PODSTAWY NEUROPATOLOGII CZ I

PODSTAWY NEUROPATOLOGII
CZ I
Uwagi wstępne
Obrzęk mózgu
Zaburzenia krążenia
Zmiany pourazowe OUN
Zapalenia OUN i choroby prionowe
Choroby demielinizacyjne
Choroba Leigh i inne encefalopatie mitochondrialne
Uszkodzenia mózgu w okresie okołoporodowym
Zaburzenia rozwojowe
Ciasnota śródczaszkowa
•
•
•
•
Obrzęk mózgu
krwiak
guz
wodogłowie
OBRZĘK MÓZGU
GUZ
KRWIAK
WODOGŁOWIE
•Zaburzenia funkcji OUN, obrzęk tarczy n. II
•Wgłobienia Herniations
•pamiętać o poszerzeniu źrenic, bradykardii
•Wtórne martwice
•Wtórne krwotoki do pnia (Duret’s h.)
ZWIĘKSZONE
CIŚNIENIE
ŚRÓDCZASZKOWE
Obrzęk mózgu
Zasadnicze „rodzaje” obrzęku mózgu
• Cytotoksyczny: obrzęk komórek (woda, Na),
redukcja
przestrz.pozakom.,
restrykcja (ograniczenie) dyfuzji wody w MRJ
– Ischemia, hipoksja, zap.opon,
• Naczyniowopochodny: wzrost przepuszcz. Naczyń, przesącz osoczowy, wzrost
pł.pozakom, i.biała
– Nowotwory, zap.opon, uraz, zawał, krwotok, ropień, zatr. ołowiem
• Miąższowy (okołokomorowy, wodogłowiowy): przesącz płynu M-Rdz do tkanek
okołokomorowych, wzrost pł.pozakomórkowego, wodogłowie
• OSMOTYCZNY
– Gwałtowny spadek osmolarności osocza
– Zespół SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion)
(relative = dilutional hyponatremia)
– Gwałtowny spadek glukozy z stanach hyperosmolarno-hyperglikemicznych
Brain edema
• Basic types of brain edema
• Cytotoxic:
– Loss of energy (ATP) and its consequences
– swelling of cells (water, Na), reduction of extracellular space, restriction of
water diffusion in NMR
– Ischemia, hipoksja, meningitis,
• Vasogenic: increase of permeation through vessels, serum transsudate, increase
of extracellular space, white substance
– neoplasms, meningitis, trauma, infarction, haemorrhage, abscessus, lead
intoxication
• Interstitial: (Parenhymal, hydrocephalic periventricular): transsudate of CSF into
periventricular tissue, increase of extracellular fluid, hydrocephalus
• Osmotic
– Abrupt decrease of the plasma osmolality
– syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) (relative
= dilutional hyponatremia)
– rapid reduction of blood glucose in hyperosmolar hyperglycemic state
Wodogłowie
90-150ml CSF; prod. 500ml/24h.
Blok odpływu lub nadprodukcja lub
Zanik mózgu („hydrocephalus ex vacuo”)
Nowotwór lub guz nienowotworowy, zapalenie, włóknienie i zrosty
oponowe, zwężenie wodociągu mózgu
U dzieci są dodatkowe liczne przyczyny wodogłowia takie jak:
(malformacje, zniszczenie tkanki mózgu wskutek różnych procesów
chorobowych np.. Ch. metabolicznych). Rezultaty zależą od tego czy
zrośnięte są szwy kostne czaszki.
Zaburzenia krążenia mózgowego
Neuropatologia
Zaburzenia krążenia.
50 ml krwi na 100 g. tkanki mózgu na 1 minutę; autoregulacja
Rola tlenu; krążenie oboczne, obszary marginalne unaczynienia, selektywna
wrażliwość (CA1 sektor Sommera, kk.Purk. IIIw.k.)
Zaburzenia krążenia mózgowego:
Ostre („udar”)
Przewlekłe
TIA, niedokrwienie, krwotok
encefalopatia: hipoksyczna
/ischemiczna/
/nadciśnieniowa
Niedokrwienie: A. globalne lub B. Ogniskowe
Zawały
„ostatniej
łączki”
Zatrz.krążenia;
Wstrząs
„Śmierć mózgowa”
Zator, zakrzep
miażdżyca
Zawał blady i
krwotoczny
„mózg respiratorowy” (autoliza „sub fine vitae”)
Wybiórcza (selektywna) wrażliwość
komórek w OUN
„czerwone neurony do 24 g.
