Autoimmunizacja

Wykład 11
MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI
CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE
Jan Żeromski
2005/2006
AUTOIMMUNIZACJA
VS.
CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE
Autoimmunizacja
• Obecne są nieszkodliwe
autoreaktywne przeciwciała lub limfocyty
• Potencjalnie odwracalna
• Częstsze występowanie
w starszym wieku
• Niejasne znaczenie,
możliwie fizjologiczne
Ch. autoimmunizacyjna
• Zależy od czynników
genetycznych, wirusowych i
hormonalnych
• Obecne cechy uszkodzenia
tkanek
• Objawia się klinicznie
• Przebieg długotrwały i zwykle
śmiertelny
• Występowanie rodzinne
CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNEKLUCZOWE ASPEKTY
• Konieczne jest rozpoznawanie autoantygenu
przez limfocyty
• Zniszczenie tkanek a nie tylko obecność
komórek immunologicznie czynnych świadczy
o autoimmunizacji
• W CA są zaangażowanie autoreaktywne
limfocyty T
• Indukcja CA prawie zawsze jest zależna od
autoreaktywnych limf. CD4+
PRZYKŁADY NARZĄDOWO-SWOISTYCH I
NARZĄDOWO-NIESWOISTYCH (UKŁADOWYCH)
CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH
N.-swoiste:
• Zapalenie tarczycy typu
Hashimoto
• Ch. Gravesa-Basedowa
• Ch. Addisona
• Zanikowe zapalenie
żołądka
• Cukrzyca typu I
• Stwardnienie rozsiane
N.-nieswoiste:
• Toczeń układowy
• Reumatoidalne zapalenie
stawów
• Sklerodermia
• Zapalenie skórnomięśniowe
• Mieszana choroba tkanki
łącznej
• Zespół Sjögren’a
NARZĄDOWO-SWOISTE I NARZĄDOWONIESWOISTE CH. AUTOIMMUNIZACYJNE
N.-swoiste:
N.-nieswoiste (układowe)
• Autoagresja skierowana • Autoantygen występuje w
całym organizmie
przeciwko antygenowi
w danym narządzie
• Prowadzi do uszkodzenia
• Prowadzi do
naczyń krwionośnych,
uszkodzenia struktury i
jąder komórkowych, itp.
upośl. funkcji narządu
• Leczenie polega na
• Leczenie polega na
zahamowaniu nadmiernej
zastąpieniu czynności
aktywności układu
tego narządu
odpornościowego
PRZYKŁADY AUTOANTYGENÓW
•
•
•
•
Choroba Addisona–enzymy steroidogenezy
Choroba Gravesa – receptor dla TSH
Wole Hashimoto –peroksydaza tarczycowa
Cukrzyca typu I – antygeny kom. Beta:
GAD, p69, insulina
• Miastenia – receptor dla acetylocholiny
• Pęcherzyca – desmogleina 3
Doświadczalne modele zwierzęce
chorób autoimmunizacyjnych
Trzy kategorie:
1. Spontaniczna CA:
–
toczeń układowy u myszy nowozelandzkich
([NZBxNZW]F1)
2. Choroba indukowana przez czynniki
zewnętrzne np. immunizację:
–
eksperymentalne alergiczne zap. mózgu i rdzenia –
EAE, CIA, EAU
3. Choroby wynikające z genetycznej manipulacji
np. :
–
–
przez ‘knockout’ genu (IL-2, Fas) lub
u zwierząt transgenicznych (bcl-2, HLA-B27  SLE,
RA, IBD)
Autoreaktywne limfocyty T są obecne w
tkankach limfatycznych i we krwi
•
•
•
Centralna tolerancja nie eliminuje limf. T
które mogą rozpoznawać sekwestrowane
lub ukryte antygeny narządowe
Te populacje limfocytów są potencjalnie
patogenne
Zachowanie tolerancji tych limfocytów
zachodzi przez:
a.
b.
c.
d.
eliminację
utrzymywanie ignorancji immunologicznej
zahamowanie czynnościowe (anergia)
supresję
CA są złożone pod względem
genetycznym
• Skłonność do CA jest zależna od ekspresji
wielu genów
• Nie ma konkretnego genu koniecznego do
wystąpienia choroby (stosunkowo mała
penetracja)
• geny dla MHC oraz inne geny są
zaangażowane
• Zjawisko „epistazy genów” - interakcja
ekspresji genów nieallelicznych).
