NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

OUN w rozwoju i regulacji układu
odpornościowego
Weryfikacja poglądów o immunologicznym
uprzywilejowaniu mózgu
Rola głównych osi regulacyjnych
Dymorfizm płciowy układu
odpornościowego
Wykład 12, 22.12.2016
Krystyna Skwarło-Sońta




1873 – Van Dooremal – mózg wykazuje znaczną
tolerancję różnych obcych przeszczepów, akceptując je
bez oznak odrzucania;
1948 – Medawar – przeszczepy obcych tkanek
wprowadzone do mózgu nie wywołują w nim reakcji
odpornościowej, ale mogą być odrzucone po
uprzednim wywołaniu zapalenia na obwodzie;
1953 – Billingham i Boswell – mózg wykazuje cechy
narządu uprzywilejowanego immunologicznie,
sugerując ewolucyjną konieczność ograniczenia
niektórych procesów odpornościowych w szczególnie
ważnych tkankach (także komora oka, gonady)
obecnie to pojęcie podlega weryfikacji
 Komórki
glejowe nie generują ani nie
przekazują potencjału czynnościowego, ale
towarzyszą neuronom na poziomie ciała
komórek, aksonów i synaps w całym UN
 Mają
wspólne pochodzenie z neuronami –
z neuroektodermy, z wyjątkiem mikrogleju;
są to komórki odpornościowe, zasiedlające
mózg drogą krwi na wczesnych etapach
rozwoju osobnika
 Glej
jest konserwowany ewolucyjnie – od
najprostszych bezkręgowców do ludzi;
 Im większe zwierzę, tym ich więcej:
 Małe robaki płaskie – kilka komórek
 Drosophila – ok. 25% komórek mózgu
 Mysz – do 65%
 Człowiek – 90%
 Słoń – do 97%
 BEZ KOMÓREK GLEJOWYCH NEURONY
GINĄ!!!!!
 FUNKCJE
KOMÓREK GLEJOWYCH;
 Podtrzymują
właściwe działanie neuronów
ułatwiając neurotransmisję, utrzymując
równowagę jonową w przedziale
pozakomórkowym, przyspieszając przekaźnictwo
impulsów,
 Mikroglej - rola ochronna: usuwanie martwych
komórek i ich szczątków, eliminacja niewłaściwie
funkcjonujących synaps (przebudowa w trakcie
rozwoju), są aktywowane w chorobach
neurodegeneracyjnych (dobrze czy źle?)
 FUNKCJE
KOMÓREK GLEJOWYCH:
 Astrocyty: podtrzymują
funkcjonwanie
neuronów!
 Dostarczają neuronom substratów
energetycznych (glukozy – mleczanu) i do
syntezy neuroprzekaźników;
 Tworzą fizyczną barierę pomiędzy synapsami
sąsiednich neuronów,
 Usuwają nadmiar neurotransmitera ze szczeliny
synaptycznej
 FUNKCJE
KOMÓREK GLEJOWYCH:
 Astrocyty: podtrzymują
funkcjonowanie
neuronów!
 Pośredniczą w przepływie metabolitów i tlenu
między neuronami a naczyniami krwionośnymi
 Uczestniczą w tworzeniu SYNAPSY
TRZYCZĘŚCIOWEJ (TRIPARTITE SYNAPSE) –
modulują funkcję synaps dzięki
dwukierunkowemu kontaktowi fizycznemu i
funkcjonalnemu z neuronami
OPONY TWARDE
PAJĘCZYNÓWKA
OPONY MIĘKKIE
MIĄŻSZ MÓZGU
EPENDYMA
KOMORA MÓZGU
SPLOT
NACZYNIÓWKOWY
WNĘTRZE NACZYNIA WŁOSOWATEGO
MÓZG
ZAKOŃCZENIE
ASTROCYTU
Jest selektywna, tworzy ją śródbłonek mózgowych
naczyń włosowatych
 Działa jak bariera fizyczna - obecność tight junctions
między sąsiednimi komórkami śródbłonka wymusza
transkomórkowy ruch cząsteczek, w odróżnieniu od
ruchu przez złącza w śródbłonku innych narządów
 Swobodnie dyfundują cząsteczki gazów (O2 i CO2) i
drobne związki lipofilne (np. EtOH, barbiturany)
 Swoiste transportery, umożliwiające ruch małych
cząsteczek hydrofilnych (glukoza, aminokwasy),
tworzą selektywną barierę transportową – wchodzą
związki pożyteczne, utrudniony napływ szkodliwych

