NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
prof. Nadzieja Drela - koordynator
prof. Krystyna Skwarło-Sońta
dr Magdalena Markowska
dr Paweł Majewski
Rok akademicki 2016/2017
Semestr zimowy, czwartek, 8:30-10:00, sala 301A
Program wykładów
Tydzień
Data
Temat wykładu
Prowadzący
1
06.10.2016
2
13.10.2016
3
20.10.2016
4
27.10.2016
5
03.11.16
6
10.11.16
Stan zapalny, elementy zaangażowane w prawidłowy rozwoju odpowiedzi
immunologicznej, regulacja przez układ neuroendokrynowy, chroniczny stan
zapalny, choroby związane z chronicznym stanem zapalnym
PM
7
17.11.16
Plastyczność interakcji między układem odpornościowym i
neuroendokrynowym, ich rola w patogenezie stanu zapalnego i chorób
związanych z chronicznym stresem i depresją
PM
Podstawy funkcjonowania układu odpornościowego i neuroendokrynowego mechanizmy odbioru i przekazywania informacji przez układ odpornościowy i
neuroendokrynowy
Regulacja neuroendokrynowa w rozwoju i utrzymaniu homeostazy układu
odpornościowego
MM
Zegar biologiczny w oddziaływaniach neuro-endokryno-immunologicznych:
rola szyszynki i melatoniny
Regulacja neuroendokrynowa aktywności układu odpornościowego w
przebiegu stymulacji antygenowej
Odpowiedź organizmu na stres – wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną
KSS
ND
ND
MM
Program wykładów cd.
8
24.11.16
Modelowe oddziaływania między układem neuroendokrynowym i
odpornościowym, osiągnięcia i postępy w dziedzinie
neuroendokrynoimmunologii i psychoneuroimmunologii
PM
9
01.12.16
Rola układu odpornościowego w rozwoju i działaniu układu nerwowego
MM
10
08.12.16
Rola hormonów w aktywności układu odpornościowego w przebiegu ciąży
ND
11
15.12.16
Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym w procesie
starzenia
ND
12
22.12.16
Czy istnieją narządy "immunologicznie uprzywilejowane"? - dymorfizm płciowy
układu odpornościowego
KSS
13
12.01.17
Zanieczyszczenie świetlne jako czynnik desynchronizujący oddziaływania neuroendokryno-immunologiczne
KSS
14
19.01.17
Pokarm i jego wpływ na procesy odpornościowe
KSS
15
26.01.17
Gość
MM
PODSTAWY FUNKCJONOWANIA
UKŁADÓW
NEUROENDOKRYNOWEGO
I ODPORNOŚCIOWEGO
Podstawowe pojęcia:
• Przestrzeń zewnątrzkomórkowa, z którą komórki
wymieniają gazy, metabolity i informację stanowi
ŚRODOWISKO WEWNĘTRZNE ORGANIZMU.
• W ŚRODOWISKU WEWNĘTRZNYM skład jonowy,
ciśnienie osmotyczne, prężność tlenu, skład
metabolitów, ilości poszczególnych hormonów
itd... utrzymywane są na STAŁYM POZIOMIE
Środowisko wewnętrzne i jego stałość:
• Claude Bernard, 1859: środowisko wewnętrzne
….stałość środowiska wewnętrznego stanowi konieczny
warunek życia wolnego i niezależnego….
….organizm reaguje stosownym przeciwdziałaniem na wszystkie
czynniki, zakłócające równowagę jego środowiska
wewnętrznego…
• Walter Cannon, 1920: pojęcie homeostazy
…..jest to względna stałość parametrów fizjologicznych oraz
podtrzymujące ją mechanizmy...
Współczesna definicja:
• Homeostaza jest to samoregulujący się proces,
dzięki któremu układy żywe (organizmy) zdążają
do utrzymania stałości przy jednoczesnym
dostosowywaniu jej do poziomu optymalnego dla
przeżycia.
• Jeśli homeostaza jest skuteczna – życie toczy się
dalej. Jeśli zawodzi – następuje śmierć lub
kataklizm.
Encyclopedia Britannica
UKŁADY UTRZYMUJĄCE
HOMEOSTAZĘ
Neuroendokrynoimmunologia
IMMUNE AND NEURO-ENDOCRINE MECHANISMS CAN AFFECT EACH OTHER
Wzajemne oddziaływania
układów odpornościowego
i neuroendokrynowego za
pośrednictwem hormonów,
cytokin, neurotransmiterów
i neuropeptydów:
A – obecność receptorów
