Patogeneza RZS 2009 – cytokiny jako cele terapeutyczne

Perspektywy leków biologicznych
w reumatologii
Włodzimierz Maśliński
Instytut Reumatologii
Warszawa
Leki biologiczne
• Przeciwciała lub fragmenty receptorów z wysoką
selektywnością rozpoznające białka docelowe i blokujące
ich funkcje
• Zaprojektowane i syntezowane tak, żeby interferowały w
jednym, kluczowym procesie biologicznym wybranym na
podstawie wiedzy o patogenezie danej choroby
• Niektóre z nich, po rozpoznaniu antygenów
powierzchniowych komórek mogą doprowadzać do ich lizy
poprzez mechanizmy:
- cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC),
- cytotoksyczności zależnej od komplementu (CDC),
- indukcji apoptozy
• Wpowadzone do leczenia RZS na początku lat 90-tych
• Pierwsze leki: blokery TNF-a i IL-1b
Zdrowy staw
RZS
chrząstka
Zdrowa błona maziowa
Spoczynkowe:
Synowiocyty makrofagalne
Synowiocyty fibroblastyczne
Zdegradowana:
chrząstka
kość
Błona maziowa w RZS
Aktywowane:
synowiocyty makrofagalne
synowiocyty fibroblastyczne, makrofagi,
limfocyty T, limfocyty B, komórki NK,
komórki tuczne, angiogeneza
Płyn stawowy RZS
Aktywowane:
Granulocyty, limfocyty T,
limfocyty B, makrofagi
komórki NK, płytki krwi
Zaburzenia indukcji i wygaszania
odpowiedzi zapalnej i
immunologicznej
(kontrolowane przez cytokiny)
TNFa indukuje produkcję innych
cytokin
Hodowane skrawki błony maziowej izolowanej od
pacjentów z RZS spontanicznie wydzielają cytokiny
prozapalne: TNFa, IL-1b, IL-6, IL-8, GM-CSF ….
Przeciwciała neutralizujące TNFa blokują produkcję
IL-1, GM-CSF, IL-6, IL-8, przez komórki izolowane z
błony maziowej pacjentów z rzs.
Przeciwciała neutralizujące IL-1 hamują produkcję IL-6
i IL-8, ale nie TNFa
Brennan et al. Lancet 1989
Kaskada cytokin w rzs*
Czynnik indukujący (w rzs IL-15?)
TNFa
Pro-zapalne
IL-6, IL-8, IL-15, IL-17,
IL-18, IL-21, GM-CSF, ...
Przeciw- zapalne
IL-1
IL-4, IL-10, IL-1ra,
TGF-b, sIL-1R, sTNF-R, ...
* adapted from
Feldmann M, Brennan F.M,
Maini R.N. Cell 1996, 85, 307-310
Trzy różne sposoby hamowania TNF:
białka fuzyjne, przeciwciała, PEGylowany fragment Fab
Etanercept
(Enbrel®)
Infliximab
(Remicade®)
Adalimumab
(Humira®)
Certolizumab pegol
(Cimzia™)
Fab
Receptor
PEG
IgG1
Fc
IgG1
Fc
•Rekombinowane białko
fuzyjne receptor/fragment
Fc IgG1
•PEGylowny Fab′ fragment,
brak Fc
•40 kDa PEG
•(2x20 kDa)
•Przeciwciało
monoklonalne
= mysie
= ludzkie
Neutralizacja TNFa nie zawsze jest
skuteczna:
U około 40-50% pacjentów nie obserwuje
się poprawy klinicznej
Są prowadzone intensywne badania w
kierunku wczesnej identyfikacji tej grupy
pacjentów
Hipoteza:
Efektywność leczenia anty-TNF zależna od
różnych form rzs.
Patogeneza RZS 2009 – cytokiny jako cele terapeutyczne
Brennan and McInnes
MRA (Tocilizumab) – anti-IL-6 receptor antibody
Active complex
IL-6
IL-6R
IL-6
sIL-6R
IL-6
IL-6
sIL-6R
gp130
IL-6R
gp130
signaling
No signaling
MRA antibody binds to IL-6R alpha and indirectly prevents IL-6 signaling
No complex
formation
Skuteczność terapii biologicznych w leczeniu RZS
RTX
ETA
ADA
IFX
ABA
TOC
RTX
ABA
Smolen et al. Lancet 2007, 370, 1861
Rola limfocytów B w immunopatogenezie RZS
•
Wydzielanie cytokin
prozapalnych
•
Prezentacja antygenu
•
Aktywacja limfocytów T
Dendritic
cell
IL-6
•
Produkcja autoprzeciwciał
i autoaktywacja
B cell
B cell
B cell
TNF-a
Plazmocyt
IL-10
T cell
RF
TNF-a
Makrofag
RF
RF
CCP
CCP
•
Krytyczna rola w tworzeniu
struktur limfoidalnych w
synowium
Aktywacja dopełniacza
IL-1
IL-6
TNF-a
IL-10
Zapalenie maziówki
(Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al,
2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986, Weyand 2005)
Uszkodzenie chrząstki
Rytuksymab: mechanizmy działania
całkowicie usuwające limfocyty B z krążenia
•
•
•
Zapoczątkowuje zależną
od dopełniacza lizę
limfocytów B
Kaskada
dopełniacza
Makrofag
Aktywuje
cytotoksyczność
komórkową zależną od
przeciwciał (ADCC)
Limfocyt B
Limfocyt B
Indukuje apoptozę
CD20
Liza limfocytów B
Rituximab
Apoptoza
((Clynes et al, 2000; Reff et al, 1994)
Odpowiedzi ACR w 24 tygodniu
p=0.001
80
76
p=0.025
70
% of patients
73
65
60
p=0.005
50
40
p=0.003
p=0.059
38
p=0.005
43
41
33
p=0.048
30
20
23
15
13
10
15
5
0
MTX
Rytuksymab
Rytuksymab +
CTX
ACR 20
Edwards et al. NEJM 2004; 350:2572-81
Rytuksymab +
MTX
ACR 50
ACR 70
Rola IL-21 w aktywacji limfocytów B
Aktywacja ekspresji genów
w komórkach plazmatycznych
Aktywacja ko-stymulacji
IL-21
Limfocyt B
Proliferacja
Zmiana klas produkowanych
Przeciwciał
Przeżycie/apoptoza
Blokowanie IL-21 lub genu dla IL-21 efektywnie hamuje rozwój CIA i tocznia
w modelach zwierzęcych. Rozpoczęte badania kliniczne.
