Grasica - Wydział Biologii UW
advertisement
Regulacja aktywności układu odpornościowego przez układ neuroendokrynowy Interakcje układu odpornościowego z układem neuroendokrynowym w warunkach niezależnych i zależnych od aktywacji antygenowej Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii [email protected] Neuroendokrynowa regulacja rozwoju układu odpornościowego Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej R.E Brown, Neuroendocrinology Cytokiny i hormony grasicy regulują syntezę hormonów przysadki R.E. Brown, Neuroendocrinology Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy w przebiegu ontogenezy Model eksperymentalny (zwierzęta laboratoryjne) Efekt Neonatalna adrenalektomia Supresja odpowiedzi humoralnej Prenatalny deficyt GK Redukcja tymocytów, zwiększony poziom apoptozy, nasilona migracja tymocytów Neonatalne usunięcie tarczycy Niedorozwój grasicy i zahamowanie funkcji zależnych od grasicy Niedoczynność tarczycy Supresja limfopoezy T i B Brak TSH, GH, IGF-I, PRL Zahamowanie syntezy hormonów grasicy, zahamowanie funkcji T-zależnych Kastracja myszy, zahamowanie syntezy androgenów Rozwój chorób autoimmunizacyjnych Wczesne usunięcie jajników Hypertrofia grasicy, zwiększenie liczby tymocytów, ostre odrzucanie przeszczepu Działanie czynników egzogennych o przedłużonym działaniu Działanie w życiu płodowym lub Efekt po urodzeniu neonatalnym Prenatalne traktowanie LPS Zwiększenie syntezy cytokin prozapalnych w łożysku, zwiększenie syntezy GK w osoczu Prenatalne traktowanie ACTH Zahamowanie syntezy cytokin prozapalnych i zwiększenie syntezy GK Stres prenatalny Zahamowanie odpowiedzi komórkowej i humoralnej Neonatalne traktowanie LPS Powiększenie nadnerczy i zmniejszenie grasicy Interakcje czynników humoralnych w rozwoju tymocytów Brak grasicy: to nie tylko supresja odpowiedzi immunologicznej, ale zahamowanie syntezy hormonów przez przysadkę i inne gruczoły wydzielania wewnętrznego Wzrost grasicy, liczby li T i B życiu płodowym koreluje z pojawieniem się w surowicy insuliny, GH, FSH, LH, TSH Zakharova A.L. 2009 Interakcje HPG-grasica Tymulina, tymozyna Zakharova A.L. 2009 Ponadto: reakcja na stres myszy „nude” Interakcje HPG-grasica • w okresie płodowym grasica jest niezbędna do wytworzenia osi regulatorowej przysadka-gonady • tymektomia płodowa hamuje oogenezę i upośledza rozwój jajników (ulegają zmniejszeniu również nadnercza) • neonatalna tymektomia skutkuje zanikiem lub niedorozwojem jajników i zmniejszoną synteza gonadotropin. U samców występuje zanik jąder • późniejsza tymektomia upośledza dojrzewanie płciowe • inne efekty tymektomii: zahamowanie reakcji stresowej z udziałem osi HPA, nieskuteczność przeszczepu szpiku kostnego Mikrośrodowisko grasicy Savino and Dardenne, 2000 Działanie tymuliny na syntezę hormonów H-P Savino and Dardenne, 2000 Mikrośrodowisko grasicy: tymocyty, komórki nabłonkowe Savino and Dardenne, 2000 Neuroendokrynowa kontrola interakcji między tymocytami i komórkami mikrośrodowiska • hormony mogą zmieniać ekspresję białek MHC (GH, GC) • hormony regulują syntezę białek ECM oraz receptory dla tych białek: fibronektyna, laminina, kolagen IV (GC, hormony płciowe, T3, PR, GH, IGF-1) • hormony wpływają na powstawanie gap-junctions między komórkami nabłonkowymi grasicy (hormony płciowe, ACTH, GH, GC, neuropeptydy) • hormony regulują syntezę cytokin w mikrośrodowisku grasicy (GH, PR) • hormony regulują syntezę hormonów grasicy (GH, IGF-1, PR) Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (a) Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (b) K O R A G R A S I C Y DN1 pro-T CD44+25- T RDZEŃ GRASICY DN2 pro-T CD44+25+ TCR SP CD4+ DN3 pre-T CD44-25+ DN4 pre-T CD44-25- DP CD4+CD8+ TCR SP CD8+ TCR Treg Proces selekcji tymocytów Śmierć „z zaniedbania” Grasica selekcja pozytywna Węzeł limfatyczny Rys. N. Drela selekcja