Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło

PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr Magdalena Markowska
Dr Paweł Majewski
Rok akad. 2013/2014
Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10
Tydzień
Data
Temat wykładu
Prowadz
1
03.10.13
Podstawy funkcjonowania układu odpornościowego i neuroendokrynowego - mechanizmy odbioru i
przekazywania informacji przez układ odpornościowy i neuroendokrynowy
KSS
2
10.10.13
Neuroendokrynoimmunologia: nowa dziedzina badań interdyscyplinarnych - podstawowe szlaki komunikacji
między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, rola neuroprzekaźników, neuropeptydów,
hormonów i cytokin w przekazywaniu informacji między układami i regulacji aktywności układu
odpornościowego
KSS
3
17.10.13
OUN w rozwoju i regulacji układu odpornościowego. Rola głównych osi regulacyjnych: HPA, HPG i HPT.
podwzgórze-przysadka nadnercza, Prezentacja antygenów w ośrodkowym układzie nerwowym: weryfikacja
poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu
KSS
4
24.10.13
Rola regulacji neuroendokrynowej w utrzymywaniu homeostazy w układzie odpornościowym w warunkach
zależnych i niezależnych od aktywacji antygenowej. Udział hormonów, neuroprzekaźników, neuropeptydów i
cytokin w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i tolerancji na własne antygeny w warunkach
niezależnych od antygenów obcych oraz w przebiegu infekcji
ND
5
31.10.13
Stan zapalny: rola w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, regulacja przez układ
neuroendokrynowy, chroniczny stan zapalny.
Charakterystyka stanu zapalnego i jego rola w rozwoju prawidłowej i patologicznej odpowiedzi
immunologicznej (przykłady chorób związanych z chronicznym stanem zapalnym)
PM
6
07.11.13
Odpowiedź organizmu na stres – wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną. Definicja stresu i przebieg
reakcji stresowej, skutki działania stresu ostrego i chronicznego na odporność
MM
7
14.11.13
Rola hormonów w aktywności układu odpornościowego w przebiegu ciąży. Zmiany profilu hormonalnego w
przebiegu ciąży, przydatność parametrów immunologicznych do śledzenia prawidłowości przebiegu ciąży,
rola hormonów i cytokin w regulacji odporności w przebiegu ciąży
ND
8
21.11.13
Plastyczność interakcji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, ich rola w
patogenezie stanu zapalnego i chorób związanych z chronicznym stresem. Interakcje układu
neuroendokrynowego i odpornościowego w życiu płodowym i noworodkowym i ich skutki w
odporności w życiu dorosłym
MM
9
28.11.13
Regulacja neuroendokrynowa w chorobach infekcyjnych, alergii, chorobach autoimmunizacyjnych i
nowotworowych, wpływ zmian okołodobowych i sezonowych aktywności układu odpornościowego na
objawy kliniczne chorób
MM
10
5.12.13
Rola zegara biologicznego w synchronizacji procesów odpornościowych:
rytmy biologiczne w organizmie człowieka, rozwój rytmów okołodobowych u człowieka, rola
hormonów w dobowych zmianach zachodzących w układzie odpornościowym
KSS
11
12.12.13
Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym w przebiegu starzenia: przejawy i
mechanizmy starzenia się układu odpornościowego, osie HPG i HPA w regulacji mechanizmów
odpornościowych w procesie starzenia
ND
12
19.12.13
Modelowe oddziaływania między układem neuroendokrynowym i odpornościowym. Rozwój
psychoneuroimmunologii, najczęściej stosowane modele doświadczalne in vitro oraz z
wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych, układ odpornościowy w depresji
PM
13
09.01.14
Metody badania zmian zachodzących w układzie odpornościowym pod wpływem hormonów,
neuroprzekaźników i neuropeptydów. Testy biologiczne w badaniach laboratoryjnych i diagnostyce
klinicznej
ND
14
16.01.14
Wykorzystanie syntetycznych hormonów w terapii chorób alergicznych, autoimmunizacyjnych oraz
związanych z chronicznym stanem zapalnym.