Potem „pełna martwica”, nacieki makrofagów,
glioza, proliferacja naczyń
Po 2 tyg. Cystis postnecrotica, martwica laminarna
(blaszkowa)
Niedokrwienie ogniskowe
TIA (transient ischemic attack, przemijający atak ischemiczny)
Zawał mózgu (cechy makro i mikro: do 48g.miękki, 2-10dni rozpływny)
istotne czynniki czynniki (rola EAA, GluR i Ca)
rodzaj, topografia i kaliber naczynia
obj.klin.
obecność krążenia obocznego : (koło Willisa, w korze istotna, w
j.podstawy –brak krążenia obocz.)
z.krwot
z.blady
mechanizmy zamknięcia naczynia: embolia lub thrombosis
(źródła: serce-zawał, wada, zab.rytmu; blaszki ateromatyczne, zatory
paradoksalne, operacje, tłuszcz, nowotwór, powietrze, DIC
miażdżyca, arteritis w przebiegu m.in. zapaleń, polyartertis nodosa,
granulomatous angiitis of nervous system (GANS), nadkrzepliwość,
tętniaki (w tym rozwarstwiające), okluzja zewnętrzna naczynia (ucisk
przez guz, wgłobienie), zesp. podkradania, wazospazm pokrwotoczny,
CADASIL
Krwotok wewnątrzczaszkowy
nad- i podtwardówkowy
Uraz
podpajęczynówkowy
miąższowy
malformacja (tętniak)
nadciśnienie
Krwotok mózgowy (h.intracerebralis, śródmąższowy):
osoby starsze, lokalzacja: skorupa>wzgórze; krwotoki płątowe; pęknięcie
naczynia; nadciśnienie,
przyspieszenie miażdżycy, szkliwienie
tętniczek (osłabienie mech.), mikrotętniaki Charcot-Bouchard, angiopatia
kongofilna, vasculitis, skaza krwotoczna, malformacje nacz. Przebicie
krwotoku podpaj. z tętniaka do wewnątrz mózgu.
Krwotok podpajęczynówkowy (h.subarachnoidealis):
Tętniak (aneurysma);
zmiana malformacyjna „wrodzona?”; workowaty, wrzecionowaty, zwiększone
ryzyko w zespołach wrodzonych: Marfan, NF1, Ehlers-Danlos IV, nadcśnienie,
palenie papierosów,
Pęknięcie t. V dekada, wzrost ciśn. Wewnątrzczaszkowego; obj.klin.;
vazospazm (zapobieganie nimodypiną Nimotop), krwotoki nawrotowe.
Malformacje naczyniowe
Naczyniak tętniczo-żylny (arteriovenous malformation =
AVM): morfologia, obj.klin. (drgawki i/lub krwotok) lokalizacja
(gł.obszar t.środkowej oraz gdziekolwiek);
Naczyniak jamisty (haemangoma cavernosum):
móżdżek,
most, podkorowo,; w angiografii nie kontrastuje się,
Naczyniak żylny (angioma venosum)
Ch.Sturge-Webera (encephalotrigeminal angiomatosis)
rozległe naczyniaki żylne opon miękkich i twarzy, opóźnienie
umysłowe, drgawki, porażenia.
Teleangiektazje włośniczkowe (capillary teleangiectasia)
pomiędzy tkanką mózgu, most
Choroba Fox-Alajounine (angiodysgenetic necrotizing
myelopathy): rdzeń i jego opony z mielomalacją i postępującym
deficytem
Uraz OUN
•
•
•
•
Wstrząśnienie mózgu (commotio c.)
Stłuczenie mózgu (contusio c.)
Rozdarcie mózgu (laceratio c.)
