Leki biologiczne u chorych w wieku podeszłym.

Leki biologiczne w chorobach
reumatycznych – czy warto stosować
w starszym wieku?
Brygida Kwiatkowska
Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji
im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher
w Warszawie
Wiek i częstość występowania najczęstszych zapalnych chorób reumatycznych.
Choroba
Najczęstszy wiek zachorowania
Częstość (%)
Reumatoidalne zapalenie stawów
30 - 50
0,5 – 0,8
Spondyloartropatie
20 - 50
0,5 – 2,0
Zespół Sjögrena
30 - 60
3,0 – 11,0
Toczeń rumieniowaty układowy
16 - 55
~ 0,5
Twardzina układowa
30 - 50
0,026
Dna moczanowa
30 - 50
1,4 – 8,6
Łącznie
Śr. 26 – 52,5
5,9 - 22,9
Cukrzyca – 4-7%
Nadciśnienie tętnicze – 31%, Choroba wieńcowa – 7% M, 4,5% K
REVALENCE OF ARTHRITIS AND RHEUMATIC DISEASES AROUND THE WORLD . A Growing Burden and Implications for Health Care Needs . Kwiecień 2010.
Częstość występowania niektórych chorób autoimmunologicznych w populacji ogólnej.
Leki biologiczne stosowane w chorobach reumatycznych.
•Inhibitory TNF-alfa
- Infliksymab
- Etanercept
- Adalimmab
- Certolizumab
- Golimumab
•Tocilizumab
•Rituksymab
•Abatacept
•Tofacytinib
•Belimumab
•Ustekinumab
•Secukinumab
Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby
• Reumatoidalne zapalenie stawów
- Inhibitory TNF-alfa: Infliksymab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab,
Golimumab
- Tocilizumab ( przeciwciało monoklonalne dla receptora IL-6) IL-6)
- Rituksymab ( przeciwciało monoklonalne p/limfocytom B CD20)
Bez refundacji:
- Abatacept (inhibitor kostymulacji limfocyta T)
- Tofacytynib (inhibitor kinaz JAK)
- Anakinra (inhibitor IL-1)
• Spondyloartropatie:
- inhibitory TNF-alfa : Infliksimab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab,
Golimumab
Bez refundacji
- Blokery szlaku IL-12/23 (Ustekinumab)
- Blokery szlaku Il-17 ( Secukinumab)
• Toczeń rumieniowaty układowy
Bez refundacji:
Belimumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące rozpuszczalne białko BLyS i
hamujące jego aktywność
• Zapalenia naczyń związane z przeciwciałami ANCA
Rituksymab
Mechanizm działania TNF-alfa.
Budowa inhibitorów TNF-alfa.
Tocilizumab
Humanizowane przeciwciało
monoklonalne IgG1 skierowane
przeciwko receptorowi dla ludzkiej
interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w
komórkach jajnika chomika chińskiego
(CHO) z zastosowaniem technologii
rekombinacji DNA.
Abatacept (CTLA-4Ig) Rekombinowane rozpuszczalne białko fuzyjne składające się z
zewnątrzkomórkowego fragmentu antygenu 4 związanego z ludzkim limfocytem T(CTLA-4)
połączonego ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1
CTLA-4
IgG-1
Abatacept
(CTLA-4Ig)
Extracellular
Cell membrane
Intracellular
Fc
Modified
Linsley PS et al. J Exp Med 1991; 174: 561–9; Ig=immunoglobulin.
 Abatacept blokuje cząstki
CD80 i CD86 (związanie
receptorów CD80/86) na
powierzchni komórek
prezentujących antygen
 Moduluje kostymulujący
wpływ białka CD28 na
limfocyty T, w efekcie proces
chorobowy zostaje
spowolniony
Tofacytinib należy do grupy
inhibitorów pan-JAK
blokujących wiązanie cząsteczki
ATP w centrum aktywnym
kinazy. Inhibitor ten jest mało
selektywny - hamuje z podobną
siłą wszystkie ludzkie kinazy
rodziny JAK: JAK1, JAK2, JAK3,
TYK2.
