homeostazę żelaza w organizmie człowieka i innych ssaków poprzez wiązanie się do kanału ferroportyny i jego inaktywację [41, 42]. W latach 70–80 poprzedniego wieku stosowano androgeny w leczeniu anemii [43]. Dziś wraca się do tego leczenia, sugerując większą jego skuteczność w połączeniu z EPO [44–46]. Niedobór testosteronu u przedstawicieli płci męskiej z PChN jest jednym z czynników ryzyka utraty masy mięśniowej. Suplementacja androgenami zwiększa masę mięśniową i siłę mięśniową nie tylko w przypadku hipogonadyzmu u mężczyzn, ale także u kobiet i mężczyzn bez hipogonadyzmu z PChN [8]. Testosteron i GH stymulują wzajemnie swoje działanie i ich łączona suplementacja daje większy efekt anaboliczny niż stosowanie tylko jednego z nich [47]. Suplementacja testosteronem poprawia także pamięć przestrzenną i przypuszczalnie ma działanie poprawiające funkcje poznawcze i podnoszące nastrój [8]. U pacjentów z PChN występuje wiele zaburzeń metabolicznych i, jak już wyżej wspominaliśmy, podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Należy zatem rozważyć prowadzenie suplementacji testosteronem nie tylko ze względu na korzyści psychologiczne, ale także ze względu na potencjalne działanie poprawiające ogólną przeżywalność chorych i poprawiającą stan ich układu krążenia [8]. W niedoborze androgenów należy dążyć do osiągnięcia normalnych do średnich poziomów testosteronu [8]. Przy suplementacji testosteronem należy pamiętać o dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, ponieważ część badań podnosi kwestię progresji choroby nerek powodowaną przez androgeny [48, 49]. Zaburzenia cyklu miesiączkowego i płodności u kobiet z PChN Z powodu zaburzeń miesiączkowania cierpi około 73% kobiet poddawanych leczeniu nerkozastępczemu w wieku przedmenopauzalnym [7]. Najważniejszymi zaburzeniami cyklu są: brak miesiączki, który stanowi średnio REVIEW PAPERS połowę z tych zaburzeń, oraz rzadkie lub częste miesiączkowanie. Zaburzenia krwawienia miesiączkowego są niezwykle częste w tej populacji kobiet. Najczęstszym podłożem zaburzeń miesiączkowania u pacjentek dializowanych jest hiperprolaktynemia oraz zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowej ze wzrostem poziomu gonadotropin. U kobiet z wtórnym brakiem miesiączki nierzadko obserwowane są zarówno bardzo wysokie poziomy PRL, jak i niskie poziomy estrogenów z towarzyszącym wzrostem gonadotropin. Kobiety ze SNN w większości mają niskie poziomy estradiolu i poziomy gonadotropin w graniach normy. Przyczyna defektu na poziomie podwzgórza u pacjentów z PChN pozostaje nadal nie do końca jasna [7]. Częściowo tłumaczona jest przez hiperprolaktynemię oraz zmniejszone usuwanie gonadoreliny (GnRH) i luteotropiny (LH) [34]. Co ciekawe, u kobiet z PChN i zachowanymi miesiączkami stężenie estradiolu – E2 – w surowicy jest często nieznacznie podwyższone [7]. W PChN zaburzone jest wydzielanie pulsacyjne zarówno GnRH, jak i LH i folitropiny (FSH), co częściowo tłumaczy niskie poziomy estrogenów u kobiet chorujących na PChN. Brak piku LH u tych kobiet skutkuje zaburzeniami owulacji. Pomimo suplementacji estradiolem nie uzyskuje się piku LH w środku cyklu, co sugeruje brak lub niewłaściwą odpowiedź przysadki na estradiol [7]. Na niepłodność mogą cierpieć kobiety z poziomem kreatyniny 1,5 mg/dl i wyższym. Po przeszczepie nerki około 60% kobiet w wieku przedmenopauzalnym odzyskuje owulacyjne cykle i płodność [50]. Wazopresyna i oksytocyna Wazopresyna (ADH) i oksytocyna (OXT) są 9-aminokwasowymi peptydami, z których 7 aminokwasów jest wspólnych dla obu hormonów. Mają strukturę cykliczną tworzoną poprzez obecność wiązania dwusiarczkowego między cysteinami w pozycji pierwszej i szóstej [51]. Wydzielanie ośrodkowe wazopresyny jest zależne m.in. od pobudzenia osmoroceptorów TRV1 obecnych w podwzgórzu oraz od stymulacji obwodowych receptorów TRPV4 obecnych w żyle wrotnej. Centralne osmoregulatory, wzmacniając działanie angiotensyny, uczestniczą w uwalnianiu wazopresyny na drodze nieosmotycznej, indukowanej przez hipowolemię [52]. ADH produkowany przez tylny płat przysadki mózgowej jest kluczowym regulatorem homeostazy wodnej kontrolującym wbudowywanie akwaporyny 2 (AQP2) do błony wierzchołkowej komórek nabłonka kanalików nerkowych oraz regulującym ekspresję genu AQP2. Badania in vitro i in vivo wykazują, że