Rozlane uszkodzenie aksonalne (diffuse axonal
injury)
• Krwiak
– Nadtwardówkowy (śr.t.oponowa)
– Podtwardówkowy (żyły pomostowe, osoby starsze)
– (późny) miąższowy krwiak pourazowy (Bolingera)
• Przetoka tętniczo-żylna (fistula a-v)
• Następstwa odległe: (pourazowe) wodogłowie, (p.)
otępienie, (p) padaczka, płynotok (liquorrhea), zanik
mózgu, otępienie bokserów (d. Pugilistica), oponiaki,
infekcje, choroby psychiczne
zapalenia
Zapalenia i infekcje OUN
Drogi infekcji OUN
(krew tętnicza/żylna, bezpośrednia infekcja, miejscowe przejście procesu
zap., przez nerwy) ; oddziaływanie „pośrednie” przez toksyny i mech.
immunologiczne.
Zapalenia opon (meningitis): „objawy oponowe”
bakteryjne: rodz. bakt.w zal od wieku:
noworodki: e.coli, B-streptok.(= s. agalactiae),
dzieci: h.influenzae,
Dzieci i dorośli:n.meningitidis,
starsi: streptococcus pneumoniae, listeria m. (wysoka cytoza z
granulocytami, niski cukier)
aseptyczne: [w CSF podwyższony poziom białek, pleocytoza (gł.
limfocyty), glukoza w normie] enterov., echov., coxackiev.
Zapalenie opon ropne
(meningitis purulenta):
Typowe objawy:
Meningitis
purulenta: osad CSF
Gorączka, Ból głowy, światłowstęt
Nudności i wymioty, Zaburzenia świadomości
Sztywność karku, obj. Kerniga, Brudzińskiego
Wysypka i plamica (wskazuje na posocznicę)
Praktycznie nie ma efektywnego leczenia wstrząsu septycznego z plamicą
piorunującą.
Badanie CSF: biochemiczne, cytologiczne i mikrobiologiczne (hodowla,
barwienia Gram, PCR).
CSF w meningitis purulenta:  glukozy (poniżej 0,5 g/L)
Białek niekiedy ponad 1g/L (norma 0,3-0,5 g/L) (uszkodzenie BBB)
 neutrofili i innych białych ciałek
Zapalenie aseptyczne: w CSF podwyższony poziom białek,
pleocytoza (gł. limfocyty), glukoza w normie
Zapalenia opon ropne - powikłania:
głuchota typowe powikłanie u dzieci.
porażenia (innych) nerwów czaszkowych, niedowłady, ataksja, padaczka.
U dzieci ponadto obniżenie IQ i zaburzenia kognitywne oraz zachowania.
Martwicze uszkodzenie mózgu i duże zagrożenie życia u noworodków (Gramujemne bakterie)
wodogłowie.
arachnoiditis cystica (torbiele mogące powodować ucisk mózgu i wymagające
różnicowania z wrodzonymi torbielami pajęczynówki),
zaniki kory mózgowej, ropniaki i wodniaki podtwardówkowe.
ropień mózgu – to rzadkie powikłaniem u dorosłych częst u noworodków (zwł.
Citrobacter. )
Ponadto u wcześniaków - rozległe krwotoczno-martwicze uszkodzenie istoty
białej (Citrobacter, E.coli, Proteus)
Infekcje wirusowe
• Meningoencephalitis, encephalitis, encephalomyelitis
• Morfologia: Nacieki z kk.1-jądrzastych, grudki mikroglejowe,
neuronofagia, inkluzje
• „tropizm” poszczególnych struktur mózgowia (dlatego ważna jest
dystrybucja zmian)
• Uszkodzenie OUN w mech.immunologicznym
• Teratogenność (różyczka)
• Zmiany powolne (pozapalny parkinsonizm pogrypowy)
Grudka glejowa
(mikroglejowa)
Infekcje wirusowe OUN
• Dominant involvement of grey matter /
• Dominujące zajęcie istoty szarej:
– enteroviruses (poliovirus, coxackie w. A4, A7, B3, echowirus 2 or 7)
rabies virus
• Dominant involvement of white matter
• Dominujące zajęcie istoty białej
– wirus JC (z grupy papovavirus), HIV.
• Involvement of both grey and white matter
• Zajęcie zarówno substancji szarej jak i białej
– - herpervirus HSV-1 (najczęstsza przyczyna nekrotyzującego
zapalenia mózgu u chorych bez zaburzeń układu odpornościowego)
i HSV-2, cytomegalowirus (CMV) i wirusa ospy wietrznej - półpaśćca
(VZV).