Barierę metaboliczną tworzą enzymy zewnątrz- i
wewnątrzkomórkowe (peptydazy, nukleotydazy,
oksydaza MAO, cytochrom P450) inaktywujące
substancje neuroaktywne i toksyczne
 Duże cząsteczki hydrofilowe (białka i peptydy) raczej
nie przechodzą, niektóre są przenoszone w
mechanizmie transcytozy z udziałem odpowiednich
transporterów
 W narządach okołokomorowych BBB jest mniej
szczelna i tą drogą mogą przenikać nośniki informacji
z układu odpornościowego (cytokiny, komórki)

 tylny
(nerwowy) płat przysadki mózgowej
 narząd naczyniowy blaszki krańcowej
(organum vasculosum of the lamina terminalis,
OVLT)
 narząd podsklepieniowy (subfornical organ,
SFO)
 narząd podspoidłowy (subcommissural organ,
SCO)
 pole najdalsze (area postrema)
 szyszynka (pineal gland)
 sploty naczyniowe komór (ventrical choroid
plexus)
WĘZŁY
CHŁONNE
KOMÓRKI
ODPORNOŚCIOWE
NACZYNIA
KRWIONOŚNE SZPIK
KOSTNY
GRASICA
PŁUCA
WĄTROBA
UKŁAD
POKARMOWY
ŚLEDZIONA
NADNERCZA
Rodzaj urazu
Udar
Częstość
występowania
(na mln osób)
Częstość
Śmiertelinfekcji (%) ność (%)
Typowe infekcje
2 tys – 3,5 tys
16 - 23
30
Zapalenie płuc,
infekcje dróg
moczowych
Uraz mózgu
1,6 tys
21 - 60
> 6,7
Zapalenie płuc,
sepsa, infekcje
dróg moczowych
Uszkodzenie
rdzenia
kręgowego
30 - 60
28 - 38
4,4 – 16,7
Owrzodzenia,
zapalenie płuc,
trzustki, zakażenia
ran
Immunology Today, 2000, 21(3): 133
EFFECT OF GnRH ON IMMUNE CELLS
TOCZĄCY SIĘ PROCES CHOROBOWY WPŁYWA
NA
SAMOPOCZUCIE I ZACHOWANIE
SICKENSS BEHAVIOR jako MECHANIZM
ADAPATCYJNY
Kontakt z patogenem aktywuje makrofagi i inne APC, które zaczynają
produkować cytokiny prozapalne. W wyniku ich działania OUN zmienia
priorytety behawioralne, a zachowanie chorego zwierzęcia ułatwia
aktywację procesów zwalczających patogeny.
Sickness behavior wzmacnia odporność na chorobę i przyspiesza powrót
do stanu prawidłowego.
ODDZIAŁYWANIA NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGICZNE
Poziom
Poziom alarmowy
strategiczny
ETAPY RÓŻNICOWANIA I DOJRZEWANIA:
• Długotrwałe działanie hormonów
• Niezależne od antygenów
RZECZYWISTA MOŻLIOWŚĆ
•
REAGOWANIA:
Krótkotrwałe działanie hormonów
• Zależne od antygenów
Autokrynowo
Parakrynowo
Przepływ
informacji między
pobudzonym
układem
nerwowym
(stres) i
odpornościowym
(antygen) – takie
same
mechanizmy i
nośniki informacji
PONADTO:
Dymorfizm
płciowy
układu
odpornościowego