negatywna powinowactwo do MHC - wł. peptyd Th Tc T reg Powinowactwo TCR Zależność losu limfocytów T w grasicy od powinowactwa receptorów TCR do kompleksu MHC-własny peptyd Negatywna selekcja Konwersja do Treg Pozytywna selekcja Zaniedbanie Los tymocyta w przebiegu rozwoju w grasicy Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” GC są zbędne w rozwoju tymocytów Godfrey et al., 2000 GC w utrzymaniu homeostazy tymocytów Zielony: normalna młoda mysz Niebieska: młoda mysz z nadekspresją GCR Jondal M. et al.2004 TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 death (subtreshold for selection) Glucocorticoids TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 death (subtreshold for selection) Glucocorticoids Czy można stosować hormony w reaktywacji funkcji grasicy? • Grasica – organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii • GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy • IL-7 • blokada androgenów, kastracja • zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy • melatonina Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt). Stan zapalny R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” Równowaga hormonalno-cytokinowa Zdrowy organizm: brak stanu zapalnego ustala równowagę hormonalno-cytokinową. GC hamują syntezę cytokin pro-zapalnych Podczas infekcji równowaga jest zaburzona: cytokiny wywołują stan oporności na hormony. Zwiększenie syntezy hormonów białkowych ogranicza działanie GC i cytokin. Kelley K.W. et al. 2007, Brain, Behavior and Immunity. Komórki dendrytyczne w rozwoju w odporności nabytej K.Takeda, S.Akira, International Immunology 2005 Migracja i stadia rozwoju DC Szpik kostny Dojrzała mDC Niedojrzała mDC Czynniki indukujące dojrzewanie TLR Tkanki i narządy nielimfatyczne Narządy limfatyczne Dojrzała mDC: MHCII, CD80, CD86, CD40 Regulacja dojrzewania komórek dendrytycznych przez hormony • GC hamują dojrzewanie DC (hamowanie ekspresji MHC II, białek kostymulatorowych), co skutkuje zahamowaniem różnicowania limfocytów Th naiwnych w limfocyty efektorowe. Nie zachodzi prezentacja Ag limfocytom Th. • Hamowanie dojrzewania DC przez GC następuje mimo ich aktywacji i zwiększenia ekspresji TLR Neuroendokrynowa regulacja funkcji obronnej Powrót do stanu równowagi po kontakcie z patogenem • Śmierć niepotrzebnych limfocytów • Hamowanie aktywności limfocytów Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej: klasyczny schemat roli HPA Zakharova A.L. 2009 wątroba Białka ostrej fazy IL-1, IL-6, TNF podwzgórze • stan zapalny CRH przysadka ACTH nadnercza kortyzol Rys. N.Drela Układ odpornościowy Oś regulacyjna HPA • atrofia grasicy • liczba leukocytów w krążeniu • proliferacja limfocytów • rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) • synteza przeciwciał • synteza cytokin Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego Udział TLR w interakcji: układ odpornościowynadnercza Bornstein et al. 2006 Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez GC Jondal M. et al., 2004 Udział GC i katecholamin w rozwoju odporności nabytej typu Th1 i Th2 Reiche EM et al. 2004 Regulacja funkcji komórek odpornościowych przez neuroprzekaźniki i opioidy Curr Op Pharmacol 2001, 1:398 Układ odpornościowy w odczuwaniu bólu Limfocyty wydzielają endogenne opioidy (-endorfinę) w miejscu stanu zapalnego, co skutkuje zniesieniem stanu pobudzenia bólowego wywołanego przez czynniki prozapalne. Podobnie zachowują się makrofagi. IL-1 CRH Dymorfizm płciowy układu odpornościowego • odporność wrodzona silniejsza u kobiet • więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) • silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet • silniejsza reakcja zapalna u mężczyzn • więcej limfocytów Th u kobiet • więcej cytokin typu Th1 u kobiet • Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne występujące częściej