Patogeneza RZS 2009 – cytokiny jako cele terapeutyczne
Brennan and McInnes
Rola cytokin w różnicowaniu limfocytów T
pomocniczych
IFNγ
TH0
IL-12
TH1
IL-4
TH2
TGFβ
TGFβ
Treg
IL-6
Ludzkie: IL-1b, IL-15,IL-21, IL-23
TH17
choroby z
autoimmunizacji
1. Mangan PR i wsp. Nature 2006; 441:231–235.
2. Bettelli E i wsp. Nature 2006; 441:235–238.
Limfocyty Th17 w chorobach autoimmunizacyjnych
•
IL-17 indukuje IL-1, IL-6, TNF-a, iNOS, MMPs, chemokiny (IL-8).
•
Aktywuje neutrofile poprzez indukcję G-CSF i receptorów G-CSF.
•
Stymuluje produkcję PGE2.
•
Synergistyczne efekty z IL-1 i TNFa.
•
Stymuluje osteoklastogenezę - ↑ RANKL
•
Zahamowanie CIA u myszy bez IL-17.
•
Nadekspresja IL-17 – ostre zapalenie stawów, degradacja chrząstki
•
Kliniczne próby blokowania IL-17 u pacjentów z RZS (Faza I/II) – obiecujące wyniki
Cytokiny należące do nadrodziny IL-12
IL-23
IL-12
p40
p35
p40
IL-27
IL-35
p19
p35
p28
EBI3
EBI3
IL-12Ra1 IL-12R2
IL-12Ra1 IL-23R
unknown
+
Th17
Th1
Destrukcja
stawu
T reg
+
Gabay and McInnes, AR&T 2009
Wnioski
•
•
•
•
Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem leków biologicznych ukierunkowanych na:
blokowanie funcji cytokin prozapalnych: TNFa, IL-1, IL-6
Blokowanie ko-stymulacji (CTLA4)
Eliminację limfocytów B
•
wykazują efektywność w ograniczaniu objawów klinicznych oraz powodują
normalizację większości parametrów laboratoryjnych u chorych na RZS
•
Hamują oceniany radiologicznie proces degradacji stawów
•
Skuteczność nie jest jednakowa u wszystkich pacjentów i niezależnie od zastosowanych
leków jest zbliżona. Niepowodzenie zastosowania jednego rodzaju leku nie wyklucza
skuteczności działania innego leku nawet z tej samej klasy
•
Zidentyfikowano szereg nowych celów terapeutycznych, w których zastosowanie leków
biologicznych wykazywało efektywność leczenia na modelach zwierzęcych. Leki te są
obecnie sprawdzane w badaniach klinicznych.
•
Wydaje się, że w najbliższej przyszłości, leki biologiczne będą stanowiły istotną część
terapii chorób reumatycznych
Wnioski
•
Hetrogenność RZS – u różnych chorych i/lub na kolejnych etapach rozwoju choroby
przeważają różne mechanizmy:
–
–
–
–
Cytokiny prozapalne
Aktywowane limfocyty B
Aktywowane limfocyty T
Zmienione synowiocyty
•
Radiologiczna analiza postępu destrukcji stawów wskazuje, że we wczesnych etapach
rozwoju RZS – u większości chorych przeważa zależność od TNF (P. Emery 2009, E.
Keystone).
•
Pacjenci rekrutowani do badań klinicznych nie odzwierciedlają codziennej praktyki – w
której terapię biologiczną stosuje się wcześniej
•
Ciągle brak parametrów identyfikujących chorych u których można byłoby zastosować
zindywidualizowaną terapię.
•
Dalsze badania patogenezy powinny zidentyfikować nowe cele terapeutyczne
Patogeneza RZS – różne mechanizmy i cele terapii
biologicznych
RANKL
Denosumab
(anti RANKL Ab)
Patogeneza RZS – udział komórek regulatorowych
Mauri et al. 2009 AR&T
Patogeneza RZS – udział komórek regulatorowych
Mauri et al. 2009 AR&T
Patogeneza RZS 2009 - rola palenia tytoniu
Baka et al.. AR&T 2009