Zapalenie mózgu Rasmussena:
autoagresja przeciw receptorowi GluR-3 ?
•
•
•
•
Opis typowego przypadku:
Dziewczynka - Padaczka od 3 r.ż
Niedowład
Obniżone cechy intelektualne (ale chodzi do
szkoły)
• Cechy zaniku półkuli
• Obecnie - przebieg 13 lat
• Neuropatologia:
– „typowe” zmiany patologiczne mózgu, takie jak nacieki
limfocytarne i grudki mikroglejowe itp.
– Lecz także z cechami zaburzeń budowy kory (MCD)
Choroby prionowe
Choroby z patogenezą prionową
• ZWIERZĘTA
• Scrapie:owce, kozy
• TME (pasażowalna
encefalopatia norek)
• CWD (przewlekłą
wyniszczająca choroba
jeleni): jeleń, łoś
• BSE (gąbczasta
encefalopatia bydła)
• Inne EG: koty, antylopy,
pumy, tygrysy (ZOO)
• LUDZIE (wg. obrazu klinicznego)
• CJD: Choroba Creutzfelda-Jacoba
• GSS: Gerstmann-SträusslerScheinker syndrome
– Progressive spastic paraparesis
(autosom dom.) – postać GSS
• FFI: Śmiertelna rodzinna bezsenność
• Kuru
• Postępujące zglejowacenie podkorowe ?
• Inclusion body myositis
• (Alpers Syndrome ?)
PRIONY
Białko PrPc jest szczególnie silnie ekspresjonowane w
neuronach gdzie prawdopodobnie może pełnić rolę
w magazynowaniu lub „sygnalizacji” miedzi (Cu)
[Brown Qin, Herms i inni Nature 1997, 390:684-7]
Zmiany konformacyjne białka priona mogą
występować bez zmian istotnych modyfikacji
chemicznych
Wraz z wiekiem prawdopodobnie obniża się bariera
energetyczna pomiędzy stanem energii „low-level”
dla prawidłowej konformacji PrP i „high-level” dla
patologicznegpo konformera
WIEK
Neuropatologia chorób „prionowych”
• Ogólnie choroby prionowe u ludzi i zwierząt
można z grubsza podzielić na takie w których:
• 1. (większość chorób) są zmiany gąbczaste i
akumulacje PrP ale bez (lub z nielicznymi) plakami
amyloidowymi
• 2. (tylko przypadki GSS) Liczne plaki amyloidowe
PrP (białko jest silnie „okrojone”) i różnie nasilone
zgąbczenie
• 3. (nowy „wariant” CJD - vCJD) Silne zgąbczenie,
liczne akumulacje PrP oraz liczne plaki PrP. (W
vCJD nie ma mutacji PRNP.)
Genetyka CJD
• W 15% CJD jest rodzinna i dotyczy wtedy młodszego wieku; (w 85%
CJD jest sporadyczna);
• W rodzinnej CJD najbardziej typowe mutacje PRNP to:
– a) kodon 200 (zamiast kw. Glu jest lizyna Glu=>Lys)
– b) kodon 178 (zamiast kw. Asparaginowego jest asparagina Asp => Asn) – Ma
też znaczenie status kodonu 129 (zob. niżej)
– c) dodatkowe insercje powtarzalnych oktapeptydów, których w normalnym
PRNP jest 5.
– Ad b) w przypadku mutacji w kodonie 178 o fenotypie decyduje kodon 129jeśli jest w nim Val to jest CJD, jeśli jest w nim Met to jest FFI,
• W sporadycznej CJD NIE MA MUTACJI natomiast podwyższone
ryzyko dla sporadycznej i jatrogennej CJD jest u homozygot w
kodonie 129 PRNP, ponadto ryzyko wzrasta z wiekiem.
• 1%>> przypadkowe zakażenie (hormon wzrostu, przeszczepy),
Porównanie „klasycznej” CJD
i (nowego) „wariantu” of CJD
• KLASYCZNA:
• wiek: VII dekada
• Czas trwania:
7ms.
•
•
•
•
WARIANT:
Wiek: III dekada.