Syntetyczne glukokortykoidy: mechanizm działania, wrażliwość na glukokortykoidy zależna od wieku
i płci
ND
15
23.01.14
Najnowsze problemy neuroendokrynoimmunologii. Osiągnięcia i postępy w dziedzinie
neuroendokrynoimmunologii i psychoneuroimmunologii
PM
16
30.01.14
Egzamin pisemny
Krystyna Skwarło-Sońta
Zakład Fizjologii Zwierząt
[email protected]
Wykład 1., 3.10.2013
Wykład 2., 10.10.2013
HEMATOLOGIA –
NAUKA O KRWI I O CHOROBACH KRWI
Bursa
Fabrycjusza
lub jej
odpowiednik
Grasica
Limfocyty T
Limfocyty B
Odpowiedź humoralna
Odpowiedź komórkowa
Szpik kostny
linia
mieloidalna
komórki pnia
linia
limfoidalna
(ukierunkowanie)
POCHODZENIE
LIMFOCYTÓW
BiT
(dojrzewanie)
prekursor
LiT
dojrzały
LiB
grasica
kontakt z
antygenem
wtórne narządy limfoidalne
komórki plazmatyczne przeciwciała
kontakt z
antygenem
(dojrzewanie)
dojrzały
LiTh
dojrzały
LiTc
kontakt z
antygenem
limfocyt w mikroskopie
świetlnym
limfocyt cytotoksyczny w
mikroskopie skaningowym
limfocyt B w mikroskopie
elektronowym
Działanie komórek odpornościowych
własne
tkanki
własne
własne
Obce
MHC klasy I
występują na powierzchni
wszystkich komórek w
organizmie
prezentują antygeny
pochodzenia endogennego
np. białka wirusowe lub
zmienione białka własne
współdziałają z limfocytami Tc
MHC klasy II
występują na powierzchni
komórek prezentujących
antygen (APC)
prezentują antygeny
pochodzenia egzogennego
współdziałają z limfocytami
Th
Pierwotnie: substancja powodująca powstawanie
przeciwciał (ang. antibody generating)
Obecnie: czynniki wywołujące aktywację układu
odpornościowego, czyli takie (nonself), przeciw
którym kierowana jest odpowiedź odpornościowa
Epitopy albo determinanty antygenowe to struktury
powierzchniowe antygenu, odpowiedzialne za
immunogenność antygenu
Niekompletne antygeny to hapteny
Pierwotne narządy (gruczoły) limfoidalne: grasica i szpik
kostny (analog bursy Fabrycjusza ) – ŚRODOWISKO
DOJRZEWANIA LIMFOCYTÓW
Wtórne narządy (gruczoły) limfoidalne: śledziona, węzły i
grudki chłonne – MIEJSCA KONTAKTU LIMFOCYTÓW
Z ANTYGENAMI
Komórki odpornościowe: leukocyty i produkowane przez
nie cytokiny – NOŚNIKI INFORMACJI W UKŁADZIE
ODPORNOŚCIOWYM I POZA NIM
MIGDAŁKI
WĘZŁY
CHŁONNE
GRASICA
ŚLEDZION
A
WYROSTEK
ROBACZKOWY
KĘPKI PEYERA W
JELICIE CIENKIM
WĘZŁY CHŁONNE
SZPIK KOSTNY
NACZYNIA
LIMFATYCZNE
Tworzą syncytium funkcjonalne, dzięki któremu
powstaje szczególne mikrośrodowisko,
umożliwiające dojrzewanie tymocytów
Wydzielają białka, tworzące błonę podstawną
torebki grasicy (bariera krew-grasica)
Dzięki kontaktowi z naczyniami krwionośnymi
ostarczają tymocytom składniki odżywcze i