Załamanie się tolerancji na własne antygeny wywołuje i
powoduje dalszy rozwój reakcji odpornościowej
skierowanej przeciw strukturom własnym, czyli rozwój
chorób autoimmunizacyjnych;
Stosunkowo mało znane są czynniki inicjujące te procesy,
mimo względnie dobrego poznania przebiegu chorób
tego typu;
Najlepiej poznaną chorobą autoimmunizacyjną jest
stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex), choroba
związana z uszkodzeniami ośrodkowego układu
nerwowego: postępująca utrata ciągłości otoczki
mielinowej aksonów zaburza w nich przewodnictwo
skokowe, co prowadzi do utraty funkcji tkanki nerwowej,
mięśni szkieletowych, zaburzeń świadomości, paraliżu itp.
Choroby układowe (systemowe) - wywołane przeciwciałami
skierowanymi przeciwko antygenom powszechnym, (np. anty-DNA
czy przeciw tkance łącznej): toczeń rumieniowaty (SLE),
reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, skleroderma
Choroby narządowo specyficzne (lokalne) - przeciwciała
skierowane przeciwko strukturom charakterystycznym dla danej
tkanki:
 Endokrynologiczne: cukrzyca typu 1, choroba Hashimoto
(zapalenie tarczycy), choroba Addisona
 Choroby przewodu pokarmowego: celiakia, choroba Crohna
 Dermatologiczne: białactwo, łuszczyca
 Hematologiczne: anemia hemolityczna, idiopatyczna
trombocytopenia
 Neurologiczne: stwardnienie rozsiane, miastenia gravis
 Choroby
autoimmunizacyjne stanowią
5. co do częstości przyczynę zgonów
kobiet w wieku rozrodczym;
 Jest to „druga strona medalu” większej
aktywności żeńskiego układu
odpornościowego: Skuteczniejszej
obronie przed infekcjami towarzyszy
łatwiejsze pojawianie się „pomyłek”,
prowadzących do autoagresji.
Testosteron > Estrogeny
Testosteron
Przysadk
pulsacyjne uwalnianie a
brak pulsów uwalniania
GH
GH
mało PRL
dużo PRL
< Estrogeny
dużo
mało
Grasic
TYMULINY a TYMULINY
TH > TS
TH < TS
TC
osłabiona odpowiedź komórkowa
obniżona synteza
przeciwciał
T
Rozwój T i B
wzmożona odpowiedź komórkowa
podwyższona synteza przeciwciał
Proces:
PRR
APC
Ekspansja
cytokiny klonalna i różchemokiny nicowanie LiB
Wytwarzanie pc, aktywacja
funkcjonowanie LiT CD4+
i CD8+
Mechanizmy
regulatorowe
LiT
Zależna od płci podatność na infekcje wirusowe, skuteczność szczepień
ochronnych i leczenia chorób wirusowych
Większa aktywność układu odpornościowego kobiet:
 wyższa zdolność prezentacji antygenu,
 aktywniejsza odpowiedź na mitogeny,
 wyższy poziom Ig,
 zwiększona produkcja przeciwciał w odpowiedzi
pierwotnej i wtórnej,
 ale i większa szybkość odrzucania przeszczepów;
Natomiast mężczyźni są podatniejsi na
 nowotwory,
 infekcje
 i zarażenia pasożytnicze;






Różnice w poziomach hormonów płciowych
Różnice związane z produktami ekspresji genów
występujących na chromosomach płci X i Y
Różnice związane z behawiorem:
(gender vs sex) – „płciowość vs płeć” Gender: socjalne i kulturowe różnice między
osobnikami obu płci;
Płeć: różnice biologiczne, związane głównie z
reprodukcją