u kobiet: zespół Sjogrena, SLE, PBC, choroba Hashimoto, i skleroderma (80% chorych to kobiety). Dymorfizm płciowy układu odpornościowego • Modulacyjny efekt estrogenów u zdrowych kobiet oraz w przebiegu choroby autoimmunizacyjnej jest dwufazowy: małe stężenie ułatwia rozwój odpowiedzi odpornościowej, duże stężenie powoduje jej zahamowanie. • Różne mikrośrodowisko (cytokiny, hormony) u kobiet i mężczyzn: u kobiet przeważa odpowiedź typu Th1, z wyjątkiem ciąży, kiedy występuje przemienna aktywność Th1 i Th2. • Hormony płciowe regulują produkcję hormonów HPA i wpływają na przebieg reakcji stresowej. U kobiet większe jest stężenie kortyzolu, a glukokortykoidy hamują produkcję hormonów płciowych i tym samym ich działanie w organizmie. Dymorfizm płciowy układu odpornościowego Estrogeny jako immunomodulatory estrogeny Szpik kostny • hamowanie rozwoju limfocytów B Lang T.J., 2004 Grasica • atrofia grasicy (Fas/FasL) • zahamowanie rozwoju wszystkich populacji limfocytów T APC • zahamowanie różnicowania DC • indukcja apoptozy Mo i Ma • hamowanie syntezy cytokin przez DC (TNF, IL-12, IL-10) Działanie hormonów płciowych na grasicę Estrogeny: • zanik grasicy przy stężeniach farmakologicznych • stężenie estrogenu i progesteronu zwiększa się w czasie ciąży, co indukuje przejściową inwolucję grasicy • stymulacja pozagrasiczego różnicowania limfocytów T w wątrobie, stąd łatwiejsza indukcja chorób autoimmunizacyjnych • duża ekspresja receptorów dla estrogenów na tymocytach i komórkach stromalnych grasicy Estrogeny jako modulatory działania innych hormonów o działaniu immunomodulującym •Zwiększenie wrażliwości na GnRH • zwiększenie syntezy prolaktyny (estradiol zwiększa syntezę PRL) • zagrożenia: estradiol i prolaktyna znoszą tolerancję limfocytów B Lang T.J., 2004 Działanie estrogenów Komórki i funkcje Stężenie fizjologiczne estrogenów Stężenia farmaceutyczne (10-100x większe) tymocyty stymulacja (przewaga Th) hamowanie funkcja Tc funkcja Th funkcja li B stymulacja hamowanie hamowanie stymulacja produkcja cytokin przez makrofagi stymulacja hamowanie ekspresja MHC stymulacja hamowanie Działanie hormonów płciowych na grasicę Androgeny: • kastracja samców powoduje powiększenie grasicy, efekt jest odwracalny po podaniu androgenów • powiększona grasica wykastrowanych samców wykazuje prawidłową strukturę części korowej i rdzeniowej, ale zmienia się rozkład tymocytów (mniej tymocytów CD8+ o aktywności cytotoksycznej) • podanie androgenów przyspiesza rozwój tymocytów • mechanizmy odpowiedzialne za powiększenie grasicy po kastracji: zwiększona proliferacja, zmniejszona apoptoza, opóźniona migracja tymocytów na obwód • zwiększone stężenie testosteronu po okresie dojrzewania indukuje inwolucję grasicy Oddziaływanie hormonów płciowych na szpik i rozwój limfocytów B Androgeny • kastracja osobników płci męskiej wywołuje ekspansję limfocytów B w szpiku kostnym. Liczebność tych komórek maleje po podaniu testosteronu • kastracja osobników płci męskiej powoduje rozrost śledziony i zwiększenie w niej liczby limfocytów B, podanie testosteronu odwraca ten efekt Estrogeny • hamują powstawanie limfocytów B • nasilają produkcję autoprzeciwciał i powstawanie autoreaktywnych limfocytów B, taki sam efekt powoduje zahamowanie produkcji androgenów Udział w chorobach autoimmunizacyjnych: • estrogeny – działanie stymulujące • androgeny – działanie supresyjne Odpowiedź immunologiczna na infekcje zależna od płci • estrogeny nasilają odpowiedź Th1 i głównie działają prozapalnie • androgeny działają przeciwzapalnie (testosteron) • androgeny hamują syntezę przeciwciał Rytmy biologiczne w układzie odpornościowym Aktywność układu odpornościowego w dzień i w nocy Brak snu skutkuje zwiększeniem wrażliwości na infekcje TLR9 (w nocy ) Komórki NK (w nocy ) Cytokiny (IL-12: największy poziom w nocy; IL-10: największy