Częstość występowania RZS w zależności od wieku i płci.
Silman AJ, Hochberg MC. Descriptive epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, i wsp. Rheumatoid Arthritis. Philadelphia, Penn: Mosby Elsevier; 2009:15-22.
Śmiertelność u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
Gabriel SE, Michaud K. Arthritis Research & Therapy. 2009; 11: 229-245
Skuteczność inhibitorów TNF-alfa w leczeniu chorych na RZS
w zależności od wieku.
Filippini M, Bazzani C, i wsp. Clin Rev Allerg Immunol. 2010; 38: 90-96.
Skuteczność leczenia inhibitorami TNF-alfa z lub bez MTX w zależności od wieku
A. Ocena SDAI
Q1 : 18-42 lata
Q2: 43 -52 lata
Q3: 53-61 lat
Q4: 62-82 lata
B. Ocena HAQ
Marcus D. Köller et al. Rheumatology 2009;48:1575-1580
Progresja zmian radiologicznych u chorych na RZS w zależności od wieku
Przyczyny przerwania terapii anty TNF-alfa w zależności od wieku.
18 < wiek < 65
(n = 771)
Wiek ≥ 65
( n = 293)
Brak skuteczności
129/771 (16,7%)
51/293 (17,4%)
0,591
Poważne objawy niepożądane
130/771 (16,9%)
64/293 (21,8%)
0,017 *
Inne przyczyny
23/771 (3%)
8/293 (2,7%)
0,932
Wszystkie przyczyny
489/771 (36,6%)
170/293 (42%)
0,043 *
Filippini M, Bazzani C, i wsp. Clin Rev Allerg Immunol. 2010; 38: 90-96.
Wartość p
Skuteczność Tocilizumabu w leczeniu RZS w zależności od wieku
Pers M., Schaub, R Constant, E i wsp. Efficacy and safety of Tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2015; 82 (1): 20-30.
Skuteczność Rituksymabu w leczeniu RZS w zależności od wieku (Francuski rejestr medycznego)
Arthritis Care & Research
Volume 66, Issue 9, pages 1289-1295, 26 AUG 2014 DOI: 10.1002/acr.22314
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.22314/full#acr22314-fig-0001
Przyczyny przerwania terapii Rituksymabem u chorych na RZS w poszczególnych
grupach wiekowych.
Przyczyny przerwania terapii
< 50 lat
N= 194
50-60 lat
N = 907
65-74 lata
N = 417
≥ 75 lat
N = 191
Przerwanie terapii Rituksymabem
70 (36,1)
292 (32,6)
144 (34,5)
62 (32,5)
Przerwanie leczenie z powodu braku
skuteczności
55 (82,1)
204 (76,1)
94 (71,8)
42 (70,0)
Przerwanie leczenia z powodu objawów
niepożądanych (ogółem)
6 (9,0)
30 (11,2)
14 (10,7)
6 (10,0)
Przerwanie leczenia z powodu objawów
niepożądanych związanych z reakcją na
wlew
4 (66,7)
13 (48,1)
6 (50,0)
2 (40,0)
Przerwanie leczenia z powodu innych
objawów niepożądanych
2 (33,3)
14 (51,9)
6 (50,0)
3 (60,0)
Przerwanie leczenia z innych powodów
6 (9,0)
33 (12,3)
21 (16,0)
10 (16,7)
Rodzaj i częstość poważnych zakażeń obserwowanych w trakcie terapii Rituksymabem u
chorych na RZS.