czynniki wzrostowe
Komórki opiekuńcze (typ VI nabłonka grasiczego)
pobierają tymocyty w procesie EMPERIOPOLEZY
–stwarzają szczególny rodzaj kontaktu
międzykomórkowego
komórki nabłonka i makrofagi grasicy produkują
peptydy o charakterze wewnątrzwydzielniczym
(interleukiny i hormony, w tym także neuropeptydy);
są to czynniki odpowiedzialne za wewnątrzgrasicze
dojrzewanie limfocytów, polegające głównie na
ekspresji antygenów powierzchniowych TCR/CD3;
stymulują odpowiedź splenocytów na mitogeny i IL-2;
wywierają wpływ na funkcjonowanie osi
podwzgórzowo – przysadkowej;
ich poziom zmniejsza się z wiekiem, w miarę jak
postępuje atrofia grasicy
Tymulina – nonapeptyd wiążący Zn, tzw. facteur
thymique serique
Tymozyna α1 (28 aa) i β4 (48 aa) - pochodzą z
mieszaniny kilkudziesięciu polipeptydów,
wydzielanych przez nabłonek grasicy i komórki ciałek
Hassala
Tymopoetyna – (49 aa) i jej syntetyczna pochodna
tymopentyna – wysokie powinowactwo do receptora
Ach – przypuszczalny udział w chorobach
autoimmunizacyjnych
NARZĄDY LIMFOIDALNE PTAKA
szyszynka
Hormon bursy
Fabrycjusza - Bursyna:
Lys-His-Gly-NH2
grasica
śledziona
jelita
ślepe
bursa
Fabrycjusza
Obraz histologiczny bursy Fabrycjusza
Wykryta przez
B. Glicka
zależność między
ciężarem
bursy Fabrycjusza
a rozwojem gonad
u samców kury
Bursyna: Lys-His-Gly-NH2
Indukuje in vitro powstawanie dojrzałych LiB
ptaków (kurczęta) i ssaków (myszy) z komórek
prekursorowych (brak wpływu na LiT)
Bursynę syntetyzują komórki nabłonkowe i
dendrytyczne pęcherzyków bursalnych (bliskie
sąsiedztwo dojrzewających LiB
1990 – wykryto bursynę u ssaków w szpiku
kostnym (funkcjonalny analog bursy
Fabrycjusza) i wątrobie (nabłonek przewodów
żółciowych)
TRH: pGlu-His-Pro (tyreoliberyna) neuropeptyd
podwzgórzowy, stymuluje uwalnianie TSH i PRL
z przysadki, hamuje uwalnianie GH, stymuluje
mitozy w korze nadnerczy, hamuje spontaniczną
proliferację splenocytów myszy in vitro
CMI: pGlu-His-Gly-NH2/OH (colon mitosis
inhibitor) izolowany z jelita, hamuje
spontaniczną proliferację komórek krypt
jelitowych, znosi hamujący wpływ TRH na
splenocyty
Patogen
ODPOWIEDŹ
IMMUNOLOGICZNA
Przeciwciała (Ig)
zainfekowana
komórka
cytoliza
Limfocyt
Tc
Komórki
plazmatyczne
Li B
pamięci
Makrofag
Li B
Interleukina 2
Komórka Th
Interleukina 1
Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka i
kinos = ruch) określa dużą grupę związków o
różnym pochodzeniu i budowie, będących
peptydami, białkami lub glikoproteinami.
Działają jako cząsteczki regulatorowe lub
sygnałowe w stężeniach od nano- (10-9 M) – do
piko- (10-12 M) molowych.