zarówno sekretyna, jak i oksytocyna zaangażowane są w wazopresyno-niezależne mechanizmy regulujące reabsorpcję wody, translokację i ekspresję AQP2 [53]. AQP2 jest białkiem błonowym tworzącym kanał wodny. Białko to ulega ekspresji na wszystkich poziomach kanalików nerkowych, jednak najbardziej obficie w komórkach głównych przewodu zbiorczego [54]. Kluczowa rola AQP2 w procesie zagęszczania moczu jest najbardziej podkreślana w moczówce prostej pochodzenia nerkowego [55]. ADH odgrywa rolę Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część I – podwzgórze i przysadka; hipogonadyzm w patogenezie przewlekłej niewydolności serca, powodując zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej oraz w rozwoju hiponatremii i niewydolności nerek [56]. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów dializowanych cierpi z powodu niewydolności serca [57]. Niewydolność serca może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek i odwrotnie. Podobnie PChN zwiększa zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową, a przewlekła niewydolność serca może powodować PChN. Wszystkie te zaburzenia obejmuje wspólny termin zespołu sercowo-nerkowego. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z niewydolnością serca stanowią niezależny czynnik ryzyka zachorowalności i śmiertelności, gdyż powodują zmniejszanie rzutu serca i spadek ciśnienia systemowego, zwiększenie aktywności współczulnej, wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron i zwiększenie wydzielania wazopresyny. Wszystkie wyżej wymienione mechanizmy powodują retencję wody i sodu, skurcz naczyń obwodowych oraz wzrost obciążenia serca [58]. Patofizjologia zespołu sercowo-nerkowego obejmuje szereg powiązanych ze sobą hemodynamicznych i neurohormonalnych mechanizmów, w tym pobudzenie współczulnego układu nerwowego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), zwiększenie wydzielania endoteliny oraz aktywację systemu wazopresyny. Leczenie zaburzeń czynności nerek może doprowadzić do zmniejszenia częstości hospitalizacji i śmiertelności u pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym [57]. Badania pokazały, że wazopresyna, działając poprzez receptor V2, przyczynia się do progresji przewlekłej choroby nerek, w szczególności w przebiegu autosomalnie dominującej wielotorbielowatości nerek. Nowe badania epidemiologiczne sugerują rolę wazopresyny w patogenezie cukrzycy i zaburzeń metabolicznych poprzez aktywację receptorów V1a w wątrobie i/lub receptorów V1b obecnych w wyspach trzustkowych [59]. ADH jest rozpatrywana jako czynnik przyczyniający się do rozwoju i progresji PChN, zarówno w sposób bezpośredni, jak i pośredni poprzez aktywację układu RAA. W szczególności Bankir podkreślał, że uruchomienie konkretnych receptorów ADH sprzężonych z białkiem G, poprzez regulację ekspresji akwaporyny 2 (AQP2) i jej późniejsze wbudowywanie do bieguna szczytowego komórek głównych kanalików zbiorczych, zwiększa obrót mocznika, zmniejsza stężenie sodu w aparacie przykłębkowym i stymuluje uwalnianie reniny [60]. Powyższe procesy mogą prowadzić do hiperfiltracji kłębuszkowej, białkomoczu i uszkodzenia nerek [26, 27, 61]. Potencjalny szkodliwy wpływ wazopresyny jest prawdopodobnie potęgowany przez nadciśnienie tętnicze [62]. ADH odgrywa rolę w regulacji ekspresji receptorów V1 w naczyniach przedkłębuszkowych i receptorów V2 w cewkach zbiorczych oraz regulacji syntezy tlenku azotu, wpływając na rozwój nadciśnienia i jego powikłań [63]. Trwałe pobudzenie receptorów wazopresyny wywołuje wewnątrznerkową aktywację układu renina-angiotensyna, zmiany w obrębie podocytów oraz hipertrofię i hiperfiltrację kłębuszkową, skutkują- 479 ce wzrostem białkomoczu. ADH w sposób bezpośredni stymuluje skurcz i proliferację komórek mezangialnych oraz akumulację macierzy zewnątrzkomórkowej, powodując stwardnienie kłębuszków nerkowych [64]. Zwiększenie spożycia wody i podawanie antagonistów receptora wazopresyny stanowią metody terapeutyczne, których użyteczność w zapobieganiu i leczeniu PChN pozostaje przedmiotem badań klinicznych [64]. Perico i wsp. donoszą, iż podwójny antagonista receptorów wazopresyny V(2) i V(1a) powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie stwardnienia kłębków nerkowych i białkomoczu u szczurów, które przeszły nefrektomię 5/6; badacze wskazują na