Rodzaj zakażenia
< 50 lat
N = 194
50 – 64 lata 65-74 lata
N = 907
N = 417
≥ 75 lat
N = 191
Inne zakażenia
4 (45,5)
59 (51,3)
44 (48,4)
21 (43,8)
Zakażenia układu oddechowego
4 (45,5)
38 (33,0)
28 (30,8)
14 (29,2)
Zakażenia układu moczowo-płciowego
1 (9,1)
7 (6,1)
4 (4,4)
14 (29,2)
Zakażenia stawu ( w tym po endoprotezoplastyce)
1 (9,1)
4 (3,5)
8 (8,8)
4 (8,3)
Sepsa
1 (9,1)
2 (2,6)
3 (3,3)
4 (8,3)
Zakażenia skóry
0 (0)
2 ( 1,7)
3 (3,3)
1 (2,1)
Zakażenia pooperacyjne
0 (0)
2 (1,7)
1 (1,1)
1 (2,1)
Skuteczność abataceptu w leczeniu RZS w ocenie odpowiedzi na leczenie EULAR w zależności od wieku ( w %)
Clément Lahaye et al. Rheumatology 2016;rheumatology.kev437
Objawy niepożądane obserwowane u chorych na RZS leczonych abataceptem w zależności od wieku.
Charakterystyka
< 50 lat
N= 292
50-64 lat
N = 406
65-74 lat
N = 215
≥ 75 lat
N= 103
Czas obserwacji w pacjento-latach
1040
1506
763
289
Poważne zakażenia ( na 100 pacjento-lat)
18 (1,73) 70 (4,65)
45 (5,90)
30 (10,38) <0,001
Zakażenia stawów ( nie endoprotez) – L(%)
0 (0)
9 (12,9)
2 (4,7)
3 (10)
Zakażenia stawów - protez
1 (5,6)
2 (2,9)
4 (9,3)
1 (3,3)
Zakażenia układu oddechowego
4 (22,2)
23 (32,9)
18 (41,9)
12 (40)
Zakażenia skóry
2 (11,1)
2 (2,9)
5 (11,6)
1 (3,3)
Zakażenia układu moczowo-płciowego
1 (5,6)
7 (10)
4 (9,3)
4 (13,3)
Sepsa
0 (0)
5 (7,1)
5 (11,6)
1 (3,3)
Zakażenia pooperacyjne
0 (0)
2 (2,9)
0 (0)
0 (0)
Inne zakażenia
10 (55,6) 20 (28,6)
5 (11,6)
8 (26,7)
Nowotwory, liczba ogólna ( na 100 pacjento-lat)
2 (0,19)
22 (1,46)
13 (1,7)
11 (3,81)
< 0,001
Śmierć, liczba ( na 100 pacjento-lat)
2 (0,19)
16 (1,06)
16 (2,09)
25 (8,65)
< 0,001
Lahaye C, Soubrier M, Mulliez A i wsp. Arthritis Care & Research, 2016; 66( 9): 1289-1295,
Wartość
p
Stosowane dawki Metotreksatu w zależności od wieku u chorych na RZS.
RZS wieku starszego.
• Tendencja do częstszego początku RZS > 60 r życia w związku ze
starzeniem się społeczeństwa i dłuższym okresem życia
Dane z USA – ¼ chorych początek RZS > 60 roku życia
Dane ze Szwecji – 38,2% ≥ 60 r. życia
• Początek choroby z zapaleniem dużych i małych stawów
• Nieznacznie rzadziej obecny czynnik reumatoidalny i przeciwciała anty CCP, w porównaniu do RZS w młodym wieku
• Większa aktywność choroby
- Wysokie OB
- Wysoki poziom CRP
• U 12-23% chorych gwałtowny początek z zajęciem stawów barkowych
sugerujący polimialgię reumatyczną
Skuteczność leków biologicznych u chorych na RZS w wieku starszym.