HORMONY
Powstają w
wyspecjalizowanych
narządach (gruczoły
dokrewne)
Krążą w stężeniach
nano- i najczęściej
podlegają zmianom
tylko o jeden rząd
wielkości
CYTOKINY
Produkowane przez więk-szość
komórek jądrzastych, zwłaszcza
w nabłonkach i śródbłonkach
oraz w osiadłych makrofagach
W stanie podstawowym
występują w ilościach piko- ale
po pobudzeniu wzrastają nawet i
1000x
Klasyfikacja na podstawie miejsca powstawania, funkcji oraz
efektorów:
Interleukiny – skierowane ku leukocytom – przeważnie produkowane
przez Li Th, nadawane obecnie nowo odkrywanym cytokinom
Limfokiny – powstają w limfocytach
Monokiny – powstają wyłącznie w monoctach
Interferony – działanie antywirusowe
Czynniki wzrostu kolonii (CSF) – stymulują wzrost komórek w
podłożach półstałych
Chemokiny – pośredniczą w chemotaksji międzykomórkowej
Plejotropizm i redundancja cytokin utrudniają wprowadzenie
wyraźnych podziałów
Dotychczas scharakteryzowano ponad 130 różnych cytokin, działających
plejotropowo
Przyczyny tej plejotropii:
stanowią wysoce heterogenną rodzinę związków;
są produkowane przez bardzo różne typy komórek: odpornościowe,
nabłonkowe, śródbłonek, komórki zrębu tkankowego;
istnieje ogromna różnorodność receptorów i/lub ich izoform o różnym
powinowactwie do tej samej cytokiny, często występujących na różnych typach
komórek docelowych;
działają często w sieciach sprzężeń zwrotnych (ujemnym i dodatnim),
kontrolujących syntezę i uwalnianie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w
tym także dalszych cytokin;
aktywność biologiczna danej cytokiny jest wysoce zależna od kontekstu
działania czyli jest modyfikowana przez różne czynniki wewnątrz- i
pozakomórkowe, zwłaszcza przez obecność innych cytokin
Reasumując: cytokiny regulują w sposób redundancyjny
i często pokrywający się, wiele funkcji biologicznych,
tak różnorodnych jak:
Proliferacja
Różnicowanie
Chemotaksja
Zapalenie
Odpowiedź immunologiczna
Apoptoza
POZIOM STRATEGICZNY
ETAPY RÓŻNICOWANIA:
Długotrwał
ugotrwałe wpł
wpływy hormonalne
Niezależ
Niezależne od antygenó
antygenów
POZIOM ALARMOWY
AKTUALNE DZIAŁANIE:
Kró
Krótkotrwał
tkotrwałe efekty hormonalne
Zależne od antygenó
antygenów
REASUMUJĄC:
REAKCJA ZAPALNA
Fibroblasty
Podwzgórze
Komórki
śródbłonka
Antygen
TOCZĄCY SIĘ PROCES CHOROBOWY WPŁYWA
NA SAMOPOCZUCIE I ZACHOWANIE
hamowanie
apetytu
hamowanie
popędu
płciowego
działanie
nasenne
zmiany
nastroju
pobudzanie
gorączki
IL-1
stymulowanie
osi HPA
i/lub
IL-6
aktywacja
odpowiedzi
ostrej fazy
hamowanie osi HPG, HPT,
uwalniania prolaktyny
aktywacja układu
współczulnego
hamowanie
wzrostu
modulacja odpowiedzi
czynników zapalnych
i immunologicznych
SICKENSS BEHAVIOR jako MECHANIZM ADAPATCYJNY
Kontakt z patogenem aktywuje APC, które zaczynają produkować cytokiny
prozapalne. Pod ich wpływem OUN zmienia priorytety behawioralne, a
zachowanie chorego zwierzęcia ułatwia aktywację procesów zwalczających
patogeny. Sickness behavior wzmacnia odporność i przyspiesza powrót do
stanu prawidłowego.