B – wytwarzanie tych cząsteczek
we wszystkich trzech układach
C – cząsteczki pochodzące z ukł.
neuroendokrynowego
oddziałują na odporność
D – cytokiny i inne cząsteczki
pochodzące z układu
odpornościowego wpływają na
funkcje neuronów, gruczołów
dokrewnych, metabolizm
Besedovsky i Del Rey, 1996
B presence
A receptors
H
immune / organe
tissue
immune cell
NT
CY
H
NP NT
NP
endocrine gland
H
CY
brain
CY
H
endocrine gland
CY NP
NT H
CY
NT
NT
NP
NP
C effect of neuro-endocrine agents
immune cell
hormone
endocrine gland
intermediate
metabolism
signal transduction
selection
homing
traffic
cytokines
cell interactins
antigen presentation
effector mechanisms
autoregulatory
processes
neurotransmiters
neuropeptide
neuron
CY
NP H
NT
D effect of immune-derived products
immune cell
Cytokines and other immune cell-derived
products
endocrine
gland
hormones
neuron
other
cells/tissues
metabolism
neurotranmitters
neuropeptides
neuronal activity
neuronal growth
differentiation and repair
thermoregulation
food intake
sleep
behavior
JAK FUNKCJONUJE
UKŁAD NEUROENDOKRYNOWY
Przekazywanie informacji w układach
nerwowym i endokrynowym
neurotransmiter
impulsy nerwowe
neuron
UKŁAD NERWOWY
komórki
gruczołu
dokrewnego
hormony w krwi
UKŁAD ENDOKRYNOWY
komórki
docelowe
Chemiczne
przekaźniki
informacji
komórka
gruczołowa
hormon
neuron
neuron
impuls
nerwowy
impuls
nerwowy
neurohormon
krew
neurotransmiter
krew
komórka
docelowa
neuron lub komórka
efektorowa
komórka
parakrynowe
komórka
docelowa
komórka
autokrynowe
komórka
docelowa
Układ nerwowy wpływa na
wydzielanie hormonów
OUN
PODWZGÓRZE
Zwój
współczulny
Hormony uwalniające
Przedni płat
przysadki
Tylny płat
przysadki
Hormony
Hormony
np. PRL
np. ADH
Rdzeń
nadnerczy
Hormon
adrenalina
Gruczoł
dokrewny
Hormon
np. insulina
Oś podwzgórzowo-przysadkowo-gruczołowa
układ wrotny
część nerwowa
przysadki
część gruczołowa
przysadki
hormon
adrenokortykotropowy
(ACTH)
hormon wzrostu (GH)
kości, mięśnie
prolaktyna (PRL)
hormon tyreotropowy
hormon folikulotropowy (TSH)
(FSH)
gruczoł mlekowy i luteotropowy (LH)
tarczyca
glukokortykoidy
(kortyzol)
gonady
tyroksyna (T4),
trójjodotyronina (T3)
estrogeny, progesteron,
androgeny
kora nadnerczy
HAMOWANIE
PODWZGÓRZE
HORMONY UWALNIAJĄCE
(LIBERYNY)
PRZEDNI PŁAT
PRZYSADKI
UJEMNE
SPRZĘŻENIE
ZWROTNE
HAMOWANIE
HORMONY TROPOWE
HORMONY
HORMONY
GRUCZOŁY
DOKREWNE
TARCZYCA, KORA NADNERCZY, GONADY
Natura chemiczna hormonów:
Pochodne aminokwasów: aminy (np. adrenalina
i noradrenalina), hormony tarczycy (T3 i T4)
Eikozanoidy, pochodne 20-węglowego kwasu
arachidonowego (a także linolowego i linolenowego):
prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany i lipoksyny
Steroidy, pochodne cholesterolu: hormony płciowe
i hormony kory nadnerczy
Peptydy i białka: np. hormony tropowe przysadki, a także
insulina czy VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy)
Klasyfikacja hormonów
a) białkowe (peptydy,
rozpuszczalne w
wodzie);
magazynowane w
komórce przed
sekrecją, najczęściej
w formie pre-prohormonu
b) lipidowe (steroidowe,
rozpuszczalne w tłuszczach);
sekrecja natychmiastowa,
transportowane w krwi w
powiązaniu z nośnikiem
białkowym (najczęściej z
globulinami)
JAK FUNKCJONUJE
UKŁAD ODPORNOŚCIOWY
Definicja odporności:
Jest to zdolność organizmu
do zachowania integralności, zagrożonej
przez potencjalnie niebezpieczne czynniki
POCHODZENIA ZEWNĘTRZNEGO
(np. drobnoustroje chorobotwórcze)
LUB WEWNĘTRZNEGO
(np. komórki nowotworowe).
Płytycz, 1999
Funkcjonalny podział odporności
NIESWOISTA
BARIERY