jego potencjalną wartość w leczeniu PChN [65]. Wiele dowodów sugeruje, że wazopresyna powoduje progresję PChN u chorych bez cukrzycy i cukrzycowej choroby nerek [63]. Oksytocyna ma kluczowe znaczenie w czasie porodu i karmienia piersią [66]. Ta substancja hormonalna wykazuje również moczopędne i antydiuretyczne działanie w zależności od swojego stężenia oraz gatunku i stanu metabolicznego zwierzęcia [67, 68]. Badania Joo i wsp. z 2004 r. wykazały, że wlew oksytocyny, tak jak 1-desamino-8-d-arginino-wazopresyny, wywołał efekt antydiuretyczny i wzrost osmolalności moczu zarówno w grupie kontrolnej, jak i u pacjentów z centralną moczówką prostą [69]. Oksytocyna wywiera swoje działanie antydiuretyczne poprzez receptor V2R [70]. Efekt antydiuretyczny oksytocyny obserwowany po zastosowaniu dawek farmakologicznych wynika przynajmniej częściowo z wbudowywania AQP2 do błon komórkowych oraz aktywacji AQP2 i AQP3, co stanowi część pozawazopresynowego mechanizmu regulacji reabsorpcji wody w nerkach [53]. Piśmiennictwo 1. Pasierski T, Myśliwiec M, Imiela J. Kardionefrologia, ed. MT. Warszawa; 2006. 2. Rutkowski B. Przewlekła choroba nerek (PChN) – wyzwanie XXI wieku. Przewodnik Lekarski. 2007;2:80–88. 3. Bajwa SJ, Kwatra IS. Reno-endocrinal disorders: A basic understanding of the molecular genetics. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(2):158–63. 4. Yilmaz MI et al. Endogenous testosterone, endothelial dysfunction, and cardiovascular events in men with nondialysis chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(7):1617–25. 5. Feldt-Rasmussen B, El Nahas M. Potential role of growth factors with particular focus on growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the management of chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2009;29(1):50–8. 6. Kocyigit I et al. Misdiagnosis of Addison's disease in a patient with end-stage renal disease. Ren Fail. 2011; 33(1):88–91. 7. Matuszkiewicz-Rowińska J et al. Menstrual disturbances and alternations in hypophyseal gonadal axis in end-stage premenopausal women undergoing hemodialysis: a multicenter study. Pol Arch Med Wewn. 2003;109(6):609–15. 8. Carrero JJ, Stenvinkel P. The vulnerable man: impact of testosterone deficiency on the uraemic phenotype. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(11):4030–41. REVIEW PAPERS 480 Małgorzata Szkudlarek et al. 9. Grunenwald S et al. Impact of growth hormone hypersecretion on the adult human kidney. Ann Endocrinol (Paris). 2011;72(6):485–95. 10. Niemczyk S et al. A super-agonist of growth hormone-releasing hormone causes rapid improvement of nutritional status in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2010;77(5):450–8. 11. Guebre-Egziabher F et al. Short-term administration of a combination of recombinant growth hormone and insulinlike growth factor-I induces anabolism in maintenance hemodialysis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2299–305. 12. Fischer DC et al. Differential effects of short-term growth hormone therapy on the cardiovascular risk profile in patients with chronic kidney disease: a pilot study. Clin Nephrol. 2009;72(5):344–52. 13. Mahesh S, Kaskel F. Growth hormone axis in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2008;23(1):41–8. 14. Kopple JD et al. Opportunity: a randomized clinical trial of growth hormone on outcome in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(6):1741–51. 15. Nissel R et al. Short-term growth hormone treatment and microcirculation: effects in patients with chronic kidney disease. Microvasc Res. 2009;78(2):246–52. 16. Sesmilo G et al. Effects of growth hormone administration on inflammatory and other cardiovascular risk markers in men with growth hormone deficiency. A randomized, controlled clinical trial. Ann Intern Med. 2000;133(2):111–22. 17. Liu ML et al. Plasma levels of Th1/Th2 type cytokine are associated with change of prolactin and GH/IGF-I in hemodialysis patients. Int J Artif Organs. 2008;31(4):303–8. 18. Flyvbjerg A. The role of growth hormone in the pathogenesis of diabetic kidney disease. Pediatr Endocrinol Rev. 2004;1(Suppl 3):525–9. 19. Niemczyk S et al. Circadian profile of the prolactin concentration in the patients with end-stage renal failure. Pol Arch Med Wewn. 2006;116(6):1137–43. 