dr hab. M. Struga - Wydział Chemii UAM
advertisement
W ARS ZA WSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY MEDICAL UNIVERSITY OF WARSAW KATEDRA BIOCHEMII I CHEMII KLINICZNEJ DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY AND CLINCAL CHEMISTRY Warszawa, 12.05.2016 r. dr hab. Marta Struga Katedra Biochemii i Chemii Klinicznej Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Warszawski Uniwersytet Medyczny Recenzja rozprawy doktorskiej i spektroskopowe oraz Michała mgr aktywność Antoszczaka „Synteza, badania strukturalne przeciwnowotworowa i przeciwdrobnoustrojowa nowych pochodnych salinomycyny" wykonanej w Pracowni Chemii Biorganicznej, Wydziału Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Promotor pracy - prof. dr hab . Adam stanowią drugą Choroby nowotworowe zgonów. Liczba zachorowań rośnie zarejestrowano 1O mln nowych pesymistyczne; szacuje się, iż Buczyński w zastraszającym zachorowań, nowych szczególnie narażeni tempie. W 2000 roku na świeci e w Polsce 11 O tys. Prognozy na rok 2020 zachorowań tylko Polsce 160 tys. Chorzy na nowotwory układu krążenia przyczynę po chorobach na świecie będzie 20 mln., posiadają obniżoną odporność, na wszelkiego rodzaju infekcje, w tym zaś w samej wskutek czego szczególności są są na infekcje bakteryjne. Jak wynika z raportu prof. Ramanana Laxminarayan'a, dyrektora Centre for Disease Dynamics, Economics and Policy w Waszyngtonie, chemioterapeuci, jako druga grupa lekarzy zaraz po chirurgach, bardzo Występuje że z opornością ona u co czwartego chorego poddanego chemioterapii. opublikowany we zakażenia często spotykają się wrześniu w „Lancet" podaje, pooperacyjne jest oporna na antybiotyki. chorych nie udaje się skutecznie leczyć, się jednak, że części Ostatni raport iż połowa bakterii odpowiedzialnych za Oporność na bakterie nie oznacza jednak, lekarzom zwykle udaje antybiotyk dla danego pacjenta. Leczenie trwa jednak znacznie kosztowne. Zdarza na antybiotyki. pacjentów nie udaje się znaleźć dłużej się uratować. skuteczny i jest bardziej Raport podaje ponadto, że dalszy spadek zachorowań zakażenia na Stanach Zjednoczonych. skuteczności antybiotyków o 30 proc., przyczyniłby się do wzrostu bakteryjne oporne na antybiotyki o 120 tys. rocznie w samych Jednocześnie, roczna liczba zgonów z tego powodu zwiększyłaby się o 6 tys. W odpowiedzi na zagrożenia czołowych leki, w związków o silnej mogą odbywać się Poszukiwania te narastającą odpornością laboratoriach badawczych prowadzi poszukiwaniu nowych przetestowaniu kilku aktywną. spowodowane tysięcy aktywności intensywne badania w przeciwbakteryjnej. na kilka sposobów. substancji z się bakterii na stosowane Podejście nadzieją, iż wśród tradycyjne polega na nich trafi się strukturę na W dzisiejszych czasach mówimy o racjonalnym projektowaniu leków. Michała Praca Pana udowadnia, że Antoszczaka jest wciąż tradycyjna synteza chemiczna wybierzemy substrat do takiej syntezy. Doskonale dotyczący przykładem poszukiwania nowych związków też o racjonalnego projektowania jeszcze ma sens, gdy dobrze wpisuje się aktywności w aktualny nurt badawczy przeciwdrobnoustrojowej i przeciwnowotworowej o strukturach innych niż dotychczas stosowane leki. Praca doktorska przedstawiona do recenzji jest opracowana w sposób klasyczny. Zawiera cel pracy, część spektroskopowe, aktywność Część a w wprowadzająca szczególności biologiczną jest badań własnych poświęcona działania pochodnych opisuje aktywność opracowanie wydajnych metod selektywnej dzięki którym możliwe byłoby otrzymanie nowych które w przyszłości zastosowanie jako leki przeciwnowotworowe jak i przeciwbakteryjne. Jako substrat do syntez doktorant zastosował czystą salinomycynę . Opracował metodę pozyskiwania z dodatków paszowych oraz metody jej oczyszczania, co obniżyć badania przeciwnowotworową charakteryzujących się wyższą aktywnością biologiczną, mogłyby znaleźć syntezę i toksyczność. było modyfikacji chemicznej salinomycyny, opisujące charakterystyce antybiotyków jonoforowych, Autor Doktoranta własne , badania oraz podsumowanie otrzymanych wyników. salinomycynie. salinomycyny oraz mechanizm Celem teoretyczną, pozwoliło jej znacznie koszty prowadzonych badań. W ramach swojej pracy doktorant otrzymał 66 pochodnych salinomycyny z grupy amidów, estrów oraz O-acylowych (pozycja C20) pochodnych. Do syntezy amidów autor DCC (N,N- zastosował kwas salinomycyny, dicykloheksylokarbodimidu), jako (hydroksybenzotriazol) jako aktywatora reakcji, co 2 odpowiednią aminę czynnika sprzęgającego podwyższa wydajność w obecności oraz procesu. HOBt Syntezę estrów doktorant obecności alkohole w prowadził drugiej