Czas trwania: 1-2 lat
Obj. kliniczne: zab. osobowości;
późne otępienie; brak typowych
zmian w EEG
• Neuropathologia: liczne Kuru-like
plaki i tzw. „florid-plaques” (z
wakuolami)
Choroby demielinizacyjne
Uwagi ogólne (wiele schorzeń charakteryzuje uszkodzenie
mieliny, np. ZMIANY NACZYNIOPOCHODNE, PML,
leukodystrofie)
Sclerosis multiplex (stwardnienie rozsiane)
Neuromyelitis optica (ch.Devic’a)
Ch. Marburga („ostra forma” SM)
Stwardnienie koncentryczne Balo
Guzopodobna zmiana demielinizacyjna (tumefactive
demyelinating lesion)
Centralna mielinoliza mostu:
(alkoholizm? Zbyt gwałtowne wyrównanie hyponatremii?)
Ch.Marchiafava-Bignami: c.callosum, commisura ant.
Ostre „autoagresywne poinfekcyjne” (mycoplasma) zapalenia istoty białej:
acute disseminated encephalomyelitis (ADEM),
acute necrotizing haemorrhagic encephalomyelitis leucoencephalitis (Weston-Hurst), cięższy przebieg
Sclerosis multiplex, stwardnienie rozsiane
Najczęstsza ch.demielinizacyjna.; wiek: młodzi-50l.;
kobiety 2x częściej,;charakterystyczne okresy zaostrzenia i remisji;
częsty początek-zap. pozagałkowe n.II, niedowł.spast., oczopląs,
ataksja, obj.z nn.czaszk.
Patogeneza ?
Czynniki środowiskowe (strefa umiarkowana)
czynniki genetyczne (15x częstsza u krewnych I-rz.chorych na MS; 25%
współwystępowanie u monozygotycznych bliźniąt)
Czynniki immunologczne:encephalomyelitis allergica-po immunizacji
składnikami mieliny: model SM; przenoszenie przez kk.T rozpoznajace
składniki mieliny; uszkodzenie oligodendrocytów przez kk.T i
makrof.poprzez indukcje szlaku Fas/Fas-ligand (Fas receptor na oligo)/
(Fas-ligand na kk.T); Rola kom. Tγδ białka oligoklon.w CSF;
morfologia: twardawe blaszki okołokomorowe; nnII, pień,móżdżek,
rdzeń, bl.”aktywne” (z limfocytami) – „nieaktywne”
(prawie bez limfocytów i makrofagów)
Encefalopatie mitochondrialne
• Ch. Leigh (subacute necrotizing encephalopathy)
• Leigh’s syndrome” (LS) rather because of genetic and pathological
heterogenicity
– Early childhood, lactic acidemia, seizures, arrest of psychomotor
development, muscle hypotonia
– Autosomal recessive (mostly), low activity of complex IV
(cytochrome c oxidase) – enzymes or structural proteins
– Pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) deficiency (frequently with
hypoplasia or agenesis of corpus callosum) – gene on chr.X (male
predominance)
– complex IV, I, deficiency
– complex V deficiency (maternaly inherited form of LS)
– Destruction (spongiform changes and proliferation of
endothelia) of midbrain, thalamus, hypothalamus,
Encefalopatie mitochondrialne cd.
• MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic
Acidosis and Stroke-like episodes)
– Mitochondrial tRNA
– Necroses in cortex with proliferation of endothelia
• MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers)
– Maternally transmitted (mitochondrial tRNA),
myoclonus, ataxia, seizures, myopathy
• Kearns-Sayre („ophthalmoplegia plus”)
– Sporadic, large deletions in mtDNA
– Opthalmoplegia, cerebellar ataxia, pigmentary
retinopathy,
– Spongiform changes in gray and white matter esp. in
cerebellum
Okołoporodowy uraz mózgu
• Dziecięce porażenie mózgowe (Cerebral palsy):
neuropatologia b.różnorodna
•
•
•
•
•
•
Krwotok miąższowy (wcześniaki) (do matrix)
Leukomalacja okołokomorowa (wcześniaki)
Multicystic encephalopathy
Status marmoratus (j.podstawy niereg. mielin),
Ulegyria,
Kernicterus
Wybrane zaburzenia rozwojowe OUN
Czynniki malformacji
genetyczne
środowiskowe infekcyjne
Różne postacie
intoksykacje
Różne „kompozycje”
Defekty zamknięcia cewy nerwowej (dysraphia)
alfa-fetoproteina w pł. owodniowym. „area cerebro (medullo)vasculosa”
Anencefalia,
Przepukliny oponowo-mózgowe
(meningoencephalocoele)
Przepukliny oponowo-rdzeniowe (≈spina bifida
aperta)
meningomyelocoele = spina bifida cystica
meningocoele – torbiel pajęczynówkowa pokryta
zcieńczałą skórą (naskórkiem)
myelocoele – otwarty rdzeń bez pokrycia
skórnego,
Meningoencephalocoele
przepuklina oponowo-mózgowa
Defekty zamknięcia cewy nerwowej (dysraphia)
Spina bifida occulta (tarń dwudzielna utajona): grupa
relatywnie łagodniejszych defektów rozwoju ogonowej części
cewy nerwowej często z tow. defektami szkieletowymi
(np.agenezja k. krzyżowej), odbytu i dr.moczowych, zmiana
może być pokryta owłosioną skórą i z obecnością tłuszczaka,
zaliczamy do tej grupy:
Hydromyelia („wodordzenie”),
Diplomyelia-rdzeń podwójny,
Diastematomyelia
-rozszczep rdzenia przez kostno-chrz.