20. Lindgren BF, Jacobson SH, Brismar K. Insulin-glucose infusion given before hemodialysis increases IGF-I in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease. Growth Horm IGF Res. 2010;20(6):422–6. 21. Sesti G et al. IGF-1 levels link estimated glomerular filtration rate to insulin resistance in obesity: a study in obese, but metabolically healthy, subjects and obese, insulin-resistant subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(12):933–40. 22. Hammer F et al. The effect of spironolactone upon corticosteroid hormone metabolism in patients with early stage chronic kidney disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(5):566–72. 23. Gregory SM et al. Lack of circulating bioactive and immunoreactive IGF-I changes despite improved fitness in chronic kidney disease patients following 48 weeks of physical training. Growth Horm IGF Res. 2011;21(1):51–6. 24. Brugts MP et al. Bioactive rather than total IGF-I is involved in acute responses to nutritional interventions in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(3):940–6. 25. Park SH et al. Determinants and survival implications of low bone mineral density in end-stage renal disease patients. J Nephrol. 2012:0. 26. Kim DH et al. IGF-1 is an independent risk factor for anemia in diabetic pre-dialysis patients. Korean J Intern Med. 2007;22(3):186–91. REVIEW PAPERS 27. Sun MT et al. Thyrotropin as an independent factor of renal function and chronic kidney disease in normoglycemic euthyroid adults. Endocr Res. 2012;37(3):110–6. 28. Clemmons DR. The relative roles of growth hormone and IGF-1 in controlling insulin sensitivity. J Clin Invest. 2004;113(1):25–7. 29. Jusufovic S. Hodzic E. Role of chronic hemodialysis in thyroid gland morphology disorders. Med Arh. 2011;65(6):327–9. 30. Kuan Y et al. Lack of effect of IGF-I on the glomerular filtration rate in non-diabetic patients with advanced chronic kidney disease. Growth Horm IGF Res. 2009;19(3): 219–25. 31. Collett-Solberg PF et al. Identification of novel high molecular weight insulin-like growth factor-binding protein-3 association proteins in human serum. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(8):2843–8. 32. Derakhshan A et al. Evaluation of insulin like growth factor-1 (IGF-1) in children with different stages of chronic renal failure. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2007; 18(2):173–6. 33. Farquharson C, Ahmed SF. Inflammation and linear bone growth: the inhibitory role of SOCS2 on GH/IGF-1 signaling. Pediatr Nephrol. 2013;28(4):547–56. 34. Holley JL. The hypothalamic-pituitary axis in men and women with chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2004;11(4):337–41. 35. Niemczyk S et al. Metoclopramide test in the patients with hyperprolactinemia due to end-stage renal failure. Pol Arch Med Wewn. 2006;116(6):1144–9. 36. Jones RD et al. The vasodilatory action of testosterone: a potassium-channel opening or a calcium antagonistic action? Br J Pharmacol. 2003;138(5):733–44. 37. Laughlin GA, Goodell V, Barrett-Connor E. Extremes of endogenous testosterone are associated with increased risk of incident coronary events in older women. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):740–7. 38. Meng J et al. Associations of estradiol and testosterone with serum phosphorus in older men: the Osteoporotic Fractures in Men study. Kidney Int. 2010;78(4):415–22. 39. Cardoso EM et al. Salivary testosterone for the diagnosis of androgen deficiency in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):677–83. 40. Mirand EA, Gordon AS, Wenig J. Mechanism of testosterone action in erythropoiesis. Nature, 1965;206(981):270–2. 41. Bachman E et al. Testosterone suppresses hepcidin in men: a potential mechanism for testosterone-induced erythrocytosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4743–7. 42. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102(3):783–8. 43. Richardson JR Jr. Weinstein MB. Erythropoietic response of dialyzed patients to testosterone administration. Ann Intern Med. 1970;73(3):403–7. 44. Gaughan WJ et al. A 6-month study of low-dose recombinant human erythropoietin alone and in combination with androgens for the treatment of anemia in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1997;30(4):495–500. 