Patomechanizm chorób z autoagresji

advertisement
Choroby z autoimmunizacji
dr n. med. Joanna Makowska
Klinika Immunologii, Reumatologii
i Alergii UM w Łodzi
Prawidłowo funkcjonujący
układ immunologiczny
Niedobory
immunologiczne
Antygen egzogenny
Nadwrażliwość
Prawidłowo funkcjonujący
układ immunologiczny
Autoimmunizacja
Antygen endogenny
autoantygen
Niedobory
immunologiczne
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Jest to właściwość układu
odpornościowego wyrażająca się brakiem
odpowiedzi humoralnej i komórkowej na
określony antygen.
Autotolerancja jest to tolerancja dotycząca
własnych antygenów.
Tolerancja immunologiczna


Tolerancja centralnaobejmuje limfocyty T i B
w trakcie dojrzewania w
centralnych narządach
limfatycznych
Tolerancja obwodowaobejmuje dojrzałe
limfocyty znajdujące się
w krwi obwodowej i
tkankach
Mechanizmy zapewniające autotolerancję

Tolerancja związana z limfocytami T







Negatywna selekcja w grasicy (delecja)
Delecja w krwi obwodowej
Anergia
Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów
Tolerancja związana z limfocytami B
Sekwestracja autoantygenu
-anatomiczna
-molekularna
Aktywna supresja
Tolerancja związana z limfocytami T

Centralna

Obwodowa
Delecja klonalna
Zaprezentowanie własnych antygenów niedojrzałym limfocytom T w
grasicy może spowodować delecję limfocyta lub rozwój limfocytów w
kierunku linii regulatorowej!
Selekcja pozytywna
Selekcja negatywna
8+
4+8+
MHC I
4+8+
8+
8+
4+8+
4-8-
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
4+8+
4+
Śmierć komórki
MHCII
4+8+
4+8+
4+
Brak
współpracy
z
MHC
Nabłonek korowy
brak
rozpoznania
autantygenu
4+
K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy
Śmierć komórki
Tolerancja obwodowa



Anergia
Delecja
supresja
Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T
„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki efektorowe
IL2
T
TCR
CD28
B7
MHC
APC
Anergia
T
TCR
CD28
B7
MHC
APC
ANERGIA- brak aktywacji
Limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
Znaczenie kliniczne- nieznane
głównie wykazane in vitro
Jest to anergia odwracalna- dodatnie
IL2 powoduje zaktywowanie komórek
Droga podania antygenu jest
kluczowa dla zjawiska anergii

Model eksperymentalny


Podanie podskórne antygenów z adiuwantem
–proliferacja swoistych limf T w węzłach
Podanie dużych dawek antygenu bez
adiuwantu-tolerancja
Zaburzenia dotyczące anergii
IL2
T
T
CTLA4
CD28
B7
APC
B7
APC
Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
W stan anergii
Delecja autoreaktywnych limfocytów T na
obwodzie
•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na limfocytach i
indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają podatność limf T na apoptozę
zależną od Fas
•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive cell
death”- „Smierci z zaniechania”
Limfocyty regulatorowe



W większości Cd4+,
wykazujące wysoką
ekspresję rec dla Il2
(CD25) CD4+CD25+
Powstają w grasicy pod
wpływem kontaktu z
autoantygenami
Produkują cytokiny


TGFbeta- hamuje
proliferację limf T i B
IL10-hamuje aktywację
makrofagów
Limfocyty B tolerancja centralna

Rozpoznanie
autoantygenów (zwłaszcza
poliwalentnych) np. ds
DNA powodują



śmierć w procesie apoptozy
lub
zmianę swoistości receptora
(redagowanie receptorów)
albo
Obniżenie ekspresji
receptora
Limfocyty B tolerancja obwodowa



Ekspozycja na autoantygen bez obecności
limf T- anergia
Zabicie autoreaktywnego limf B przez
autoreaktywny limf T z FasL
Limfocyty B, które natkną się na
autoantygen na obwodzie nie mogą
zasiedlać grudek chłonnych węzłów
(spadek ekspresji CXCR5?)
SEKWESTRACJA
AUTOANTYGENU