KOMÓRKOWA
Skóra
Błony śluzowe
MECHANIZMY OBRONNE


Limfocyty Th i Tc
HUMORALNA

Limfocyty B i przeciwciała
Fagocytoza




SWOISTA
Makrofagi
Monocyty
Granulocyty
Kręgowce
3,4 %
Cytotoksyczność

Komórki NK
Bezkręgowce
96,6 %
Bariery obronne ssaka
Bariery fizyczne
Fagocytoza
Komórki NK
Interferony
Układ dopełniacza
Odczyn zapalny
Gorączka
Ewolucja układu odpornościowego
wyspecjalizowane subpopulacje
limfocytów T i B
pojawienie się limfocytów
Tarczowce (ryby pancerne)
odporność oparta wyłącznie na
komórkach fagocytujących
Komórki krwi ssaka
RBC
Płytki
Erytrocyty
Eozyno-
Bazo-
Neutrofile Monocyty LiT
Granulocyty
LiB
Limfocyty
Leukocyty (WBC), krwinki białe
Leukocyty
czas życia
7 godz.
funkcje
odpowiedź na ataki
bakteryjne – fagocytoza
55-65%
neutrofil
różny
limfocyt T, ok. 2/3 Li
różny
bazofil
różny
eozynofil
czas życia
udział w reakcjach
nadwrażliwości –
histamina
0-1% - mastocyty
tkankowe
różny
funkcje
komórkowa odpowiedź
odpornościowa:
pomocnicze Th,
cytotoksyczne Tc i
supresorowe Ts 25-35%
różnicują się w komórki
plazmatyczne,
wydzielają specyficzne
immunoglobuliny 25-35%
limfocyt B, ok. 1/3 Li
odpowiedź na atak
pasożytów 2-4%
3 dni
monocyt
stają się makrofagami
tkankowymi,
migrują do ogniska
zapalenia i pochłaniają
bakterie 3-8%
Powstawanie komórek krwi - hematopoeza
Szpik kostny
linia
mieloidalna
komórki pnia
linia
limfoidalna
(ukierunkowanie)
Pochodzenie
limfocytów T i B
(dojrzewanie)
prekursor
LiT
dojrzały LiB
grasica
kontakt z
antygenem
wtórne narządy limfoidalne
komórki plazmatyczne
kontakt z
antygenem
(dojrzewanie)
dojrzały
LiTh
dojrzały
LiTc
kontakt z
antygenem
przeciwciała
Cechy charakterystyczne limfocytów
Główny kompleks zgodności tkankowej
Major histocompatibility complex (MHC)
MHC klasy I



występują na powierzchni
wszystkich komórek w
organizmie
prezentują antygeny
pochodzenia endogennego
np. białka wirusowe lub
zmienione białka własne
współdziałają z limfocytami Tc
MHC klasy II