• Wykazano mniejszą skuteczność inhibitorów TNF-alfa, tocilizumabu i rituximabu u
chorych w wieku podeszłym w porównaniu do młodych chorych na RZS ale:
- leki biologiczne są rzadziej stosowane u ludzi starszych chorych na RZS
( 1 rejestr: 25% vs 33,1%, 2 rejestr (Szwecja): 6,6% vs 14,1%)
- chorzy w wieku podeszłym przyjmują mniejsze dawki MTX ( 8,9±2,6 – 11,96
mg/tydzień) co zmniejsza skuteczność leczenia
- leki biologiczne są później stosowane niż u młodych pacjentów
• U chorych w wieku podeszłym częściej obserwuje się poważne zakażenia ale:
- chorzy w wieku podeszłym częściej przyjmują glikokortykosteroidy (68% vs 25%),
które głównie 2-3x zwiększają ryzyko zakażeń
• Stosowanie Metotreksatu w monoterapii u chorych na RZS cechuje mniejsza
skuteczność w porównaniu do chorych w młodszym wieku.
• Jednak:
Strategia „treat to target” w wieku podeszłym zwiększa skuteczność leków
biologicznych
powodując zmniejszenie ryzyka:
- powikłań sercowo-naczyniowych
- śródmiąższowych zmian w płucach
- rozwoju zespołu kruchości i słabości
Zachorowalność na ZZSK i RZS w zależności od wieku.
Najczęstszy wiek zachorowania na ŁZS.
Zapadalność na ŁZS w zależności od wieku i płci.
Wilson FC, Icen M, Crowns CS i wsp. J Rheumatol. 2009; 36 (2); 361-367.
Typy łuszczycowego zapalenia stawów
Cechy kliniczne
ŁZS typ I (36%)
Początek< 40 r życia (%)
ŁZS typ II (64%)
Początek > 40 r życia (%)
Dodatni wywiad rodzinny w kierunku ŁZS
23,2
9,8
HLA- B27
36,6
8,9
Cukrzyca
5
17,1
Nadciśnienie tętnicze
19,5
38,2
Dyslipidemia
20,7
37,4
Otyłość
18,3
27,6
Palenie papierosów
41,8
21,8
Palenie papierosów w przeszłości
16,4
38,2
Początek z zapalenie kręgosłupa
22,3
6,1
Rozwijające się zapalenie kilku stawów
15,8
31,8
Alonso S i wsp. Joint Bone Spine. 2015; http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.09.004
Zachorowalność na ŁZS w zależności od płci.
Wilson FC, Icen M, Crowns CS i wsp. J Rheumatol. 2009; 36 (2); 361-367.
Podsumowanie.
• Strategia „treat to target” powinna również być stosowana u
chorych na zapalne choroby reumatyczne w wieku podeszłym.
• Leki biologiczne często umożliwiają osiągnięcie remisji lub
niskiej aktywności, również u chorych w wieku podeszłym.
• Skuteczne leczenie chorego na RZS w wieku podeszłym, w tym
leczenie biologiczne zmniejsza ryzyko powikłań sercowonaczyniowych, choroby śródmiąższowej płuc i zespołu kruchości i
słabości.
• Przed włączeniem leczenia biologicznego u każdego chorego w
wieku podeszłym należy ocenić ryzyko wystąpienia zakażenia
jako najczęstszego poważnego powikłania takiej terapii.
RABBIT – kalkulator ryzyka wystąpienia infekcji u chorych na RZS.
Czy możliwa jest poprawa w zakresie progresji zmian radiologicznych ?
80-letnia chora
RZS rozpoznany w wieku 74 lat
Leczona MTX 6mg/tydz. + Salazopiryna
Oceniany staw śródręczno-palcowy (MCP) ręki lewej
i prawej
Badanie RTG:
a) przed włączeniem TCZ
b) po roku leczenia TCZ
c) po 2 latach leczenia TCZ
Watanabe R, Hirabayashi Y, Okuno H i wsp. Modern Rheumatology 2014, 24, 1028-1029.
d) Po 3 latach leczenia TCZ