Anatomiczna

Molekularna
Model sekwestracji molekularnej
W irus
Limfocyt
rozpoznają cy
epitop
„dominują cy”
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Th
IFNγ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Th
Epitopy
dominują
cy
grasica
Epitop
ukryty
Rozpoznanie „ukrytego”
epitopu autoantygenu
Przeciwciała antyidiotypowe
antygen
przeciwciało
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
Przeciwciało
antyidiotypowe
* mogą naśladować autoantygeny
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
Patomechanizm chorób z
autoimmunizacji
Czynniki
srodowiskowe
Czynniki genetyczne
Czynniki
hormonalne
Podatność
genetyczna
Infekcja, zapalenie
Infekcja
Stan zapalny
zaburzenia
autotolerancji
Aktywacja komórek APC
Komórki autoreaktywne
kierują się do tkanek
Autoreaktywny
Limfocyt
Aktywacja
autoreaktywnych
limfocytów
Choroba autoimmunologiczna
Uszkodzenie tkanek
Czynniki genetyczne
Choroba
HLA
RZS
DR4
Ryzyko
względne
4
DM typ 1
SM
DR3
DR4
DR2
5
5-6
4
SLE
DR2/DR3
5
Pęcherzyca
DR4
14
ZZSK
B27
90-100
Inne geny
Gen
Mechanizm
Choroba
C4
Zaburzenia usuwania
kompleksów
SLE
CTLA4
Zaburzenia anergii
limfocytów T
SLE i inne choroby
Fas/FasL
Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów
SLE, Hashimoto
IL-2
Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych
Ch. Zapalne jelit
Czynniki immunologiczne
Zaburzenia delecji klonalnej
Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS
Selekcja pozytywna
Selekcja negatywna
8+
4+8+
MHC I
4-8-
4+8+
4+8+
8+
4+8+
4+
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
MHCII
4+8+
4+
brak
rozpoznania
autantygenu
8+
Mutacja genu AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona w
sposób autosomalny
recesywny
AIRE stymuluje ekspresję
Śmierć komórki
4+
antygenów obwodowych w
grasicy
W APS zaburzenie prezentacji
4+8+
własnych antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w grasicyzaburzenie selekcji
Na b ło n e k k o r o w y Śmierć komórki
negatywnej
Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza
Brak
współpracy
z
MHC
K .d e n dr y t y c z ne
Ma k r o f a g i
Na b ło n e k r d z e n io w y
Zaburzenia dotyczące anergii
IL2
T
TCR
CD28
B7
MHC
APC
Zaburzenia dotyczące anergii
T
TCR
CD28
B7
MHC
APC
ANERGIA- brak aktywacji
Limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
Zaburzenia dotyczące anergii
IL2
T
T
CTLA4
CD28
B7
APC
B7
APC
Model sekwestracji molekularnej
Wirus
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Limfocyt
rozpoznający
epitop
„dominujący”
IFNγ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Th
Epitop
ukryty
Epitopy
dominujący
grasica
Toczeń indukowany przez leki
Rozpoznanie „ukrytego”
epitopu autoantygenu
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
przeciwciał antyidiotypowych
antygen
przeciwciało
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
Przeciwciało
antyidiotypowe
* mogą naśladować autoantygeny
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
Czynniki środowiskowe
Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w indukcji
autoimmunizacji
Reakcja krzyż owa
Efekt cytotkosyczny
WIRUS
Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcości”
B
Aktywacja poliklonalna
Gorączka reumatyczna
Dewiacja immunologiczna
Th1
Th2
SLE
miastenia gravis
RZS
SM
DM t I
IL10
IFNγ
IL4
IL5
B
Aktywacja
makrofagów
Komórka
tuczna
eozynofil
Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B
B
Th
Superantygen
TCR
MHC II
B
APC
Poliklonalna
aktywacja:
- EBV
-HIV
- LPS
- HSV
* Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T
o różnej swoistości antygenowej
Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a
antygenem egzogennym
Egzogenny, reaktywny
krzyżowo antygen
Autoantygen
Autoreaktywna
komórka B
Th
Th
Brak komórki Th
POMOC
KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego
* adenowirus A2 i białka mieliny - SM
* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego - DM t I
UWAGA: korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!
Czynniki hormonalne



Większa częstość występowania chorób
autoimmunologicznych u kobiet
Podwyższony poziom estrogenów u kobiet
z chorobami autoimmunologicznymi
Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ wzrost ekspresji MHC kl II
Podział nadwrażliwości wg Gella Coombsa
Nadwrażliwość
Autoagresja
Typ I-reakcje
natychmiastowe
Alergia IgE-zależna
Typ II- reakcje
cytotoksyczne
Cytopenie
polekowe
Pęcherzyca
Miastenia
Anemia złośliwa
Choroba GravesaBasedowa
Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznych
Choroba
posurowicza
Toczeń
Guzkowe zapalenie
tętnic
Typ IV- reakcje
opóźnione
Alergia kontaktowa Cukrzyca typu I
RZS
SM
Choroby zależne od przeciwciał
TYP II
Choroby wywołane przeciwciałami
skierowanymi przeciw antygenom
tkanek lub komórek
Choroby narządowo swoiste
TYP III
Choroby wywołane przeciwciałami
skierowanymi przeciw
rozpuszczalnym antygenom
Często są to choroby układowe
Choroby wywołane przeciwciałami
przeciw antygenom tkankowym i
komórkowym
Anemia autoimmunohemolityczna- antygeny grupowe krwi
Immunologiczna plamica
małopłytkowa
antygeny płytkowe np. gp IIb:IIIa
Choroby wywołane przeciwciałami
przeciw antygenom tkankowym i
komórkowym
Zapalenie i uszkodzenie tkanek
Zespół Goodpasture’a
Pęcherzyca
kolagen typu IV
białka macierzy
międzykomórkowej
Choroby wywołane przeciwciałami
przeciw antygenom tkankowym i
komórkowym
Przeciwciała pobudzają
receptor bez liganda
Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH
Przeciwciała blokują wiązanie
liganda do receptora
Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny
Choroby zależne od tworzenia
kompleksów immunologicznych




Toczeń układowy
Guzkowe zapalenie tętnic
Zapalenie nerek po infekcji
paciorkowcowej
Choroba posurowicza
Choroby zależne od limfocytów T
reakcje typu opóźnionego
reakcje typu opóźnionego
zapalenie
Uszkodzenie tkanek
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna
colitis ulcerosa
Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane
Choroby zależne od limfocytów T
Zabicie komórek i
Uszkodzenie tkanek
Zapalenie mięśnia sercowego po zakażeniu wirusami Coxackie
Diagnostyka chorób zależnych od
przeciwciał


Badanie podmiotowe i przedmiotowe
Ocena obecności przeciwciał



Narządowo swoistych
Przeciwciał przeciwjądrowych
Biopsja narządu objętego procesem
zapalnym- podstawowe badanie
diagnozujące zapalenia naczyń
Dziękuję za uwagę
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

bvbzbx

2 Cards oauth2_google_e1804830-50f6-410f-8885-745c7a100970

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Create flashcards