występują na powierzchni
komórek prezentujących
antygen (APC)
prezentują antygeny
pochodzenia egzogennego
współdziałają z limfocytami
Th
Definicja antygenu:
• Pierwotnie: substancja powodująca powstawanie
przeciwciał (ang. antibody generating)
• Obecnie: czynniki wywołujące aktywację układu
odpornościowego, czyli takie (nonself), przeciw
którym kierowana jest odpowiedź odpornościowa
• Epitopy albo determinanty antygenowe to struktury
powierzchniowe antygenu, odpowiedzialne za
immunogenność antygenu
• Niekompletne antygeny to hapteny
Struktura układu odpornościowego:
• Pierwotne narządy (gruczoły) limfoidalne: grasica i szpik
kostny (analog bursy Fabrycjusza ) – ŚRODOWISKO
DOJRZEWANIA LIMFOCYTÓW
• Wtórne narządy (gruczoły) limfoidalne: śledziona, węzły i
grudki chłonne – MIEJSCA KONTAKTU LIMFOCYTÓW Z
ANTYGENAMI
• Komórki odpornościowe: leukocyty i produkowane przez
nie cytokiny – NOŚNIKI INFORMACJI W UKŁADZIE
ODPORNOŚCIOWYM I POZA NIM
Narządy limfoidalne
MIGDAŁKI
WĘZŁY
CHŁONNE
GRASICA
ŚLEDZIONA
WYROSTEK
ROBACZKOWY
SZPIK KOSTNY
KĘPKI PEYERA W
JELICIE CIENKIM
WĘZŁY CHŁONNE
NACZYNIA
LIMFATYCZNE
Cytokiny jako nośniki informacji
• Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka
i kinos = ruch) określa dużą grupę związków o
różnym pochodzeniu i budowie, będących
peptydami, białkami lub glikoproteinami.
• Działają jako cząsteczki regulatorowe lub
sygnałowe w stężeniach od nano- (10-9 M) – do
piko- (10-12 M) molowych.
Cytokiny jako nośniki informacji
hormony
cytokiny
• Produkowane przez większość
• Powstają w
komórek jądrzastych, zwłaszcza
wyspecjalizowanych
w nabłonkach i śródbłonkach oraz
narządach (gruczoły
w osiadłych makrofagach
dokrewne)
• W stanie podstawowym występują
• Krążą w stężeniach nano
w ilościach piko- ale po
i najczęściej podlegają
pobudzeniu wzrastają nawet
zmianom tylko o jeden rząd
i 1000x
wielkości
Cytokiny jako nośniki informacji
Klasyfikacja na podstawie miejsca powstawania, funkcji oraz
efektorów:
• Interleukiny – skierowane ku leukocytom – przeważnie produkowane
przez Li Th, nadawane obecnie nowo odkrywanym cytokinom
• Limfokiny – powstają w limfocytach
• Monokiny – powstają wyłącznie w monoctach
• Interferony – działanie antywirusowe
• Czynniki wzrostu kolonii (CSF) – stymulują wzrost komórek w podłożach
półstałych
• Chemokiny – pośredniczą w chemotaksji międzykomórkowej
Plejotropizm i redundancja cytokin utrudniają wprowadzenie wyraźnych
podziałów
Dotychczas scharakteryzowano ponad 130 różnych cytokin, działających
plejotropowo
Przyczyny tej plejotropii:
• stanowią wysoce heterogenną rodzinę związków;
• są produkowane przez bardzo różne typy komórek: odpornościowe, nabłonkowe,
śródbłonek, komórki zrębu tkankowego;
• istnieje ogromna różnorodność receptorów i/lub ich izoform o różnym
powinowactwie do tej samej cytokiny, często występujących na różnych typach
komórek docelowych;
• działają często w sieciach sprzężeń zwrotnych (ujemnym i dodatnim),
kontrolujących syntezę i uwalnianie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w
tym także dalszych cytokin;
• aktywność biologiczna danej cytokiny jest wysoce zależna od kontekstu działania
czyli jest modyfikowana przez różne czynniki wewnątrz- i pozakomórkowe,
zwłaszcza przez obecność innych cytokin
Reasumując: cytokiny regulują w sposób redundancyjny i
często pokrywający się, wiele funkcji biologicznych, tak
różnorodnych jak:
• Proliferacja
• Różnicowanie
• Chemotaksja
• Zapalenie
• Odpowiedź immunologiczna
• Apoptoza
JAK FUNKCJONUJE
SZYSZYNKA ?
Szyszynka
• Najdłużej znany gruczoł neuroendokrynowy
• Z najkrótszym życiorysem naukowym
Regulacja syntezy melatoniny
melatonina
RHT - szlak
siatkówkowopodwzgórzowy;
szyszynka
hamowanie
SCG – zwój szyjny górny
RHT
pobudzanie
SCN – jądra
nadskrzyżowaniowe
podwzgórza;
SCN
SCG
Synteza melatoniny
Skwarło-Sońta i Majewski 2010
Szyszynka i melatonina
Rytm wydzielania
melatoniny
Synchronizacja procesów
fizjologicznych
z otaczającymi warunkami świetlnymi
zmieniającymi się dobowo i rocznie
Myszy
chirurgiczna
funkcjonalna (LL)
(Csaba i Barath,
1975, Del Gobbo
i wsp., 1989)
(Maestroni i wsp., 1987)
szyszynka
inwolucja grasicy
skutki odwracane
przez wieczorne
Px odpowiedź
zastrzykikomórkowa
Mel
 aktywność NK
 synteza przeciwciał
farmakologiczna
(Maestroni i wsp., 1987)
związana z wiekiem
(Pierpaoli i Regelson, 1994)
Dziękuję za uwagę
(CHRONO) (PSYCHO) NEURO (ENDOKRYNO)
IMMUNOLGIA
albo po prostu:
BIOLOGIA INTEGRACYJNA
NOWA DYSCYPLINA W NAUKACH
BIOMEDYCZNYCH: