Mechanizm blokowania TNF przez leki stosowane w rzs
advertisement
Rafał Zyśk Leczenie biologiczne z perspektywy płatnika Horyzont farmakoterapii w reumatologii Budżet –integralna całość QALYs QALY (ang. Quality-adjusted life year) - rok życia korygowany o jakość życia; popularna jednostka pomiaru jakości życia, będąca kompilacją jego jakości i długości. Granice opłacalności KOSZT QALY • <1 PKB per capita – atrakcyjna technologia • 1-3 PKB per capita - akceptowalna • > 3 PKB per capita - nie efektywna kosztowo Cost effectiveness tresholds POLSKA UK Niemcy Francja UK cost effectiveness PKB per capita 2007 3 x PKB per capita 2007 PKB per capita 2007* 29 283 87 849 105 750 Wartości przeliczone na PLN (wg kursów z dn.22.11.2008) treshold PKB per capita 2007* PKB per capita 2007* 135 000 97 500 97 650 * Zródło: Oxford Economics Technologie wysoce efektywne kosztowo 1 QALY < 30 000 zł Technologie efektywne kosztowo 1 QALY 30 000 - 90 000 zł Technologie o niskiej efektywności kosztowej (?) 1 QALY 90 000 - 120 000zł Rafał Zyśk A jak widzą QALY lekarze? Imagine a new cancer medication for treatment of metastatic lung cancer that on average costs $70,000 more than the standard of care… At what minimum improvement in overall survival would you prescribe the new medication instead of the standard of care treatment? 1 day 1 week 1 month 2–4 months Cost ICET MLY Nadler E, Eckert B, Neumann PJ, 2005 4–6 months 6–9 months $70,000 3 months 12 months 9 – 12 months 1 year+ = $280,000 Ewolucja programu terapeutycznego leczenia rzs Rok Zmiana systemowa – likwidacja Kas Chorych powstanie Narodowego Funduszu Zdrowia 2004 infliximab Program leczenia infliximabem i etanerceptem etanercept 2005 leflunomid Program leczenia leflunomidem Zmiana systemu finansowania terapii z ryczałtu miesięcznego na rozliczanie pojedynczego podania leku; 2006 RZS - Program leczenia infliximabem infliximab RZS i MIZS - Program leczenia etanerceptem etanercept RZS - Program leczenia leflunomidem leflunomid 2007 2008 – I półrocze 7 Ewolucja programu terapeutycznego cd. Rok Zmiana systemu finansowania – wejście systemu JGP; w ramach umowy na program finansowane jest również świadczenie związane z podaniem leku infliximab 2008 II RZS - Program leczenia infliximabem rituximab półrocze adalimubab 2009 RZS i MIZS Program leczenia i etanerceptem etanercept rituximab RZS - Program leczenia leflunomidem leflunomid 8 Sumaryczna liczba pacjentów leczonych poszczególnymi substancjami w ramach programów w latach 2004 -2009 9 Kontrola i monitoring płatnika Kontrola poprawności realizacji programów terapeutycznych leczenia RZS i MIZS od października 2008 Cel: stwierdzenia dotrzymywania warunków umowy w zakresie udzielania w/w świadczeń 10 Bezwzględny „trade off” publicznego systemu opieki zdrowotnej “We are not trying to be unkind or cruel. We are trying to look after everybody.” Sir Michael Rawlins, chairman, NICE Rafał Zyśk Horyzont farmakoterapii w reumatologii Postęp w technologii przeciwciał monoklonalnych Nowe rejestracje Źródło: Rheumatoid arthritis market - Nature Drug Discovery 2009 (september). Inne nowe leki i ich mechanizmy działania Rituximab – chimeryczne przeciwciało przeciwko receptorowi CD20 znajdującemu się na limfocytach B. Lek hamuje wytwarzanie autoprzeciwciał Abatacept – lek utrudniający przekazywanie informacji przez komórki prezentujące antygen limfocytom T podczas odpowiedzi immunologicznej (blokujący cząsteczki „sygnału drugiego") Tocilizumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptory interleukiny 6 Anakinra – selektywnie hamuje efekt IL-1, przez wiązanie IL-1 na powierzchni błony maziowej AMG-714 – przeciwciało monoklonalne blokujące receptory interleukiny 15 na powierzchni limfocytów T Rafał Zyśk 15 Ofatumumab – całkowicie ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi CD20 znajdującemu się na limfocytach B (GSK). Ocrelizumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi CD20 (Roche). Belimumab i Atacicept - inhibitory rozpuszczalnego czynnika stymulującego