Regulacja

WYKŁAD 5
REGULACJA
ODPOWIEDZI
IMMUNOLOGICZNEJ
Jan Żeromski
www.am.poznan.pl/immuno
PORUSZANE PROBLEMY
1. Regulacja przez antygen i komórkę
prezentującą antygen (APC)
2. Regulacja przez przeciwciało
3. Anty-przeciwciała, idiotypy i sieć idiotypowa
4. Rola limf.T (Treg) i cytokin
5. Mechanizmy neuroendokrynne
6. Regulacja immunologiczna vs modulacja
immunologiczna - szczepionki
REGULACJA PRZEZ ANTYGEN
• Chemiczne właściwości Ag-polisacharyd
vs białka
• Antygeny rozpuszczalne vs. wewnątrzkomórkowe
• Duża vs małe dawki Ag
• Drogi podania Ag
• Rola adjuwantów
ZNACZENIE KOMÓREK
PREZENTUJĄCYCH ANTYGEN
•
•
•
•
Profesjonalne vs nieprofesjonalne APC
Interakcje CD40L na limf.T - CD40 na APC
Poziom ekspresji MHC na APC
Krzyżowa prezentacja (cross-priming)
antygenów wirusowych przez APC dla
limf.Tc (CD8+) via MHC-I
• Zabijanie APC przez cytotoksyczne limf.T
MODEL ODPOWIEDZI REGULOWANEJ PRZEZ
PREZENTACJĘ ANTYGENU
REGULACJA PRZEZ PRZECIWCIAŁA
• Bierna podaż IgM – wzmocnienie
odpowiedzi immunologicznej (OI)
• Podobnie IgG – hamowanie OI:
– Słaba odpowiedź na szczepienie w 1 roku życia
– Przeciwciała anty-D podane matce Rh ujemnej
(Rh-) zapobiegają uczuleniu jej przez płodowe
erytrocyty Rh+
• Blokowanie przeciwciałem i wiązanie
krzyżowe receptora
ROLA CZYNNIKÓW WIĄŻĄCYCH
IMMUNOGLOBULINY
• Określenie-zewnątrzkomórkowe krążące
części receptorów Fc-gammaR (IgG-BF)
• Powstają albo na matrycy mRNA dla Fc¥R
albo przez proteolityczne odcięcie
z powierzchni komórki
• Hamują proliferację i wytwarzanie
przeciwciał przez limfocyty B
ANTYIMMUNOGLOBULINY
(ANTYPRZECIWCIAŁA)
• Czynniki reumatoidalne – autoprzeciwciała np.
klasy IgM skierowane przeciw IgG; łączą się z
fragmentem Fc przeciwciał, które uległy zmianom
• Mają zwykle znaczenie patogenne ale mogą być
również korzystne w niektórych infekcjach
• Przeciwciała antyidiotypowe – są skierowane
przeciwko determinantom obecnym we
fragmencie Fab
IDIOTYPOWA REGULACJA
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
• Idiotyp = suma idiotopów, różne determinanty
na danej cząsteczce Ab lub TCR
• Idiotypy dzielą się na „publiczne” i „prywatne”
• Przeciwciała anty-idiotypowe mogą blokować
wiązanie antygenu i w ten sposób regulują
odpowiedż immunologiczną
• Te przeciwciała są obecne w małych ilościach w
puli immunoglobulin człowieka i biorą udział
humoralnej i komórkowej regulacji odpowiedzi
SIEĆ IDIOTYPOWA JERNE’GO
(NAGRODA NOBLA 1984)
• Determinanty idiotypowe są immunogenne
• Przeciwciała anty-idiotypowe powstają w
następstwie powstania przeciwciał przeciw
antygenowi
• Anty-idiotypowe Ab indukują odpowiedź
anty-anty-idiotypową
• Prowadzi to stopniowego wygasania
odpowiedzi immunologicznej przeciw
danemu antygenowi
REGULACJA PRZEZ LIMFOCYTY
• CTLA-4 zamiast CD28 na limf.T, wiąże B7
(na APC) – zahamowanie aktywacji
• Bratobójstwo – wzajemne zabijanie się
limf.T za pomocą układu Fas - FasL
• Samobójstwo limf.T – na podobnej
zasadzie
• Ochrona przed indukcją autoimmunizacji
przez CD4+ CD25+ limf.Treg
NEUROENDOKRYNNA MODULACJA
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