poziom w dzień) Poziom cytokin prozapalnych zwiększa się w nocy, przeciwzapalnych – w dzień Rytmiczne zmiany w aktywności układu odpornościowego (współdziałanie rytmu dobowego i snu) Limfocyty T rezydują w narządach limfoidalnych, zwiększa się stężenie cytokin przeciwzapalnych sen Limfocyty T krążą w układzie krwionośnym, zwiększa się stężenie cytokin prozapalnych Rytm dzień/noc układu odpornościowego dzień organizm aktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji GK GKR nTreg noc organizm nieaktywny Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony GK GKR nTreg Produkcja hormonów przez komórki układu odpornościowego komórki produkujące Produkowane hormony i neuroprzekaźniki limfocyty T ACTH, endorfiny, TSH, GH, PRL, IGF-1 limfocyty B ACTH, endorfiny, GH, IGF-1 makrofagi ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1, ANP splenocyty CRH, gonadotropina tymocyty CRH, GnRH, AVP, OT granulocyty i komórki tuczne VIP, SOM Wrażliwość komórek obronnych na hormony uzależniona jest od rodzaju stresu Stres ostry kontrola Stres chroniczny Stężenie hormonu • w stresie ostrym: dwufazowy efekt kortykosteronu/kortyzolu i epinefryny (efekt stymulujący małych dawek i efekt hamujący dużych dawek) • w stresie chronicznym obserwowano jedynie efekt hamujący wątroba IL-1, IL-6, TNF podwzgórze Białka ostrej fazy • stan zapalny CRH przysadka ACTH Układ odpornościowy Oś regulacyjna HPA • atrofia grasicy • liczba leukocytów w krążeniu • proliferacja limfocytów • rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) • synteza przeciwciał • synteza cytokin nadnercza kortyzol Rys. N.Drela Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego Modulacja aktywności układu odpornościowego w warunkach stresu: Jaka jest rola hormonów aktywujących funkcje układu odpornościowego? prolaktyna hormon wzrostu insulinopodobny czynnik wzrostu S T R E S – to nie tylko glukokortykoidy podwzgórze przysadka ACTH Prolaktyna układ odpornościowy nadnercza glukokortykoidy STRES głodu podwzgórze przysadka Hormon wzrostu Insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-I Układ odpornościowy STRES temperaturowy: niska temperatura środowiska zewnętrznego przysadka podwzgórze TSH tarczyca T3, T4 (przeciwdziałają aktywności glukokortykoidów) grasica Szybkość przemiany materii Hormony białkowe i odporność: trochę historii • przed 1987: pierwsze wyniki badań wskazujące na rolę hormonów przysadki w rozwoju układu odpornościowego. Do badań użyto szczurów i myszy charakteryzujących się deficytem hormonów: TSH, GH, PRL, ACTH • 1997-2007: leukocyty mogą produkować hormony. Synteza prolaktyny przez limfocyty T jest regulowana przez cytokiny (IL-2, IL-4, IL-1). Sama PRL reguluje syntezę cytokin. Limfocyty produkują GH, PRL i IGF-1 przeciwdziałają skutkom stresu wywołanego przez czynniki fizjologiczne i środowiskowe. Działają przeciwstawnie do GC. Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007 Koncepcja receptorowa w regulacji neuroendokrynowej układu odpornościowego Heijnen C.J., 2007 Charakterystyka receptorów dla hormonów sterydowych-interakcje z ksenoestrogenami Rozmieszczenie Komórki nabłonkowe grasicy (AR, ER) Tymocyty (GCR, AR, ER) Limfocyty T i B (ER, AR, GCR) Komórki szpiku kostnego (ER) Monocyty, neutrofile (GCR) Ligandy Endogenne hormony: androgeny, estrogeny, glukokortykoidy Czynniki środowiskowe (ED): hormony syntetyczne, fitoestrogeny, mykoestrogeny, ksenoestrogeny (dioksyny) Aktywność biologiczna Homeostaza układu odpornościowego (GC, E, A) Regulacja odpowiedzi immunologicznej (GC, E, A) Dymorfizm płciowy układu odpornościowego (A, E) Rozwój grasicy, rozwój limfocytów B (E) Hamowanie krążenia komórek odpornościowych (GC) Indukcja apoptozy, supresja produkcji cytokin (GC), stymulacja produkcji cytokin (E) Przełączenie odpowiedzi z Th1 na Th2 (GC) Dziękuję za uwagę