45. Lee MS, Ahn SH, Song JH. Effects of adjuvant androgen on anemia and nutritional parameters in chronic hemodialysis patients using low-dose recombinant human erythropoietin. Korean J Intern Med. 2002;17(3):167–73. Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część I – podwzgórze i przysadka; hipogonadyzm 46. Ballal SH et al. Androgens potentiate the effects of erythropoietin in the treatment of anemia of end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 1991;17(1):29–33. 47. Sattler FR et al. Testosterone and growth hormone improve body composition and muscle performance in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(6):1991–2001. 48. Reckelhoff JF et al. Testosterone supplementation in aging men and women: possible impact on cardiovascular-renal disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289(5):F941–8. 49. Xu Q et al. Imbalance in sex hormone levels exacerbates diabetic renal disease. Hypertension. 2008;51(4):1218–24. 50. Wang GC et al. Measurements of serum pituitary-gonadal hormones and investigation of sexual and reproductive functions in kidney transplant recipients. Int J Nephrol. 2010;2010:612126. 51. Terashima T et al. Cytoarchitectonic abnormality in the facial nucleus of the reeler mouse. Kaibogaku Zasshi. 1999;74(4):411–20. 52. Bichet DG. Physiopathology of hereditary polyuric states: a molecular view of renal function. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13613. 53. Cheng CY, Chu JY, Chow BK. Vasopressin-independent mechanisms in controlling water homeostasis. J Mol Endocrinol. 2009;43(3):81–92. 54. Nielsen S et al. Cellular and subcellular immunolocalization of vasopressin-regulated water channel in rat kidney. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(24):11663–7. 55. Sasaki S. Aquaporin 2: from its discovery to molecular structure and medical implications. Mol Aspects Med. 2012;33(5–6):535–46. 56. Sivukhina EV et al. Comparison of vasopressin and oxytocin expressions in the hypothalamo-neurohypophysial system of patients with chronic heart failure. Horm Metab Res. 2010;42(1):56–60. 57. Ahmed MS, Wong CF, Pai P. Cardiorenal syndrome – a new classification and current evidence on its management. Clin Nephrol. 2010;74(4):245–57. 58. Palazzuoli A. Ronco C. Cardio-renal syndrome: an entity cardiologists and nephrologists should be dealing with collegially. Heart Fail Rev. 2011;16(6):503–8. 59. Bankir L, Bouby N, Ritz E. Vasopressin: a novel target for the prevention and retardation of kidney disease? Nat Rev Nephrol. 2013;9(4):223–39. 481 60. Bankir L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2 receptor-mediated effects. Cardiovasc Res. 2001;51(3):372–90. 61. Rocchetti MT et al. Altered urinary excretion of aquaporin 2 in IgA nephropathy. Eur J Endocrinol. 2011;165(4): 657–64. 62. Meijer E et al. Potential deleterious effects of vasopressin in chronic kidney disease and particularly autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235–44. 63. Torres VE. Vasopressin in chronic kidney disease: an elephant in the room? Kidney Int. 2009;76(9):925–8. 64. Bolignano D. Zoccali C. Vasopressin beyond water: implications for renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(5):499–504. 65. Perico N et al. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int. 2009;76(9):960–7. 66. Chu JY et al. Secretin as a neurohypophysial factor regulating body water homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(37):15961–6. 67. Brown D. The ins and outs of aquaporin-2 trafficking. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(5):F893–901. 68. Dicker SE, Heller H. The renal action of posterior pituitary extract and its fractions as analysed by clearance experiments on rats. J Physiol. 1946;104(4):353–60. 69. Joo KW et al. Antidiuretic action of oxytocin is associated with increased urinary excretion of aquaporin-2. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(10):2480–6. 70. Chou CL et al. Oxytocin as an antidiuretic hormone. II. Role of V2 vasopressin receptor. Am J Physiol. 1995;269(1 Pt 2):F78–85. Adres do korespondencji: Prof. UM Katarzyna Ziemnicka, MD, PhD Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Medicine Poznan University of Medical Sciences 49 Przybyszewskiego Street 60-355 Poznań, Poland phone: +48 61 854 72 18 fax: +48 61 869 16 82 email: [email protected] REVIEW PAPERS