limfocyty B (BLyS). Denosumab - ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ligandowi aktywatora receptora czynnika jądrowego NFkappaB (RANKL). Inhibitory TACE (tumor necrosis converting enzyme) - blokują mediowany przez TACE proces przekształcenia pro-TNF-alfa i są w stanie hamować produkcję TNF. Inhibitory RANK/RANKL - potencjalny wpływ na resorpcję kości i zahamowanie tzw. osteoporozy śródzapalnej. Powodują poprawę gęstości mineralnej kości. Nie znany jeszcze wpływ na pierwszorzędowe punkty końcowe (zmniejszenie ilości złamań). Rafał Zyśk 16 Rola RANK w przebiegu rzs Monocytarne wczesne prekursory osteoklastów posiadają receptor dla M-CSF, cytokiny wydzielanej przez osteoblasty i inne rodzaje komórek. Natomiast późne prekursory osteoklastów posiadają receptor RANK, który przyłącza swój ligand (RANKL), obecny na powierzchni komórek zrębu szpiku kostnego. Przyłączenie ligandu jest niezbędnym warunkiem osteoklastogenezy. Osteoklasty są hamowane wskutek interakcji osteoprotegeryny (OPG) z RANKL. W rezultacie RANKL zwiększa pulę aktywnych osteoklastów, pobudzając resorpcję kości, podczas gdy OPG ma działanie przeciwne. Źródło: Polski Merkuriusz Lekarski 2007 – Z.Kmieć, I.Sokołowska - Rola cytokin z rodziny czynnika martwicy nowotworu w przebiegu rzs. Mechanizm blokowania TNF przez leki stosowane w rzs Białka receptorowe (np. etanercept, lenercept) i przeciwciała monoklonalne (np. infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) hamują zarówno tzw. rozpuszczalny solTNF (soluble) i śródbłonowy tmTNF (transmembrane). Mała molekuła inhibitorów TNF przekazuje sygnał, który powoduje obniżenie syntezy TNF. Źródło: Journal of Neuroinflammation 2008 5:45 Terapie anty –TNF i wpływ na przekaz sygnału TNF Etanercept, infliximab i adalimumab wiążą TNF i uniemożliwiają cząsteczce interakcje z jego dwoma receptorami (TNFRI and TNFRII). Duże molekuły inhibitorów TNF blokują interakcje z receptorem zarówno sTNF jak i proTNF. Inhibitory TACE blokują przekaz sygnału rozpuszczalnych (ale nie błonowych) form TNF. TACE przetwarza proTNF z błony komórkowej powodując powstanie sTNF. Rola inhibitorówTACE (interakcja z TNFRI i TNFRII) Enzym TACE może oddziaływać na TNFRI and TNFRII generując rozpuszczalne receptory sTNFRI i sTNFRII, które pomagają zneutralizować efekty działania TNF. Enzym TACE wydaje się być główna konwertazą dla prekursorów TNF. Kiedy dochodzi do blokowania TACE, błonowe formy TNF, TNFRI i TNFRII mogą potencjalnie wbudować się na powierzchni komórki prowadząc do uwrażliwienia komórek na prekursory TNF i potencjalną toksyczność dla wątroby. Profil bezpieczeństwa inhibitorów TACE jest aktualnie przedmiotem wczesnych testów klinicznych. Źródło: Moss ML et al. (2008) Drug Insight: TNF-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol doi:10.1038/ncprheum0797 ADAM - a disintegrin and metalloproteinase; proTNF - precursor TNF; sTNFRI – rozpuszczalny TNF receptor I; sTNFRII – rozpuszczalny TNF receptor II; TACE - TNF-converting enzyme; Najważniejsze molekuły inhibitorów TACE objęte badaniami przedklinicznymi i klinicznymi Źródło: Moss ML et al. (2008) Drug Insight: tumor necrosis factor-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol doi:10.1038/ncprheum0797 Rynek rzs (2008) Aktualny światowy rynek leków na rzs jest zdominowany przez NLPZ i GKS i biologiczne leki DMARDs. Udział w rynku tradycyjnych DMARDs wynosi około ~2%. Sprzedaż biologicznych DMARDs wzrosła z poziomu poniżej 50% wartości rynku rzs w 2004 do ponad 75% w 2008. Jednak tempo wzrostu sprzedaży DMARDs z roku na rok obniża się. USA pochłonęło około 56% światowej sprzedaży leków na rzs w 2008. Pięć głównych rynków w UE (Germany, France, United Kingdom, Spain and Italy) pochłonęło 22% światowej sprzedaży i reszta świata pozostałe 22%. Źródło: Rheumatoid arhritis market - Nature Drug Discovery 2009 (september). TOP 15 pharmaceutical concerns (2008) Źródło: www.pharmaexec.com TOP 10 world blockbusters (2008) Źródło: www.pharmaexec.com Dziękuję za uwagę [email protected] 26