a)
2-5h
GH
limfocyt
PRL
IL-2
PRL
PRL
limfocyt
b)
TRH
TSH
limfocyt T
limfocyt T
limfocyt B
wzrost
produkcji
przeciwciał
CRH
β -end
IL-1
makrofag
limfocyt B
wzrost
cytotoksyczności
komórka NK
działanie
przeciwbólowe
(analgesia)
β -end
neuron obwodowy
Hormony i neuropeptydy układu odpornościowego
Komórki produkujące
Hormony i neuropeptydy powstające w
nich
Limfocyty T
ACTH, endorfiny, TSH, GH, PRL, metenkefalina, IGF-1
gonadotropina kosmówkowa,
Limfocyty B
ACTH, endorfiny, GH, IGF-1
Makrofagi
ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1,
natriuretyczny peptyd przedsionkowy
(ANP)
Splenocyty
gonadotrpiny, CRH
Tymocyty
CRH, GnRH, AVP, OT
Granulocyty i komórki tuczne
VIP, SOM
Megakariocyty
NPY
JAK FUNKCJONUJE
SZYSZYNKA ?
Najdłużej znany
gruczoł neuroendokrynowy
Z najkrótszym
życiorysem naukowym
XVII w – KARTEZJUSZ: SZYSZYNKA
JEST SIEDLISKIEM DUSZY
CH3O
CH2
CH2
NH
N
H
N-acetylo-5-metoksytryptamina
C
O
CH3
SZYSZYNKA
SCN
AKSON
WSPÓŁCZ.
MELATONINA
JEST
HORMONEM
CIEMNOŚCI
Światło
460 –
480
nm
SZLAK
SIATKÓWKOWOPODWZGÓRZOWY
RHT
MELATONINA
ZWÓJ
SZYJNY
GÓRNY
CH2
CH2
NH2
serotonina
N
H
N-Acetylotransferaza
AA-NAT
CH2
N
H
CH2
NH
C
CH3
O
N-Acetyloserotonina
HydroksyindoloO-metylotransferaza
HIOMT
CH2
N
H
CH2
NH
C
O
melatonina
CH3
Melatonina:
zima
zegar i kalendarz
wiosna
lato
jesień
zima
ciemność
FUNKCJE MELATONINY:
• SYNCHRONIZACJA Z OTACZAJĄCYMI WARUNKAMI
ŚWIETLNYMI (ssaki) I ROLA ZEGARA BIOLOGICZNEGO
(ptaki i niższe kręgowce)
• regulacja rozrodu
• regulacja motoryki przewodu pokarmowego
• termoregulacja
• regulacja krążenia
• zmiatacz wolnych rodników
• regulacja odporności
jądrowe
receptory: błonowe związane z białkami G (i, o, q, z)
sklonowane
Mel1a
Mel1b
klasyfikacja
farmakologiczna
MT1
MT2
Mel1c
RQ2
MT3
RZRα i β
LOSY MELATONINY W ORGANIZMIE
[Boutin et al., 2005]
WYSTĘPOWANIE MIEJSC WIĄŻĄCYCH MELATONINĘ
W OUN KRĘGOWCÓW
SCN
visual system
pars
tuberalis
pars distalis
mammals
+
-
+
+
birds
+
+
-
-
reptiles
+
+
-
-
amphibian
s
+
+
-
-
group
Cassone and Natesan, 1997
MELATONINA w ODPORNOŚCI
chirurgiczna
funkcjonalna (LL)
(Csaba i Barath,
1975, Del Gobbo
i wsp., 1989)
(Maestroni i wsp., 1987)
szyszynka
inwolucja grasicy
skutki odwracane
przez wieczorne
odpowiedź
zastrzykikomórkowa
Mel
aktywność NK
Px
synteza przeciwciał
farmakologiczna
(Maestroni i wsp., 1987)
związana z wiekiem
(Pierpaoli i Regelson, 1994)
szyszynka
bursyna
?
Mel
?
synteza
Mel ?
bursa
Fabrycjusza
Mel
Mel
?
grasica
hormony grasicy
Melatonina
szpik kostny
?
receptory
Mel
komórki
odpornościowe
synteza
Mel ?
endogenne opioidy
ROLA OSI SZYSZYNKOWO-ODPORNOSCIOWEJ
Dziękuję za uwagę