będącego używał metodzie aktywatorem DCC. chlorek lub bromek alkilowy, (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en). Obie zastosowane metody z wykorzystał DCC, PPy (polipirolu), katalizatora przenoszenia grup acylowych oraz kwasu p-toluenosulfonowego, W dwoma drogami. W pierwszej metodzie obecności w dawały DBU oczekiwane produkty zadawalająca wydajnością. Doktorant nie ograniczył zespole badawczym, ale swojej pracy syntetycznej do metod opracowanych w swmm uczestniczył w stażu, gdzie opanował metodę syntezy O-acylowych pochodnych grupy hydroksylowej salinomycyny w pozycji C(20). Budowę nowych pochodnych spektroskopowych: 1H NMR, jakości kryształów, 13 Ustalono, stałym została że analizę wykonano dla potwierdzono pomocą za metod C MNR, 2D MNR, jak i FT-IR. Dla 13 pochodnych, o dobrej wyznaczyć strukturę związków, stałym. salinomycyny a większości rentgenograficzną, co pozwoliło jednoznacznie także oddziaływania pomiędzy cząsteczkami w ciele badanych pochodnych struktura pseudocykliczna w ciele zachowana w roztworze, co potwierdziły badania spektroskopowe i jest ona bardziej aktywna biologicznie od formy liniowej. Autor przeprowadził reakcje kompleksowania otrzymanych pochodnych salinomycyny z kationami metali pierwszej i drugiej grupy. w amidy oraz estry wpływa interesujące są salinomycyny na jest zdolność do tworzenia kompleksów. przyszłego Z punktu widzenia Wykazał, że przekształcenie ewentualnego zastosowania praktycznego, szczególnie badania biologiczne otrzymanych pochodnych. Otrzymane pochodne interesująca jest aktywność złocistego, włączając trifluoroetylowy) poddano badaniom Szczególnie przeciwdrobnoustrojowym. wobec szczepów (standardowych i klinicznych) gronkowca szczepy biofilmotwórcze. Najbardziej aktyna pochodna E3 (ester 2,2,2- wykazywała MIC ( minimalne µg/ml dla szczepów gronkowca złocistego Związek wyższą charakteryzował się stężenie hamujące) w granicach od 0.5 - 4 metycylinoopornych jak i aktywnością niż metycylinowrażliwch. wyjściowa salinomycyna jak i stosowanajak wzorzec ciprofloksacyna. Wszystkie otrzymane nowe związki poddano badaniom pod kątem aktywności cytostatycznej wobec ludzkich linii komórek nowotworowych, w tym komórek lekoopornych. Wszystkie pochodne salinomycyny były aktywne cytostatycznie. Na uwagę zasługuje aktywność komórek nowotworowych lini LoVo/DX (doksorubicynoopornego gruczolaka Z przeprowadzonych oporność wielolekową badań wynika, że wybrane pochodne salinomycyny dla tej linii komórek, a jednocześnie są okrężnicy). przełamują przynajmniej dwukrotnie mniej cytotoksyczne wobec komórek prawidłowych (zarodkowe mysie fibroblasty). 3 wobec Autor w swojej pracy wiąże się zmiany struktury, co Badania te szczegółowo opisał mogę być badanych związków wpływają podstawników w otrzymanych amidach i estrach. stanowiły materiał z wymienionych publikacji więc zmianą aktywność szczególnie istotne przy planowaniu przyszłej pracy syntetycznej. Przeprowadzone badania Gdy ze jak na podsumujemy do napisania 8 publikacji naukowych. Wszystkie charakteryzują się współczynnikiem oddziaływania współczynnik oddziaływania lF dla dzieła IF powyżej naukowego, 2. będącego zbiorem publikacji, to sumaryczny wynik wykracza poza minimalne normy dorobku ustalone przez wiodące wszcząć polskie uniwersytety (np. Warszawski Uniwersytet Medyczny) podkreślić, że przewód habilitacyjny. Warto z grantów, których Doktorant był Reasumując, uważam iż były prace badawcze pozwalające finansowane wykonawcą. praca magistra Michała Antoszczaka jest przykładem bardzo dobrze zaplanowanej i wykonanej pracy badawczej. Praca napisana jest starannie i nie budzi zastrzeżeń pod względem merytorycznym. Nie jest wolna od w pracy wykazu skrótów, co znacznie ułatwiłoby oryginalnych publikacji do pracy, jako suplement, błędów edytorskich. Brak czytanie pracy. Natomiast pozwoliłyby sprawniej załączenie porównać materiał w nich zawarty z rozprawą doktorską. Rozprawę doktorską nowatorską, W związku w pełni oceniam bardzo wysoko, spełniającą z tym zwracam Poznaniu z się uprzejmą prośbą mając wyróżnienie na uwadze za niezwykle interesującą oraz wymagania stawiane rozprawom doktorskim. do Wysokiej Rady Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w o dopuszczenie magistra etapów przewodu doktorskiego oraz nadanie Ponadto, uważam ją wkład tytułu Michała Antoszczaka do dalszych doktora nauk chemicznych. pracy Doktoranta, wnoszę do Wysokiej Rady wniosek o rozprawy. ADIUNKT Katedry Biochemii i Chemii Klinicznej dr hab. n. farm. Marta Struga }io1v /-.G. S~e_. ul.Banacha I, 02-097 Warszawa tel/faks2-22 5720 735 e-mail: katedrabiochemii @wum.edu.pl 4