• Allele genowe, które zwiększają skłonność do
CA występują stosunkowo często w ogólnej
populacji
Przykłady defektów genowych
w autoimmunizacji
• Stwardnienie rozsiane – konkretne allele
HLA-DR (DRB1*1501, DRB5*0101)
• Toczeń układowy – brak C1q i C4
• Genetycznie uwarunkowana niska
ekspresja autoantygenu w grasicy
• Mutacja (zwykle delecja) genu
regulującego autoimmunizację-1
(autoimmune regulator-1 - AIRE-1)
Wpływ czynników środowiskowych
na indukcję autoimmunizacji
• Wirusy (RA, z. Sjögren’a, SLE, MS)
• Zakaźne drobnoustroje (mimikra
molekularna – zob. dalej)
• Warunki geograficzne
• Ekspozycja na promieniowanie słoneczne
(SLE)
• Egzogenne estrogeny i generalnie hormony
płciowe.
Mimikra molekularna
Definicja:
determinanty drobnoustroju zakaźnego
podobne do antygenu gospodarza
pobudzają autoreaktywne limf. T do
zaatakowania własnych tkanek
Przykłady:
•
•
•
•
Zapalenie rogówki spowodowane wirusem herpes
simplex typu I
Gorączka reumatyczna spowodowana
paciorkowcem grupy A
SLE spowodowany wirusem Epsteina-Barr,
reakcja krzyżowa z jądrowym antygenem Sm
zapalenie stawów spowodowane przez Borrelia
burgdorferi, reakcja krzyżowa z LFA-1 (lymphocyte
function antigen-1)
Rozprzestrzenienie się epitopów
(epitope spreading)
• Definicja:
początkowa reakcja na jedną własną
determinantę (1 peptyd) może się rozszerzyć
aby objąć dodatkowe determinanty na tej
samej cząsteczce jak i innych własnych
białkach. To tłumaczy w jaki sposób reakcja
na 1 własny epitop może się przekształcić w
pełną odpowiedź autoimmunologiczną.
• Przykłady:
– anty-Sm do U1RNP
– anty Ro/SS-A do anty-La/SS-B – prowadzi do
choroby toczniopodobnej.
EKSPRESJA MOLEKUŁ HLA KLASY II NA
KOMÓRKACH W CHOROBACH
AUTOIMMUNIZACYJNYCH
•
•
•
•
•
•
•
•
Wole Hashimoto – kom. pęcherzyków tarczycy
Cukrzyca typu I – komórki beta wysp Langerhansa
Pierwotna marskość żółciowa- nabłonek dróg żółciowych
Przewlekłe zapalenie wątroby – hepatocyty
Reumatoid. zapalenie stawów – kom. maziówki stawowej
Zespół Sjogrena – nabłonek przewodów ślinowych
Stwardnienie rozsiane – komórki glejowe
Przewlekłe zapalenie tęczówki – nabłonek pigmentowy
siatkówki
• Choroba Leśniowskiego - Crohna – nabłonek jelita
cienkiego
Inne czynniki wspomagające
powstawanie autoimmunizacji
1. Nadprodukcja lub zaburzenie produkcji
cytokin
2.
3.
4.
5.
Zaburzenia apoptozy
Działanie adjuwantowe drobnoustrojów
Istniejące defekty w narządzie docelowym
Bezpośrednia stymulacja autoreaktywnych
limfocytów przez obcy antygen
Patogenne działanie autoprzeciwciał
u człowieka
•
•
•
•
•
•
•
Autoimmunologiczne choroby krwi
Zespół antyfosfolipidowy
miasthenia gravis
Ch. Gravesa-Basedowa
Bezpłodność męska
Cukrzyca typu I
Zespół Goodpasture’a
ZARYS DIAGNOSTYKI W TOCZNIU
UKŁADOWYM
•
•
•
•
•
•
•
Stężenie immunoglobulin (↑w >90%)
Stężenie składników dopełniacza (↓w 60%)
Autop-ła przeciwjądrowe (m>1:80 w 95%)
P-ła p-ko ds DNA (90-95%)
Czynnik reumatoidalny (30%)
Złogi kompleksów immunol.w skórze(60%)
„
„
„
w nerce (90%)
LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH:
I. Terapia antygenowo-swoista
Przeciwciała przeciwko autoreaktywnym TCR
Szczepionka zawierająca autoreaktywne TCR
Podawanie peptydów antagonistycznych do TCR
Parenteralne podawanie autoantygenów lub ich
cDNA
5. Doustne podawanie autoantygenu
1.
2.
3.
4.
Komentarz:
wszystkie powyższe metody są na etapie
eksperymentalnym
LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH:
II. Terapia antygenowo-nieswoista
1. Przeciwciała monoklonalne przeciwko
limf. T -CD2, CD3, CD4
2. Przeciwciała przeciwko CD28, CD40L
(modulacja interakcji limf. T – APC)
3. Przeciwciała przeciwko cząsteczkom adhezji
(VLA-4, ICAM-1) oraz chemokinom
4. Dożylne podawanie immunoglobulin (IVIG)
5. Neutralizacja prozapalnych cytokin
6. Podawanie przeciwzapalnych cytokin
Dziękuję !