płytkę wrastającą od tyłu
Tethered cord – uwięziony rdzeń
1. Malformacje typu Chiari (I-III)
(często towarzyszą meningomyelocoele)
2. Zaburznia indukcji (wykształcenia)
przodomózgowia
Holoprosencefalia (bezpłatowa,pośrednia i płatowa),
agenezja c.callosum, cavum septi pellucidi
3. Zaburzenia migracji kk. Nerwowych (dysplazje
korowe)
Agyria, pachygyria, polymicrogyria, heterotopie
neuronalne, guzkowe dysplazje korowe
Focal cortical dysplasia
Klasyfikacja FCD z r 2004.
Palmini A, Najm I, Avanzini G, et al. Terminology and classification
of the cortical dysplasias. Neurology 2004;62:S2–8
Nowa wersja z 2011
Ingmar Blümcke i wsp. The clinico-pathological spectrum of Focal Cortical Dysplasias: a consensus classification proposed by
an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia 2011; 52(1): 158–174.
Obecnie 2 typy dysplazji (bez i z obecnością dysmorficznych neuronów lub komórek
balonowatych) oraz trzeci typ – FCD towarzysząca nowotworowi
• Typ I FCD: nie ma dysmorficznych neuronów ani „balloon cells”.
– Typ IA, izolowane zaburzenia architektury kory, zazwyczaj zaburzenie warstwowości
(laminarne) lub pionowego-kolumnowego ułożenia neuronów.
– Type IB zaburzenia architektury j.w. oraz obecność komórek olbrzymich i niedojrzałych
neuronów. (ale bez „abnormal” cells).
• Typ II FCD (z obecnościa „abnormal” cells).
– Typ IIA, obecne komórki „dysmorficzne” lecz nie ma kk balonowatych.
– Typ IIB, obecne zarówno komórki dysmorficzne jak i balonowate.
• Typ III FCD (towarzysząca nowotworowi)
• Typ III a FCD z hipocampal sclerosis
• Typ III b FCD z towarzyszącym guzem nowotworowym (DNT, ganglioglioma)
Brak robaka
Dandy-Walker
malformation
Główne komponenty zespołu: (1:5000 żywo ur.; przyczyna
nieznana)
• Torbielowate poszerzenie k.IV
• Aplazja lub hipoplazja robaka móżdżku
• Poszerzenie dołu tylnego
• Podwyższenie namiotu i zatoki poprzecznej
• Wodogłowie
Defekty encefaloklastyczne:
Hydranencefalia
Porencefalia,
Procesy encefaloklastyczne:
Hydranencefalia:
Proces raczej destrukcyjny niż zab.rozwojowe ok. 22-26 tyg ciąży
m.in. Próby poronienia poprzez wstrzyknięcie benzolu w I trymestrze,
usiłowanie samobójstwa przez inhalację butanu lub gazu domowego
lub zażycie estrogenów.
W przypadku ciężkiego niedotlenienia matki w 20 tyg.
Być może infekcja wewnątrzłonowa.
U bliźniąt zwykle występuje u obydwu zwłaszcza ze wspólnym
łożyskiem.