• Większośc tkanek limfatycznych posiada
unerwienie autonomiczne
• Limfocyty wykazują ekspresję receptorów dla
wielu hormonów, neurotransmiterów i
neuropeptydów
– Przykłady: receptory dla sterydów, amin
katecholowych, enkefalin, endorfin i innych
• Uwalniane in vivo w stresie, w większości
działają immunosupresyjnie
• Z drugiej strony, IL-1 i IL-6 działają jako
stymulatory układu neuroendokrynnego
KONTROLA GENETYCZNA
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
• Szczepy myszy z różnymi haplotypami MHC
różnią się możliwością rozwinięcia
odpowiedzi immunologicznej na dany
antygen
• Rowek wiążący peptyd na APC jest
utworzony przez najbardziej polimorficzne
reszty cząsteczki MHC
• Tak więc sekwencje aminokwasowe rowka
MHC determinują dokładność wiązania
peptydu i następnie prezentację antygenu
ASPEKTY KLINICZNE GENETYCZNEJ
KONTROLI OI
• Geny związane z MHC kontrolują
odpowiedź immunologiczną na wiele infekcji
• Pewne haplotypy HLA warunkują odporność
na malarię (Plasmodium falciparum)
• Podatność na choroby autoimmunizacyjne
jest pod wpływem genów związanych z
MHC
• Nierównowaga sprzężeń (linkage
disequilibrium) oznacza grupowanie genów
które zwiększają ryzyko danej choroby
• Geny nie związane z MHC również
wpływają na podatność na wiele chorób
MODULACJE TERAPEUTYCZNE
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
• Nieswoista immunizacja (BCG, lizaty
bakteryjne, cytokiny)
• Bierna immunizacja: bezpośrednia
infuzja przeciwciał
• Czynna immunizacja=szczepienia:
– Żywe atenuowane organizmy
– Martwe organizmy lub fragmenty
komórek
– Bazujące na rekombinowaniu DNA
CECHY DOBREJ SZCZEPIONKI
1. Bezpieczna w użyciu (żywe szczepionki
są potencjalnie niebezpieczne
2. Indukuje prawidłowy typ odporności
3. Niska cena
4. Łatwy w produkcji i przechowywaniu
ZALETY ŻYWYCH ATENUOWANYCH
SZCZEPIONEK
1. Zachowane immunogenne czynniki
wirulentne, w szczególności antygeny
konformacyjne indukujące powstawanie
przeciwciał
2. Przypomina naturalną infekcję lepiej niż
nieaktywne szczepionki
3. Zwykle stymuluje wiele składników układu
odporności włączając limf.T i śluzówkową
odporność warunkowaną przez IgA
4. Odporność zbiorowa (danej społeczności)
WADY ŻYWYCH ATENUOWANYCH
SZCZEPIONEK
1. Nie może być stosowane we wczesnym dzieciństwie
(warunkowanej przez matczyne przeciwciała)
2. Może zawierać czynniki przypadkowe
3. Może nabrać cech wirulencji w wyniku mutacji lub
serotypowej rekombinacji
4. Może powodować poważne choroby u osób z
immunosupresją
5. Naturalnie występujące dzikie typy wirusów mogą
wpływać na potencję szczepionki (wielokrotne dawki
mogą ograniczyć ten problem)
6. Sposoby przechowywania wpływają na skuteczność
i bezpieczeństwo szczepionki
NOWE PODEJŚCIE DO SZCZEPIEŃ
• Inaktywowane szczepionki
• Rekombinowane białka produkowane
przez drożdże, bakterie, hodowle
komórkowe lub przez rośliny
• Syntetyczne peptydy
• Szczepionki anty-idiotypowe
• Szczepionki z kwasów nukleinowych
• Nowe adjuwanty
• Nowe nośniki
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ !