Patomechanizm chorób z autoagresji
advertisement
Choroby z autoimmunizacji dr n. med. Joanna Makowska Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii UM w Łodzi Prawidłowo funkcjonujący układ immunologiczny Niedobory immunologiczne Antygen egzogenny Nadwrażliwość Prawidłowo funkcjonujący układ immunologiczny Autoimmunizacja Antygen endogenny autoantygen Niedobory immunologiczne Tolerancja immunologiczna Tolerancja immunologiczna Jest to właściwość układu odpornościowego wyrażająca się brakiem odpowiedzi humoralnej i komórkowej na określony antygen. Autotolerancja jest to tolerancja dotycząca własnych antygenów. Tolerancja immunologiczna Tolerancja centralnaobejmuje limfocyty T i B w trakcie dojrzewania w centralnych narządach limfatycznych Tolerancja obwodowaobejmuje dojrzałe limfocyty znajdujące się w krwi obwodowej i tkankach Mechanizmy zapewniające autotolerancję Tolerancja związana z limfocytami T Negatywna selekcja w grasicy (delecja) Delecja w krwi obwodowej Anergia Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów Tolerancja związana z limfocytami B Sekwestracja autoantygenu -anatomiczna -molekularna Aktywna supresja Tolerancja związana z limfocytami T Centralna Obwodowa Delecja klonalna Zaprezentowanie własnych antygenów niedojrzałym limfocytom T w grasicy może spowodować delecję limfocyta lub rozwój limfocytów w kierunku linii regulatorowej! Selekcja pozytywna Selekcja negatywna 8+ 4+8+ MHC I 4+8+ 8+ 8+ 4+8+ 4-8- brak rozpoznania autantygenu rozpoznanie autoantygenu 4+8+ 4+ Śmierć komórki MHCII 4+8+ 4+8+ 4+ Brak współpracy z MHC Nabłonek korowy brak rozpoznania autantygenu 4+ K.dendrytyczne Makrofagi Nabłonek rdzeniowy Śmierć komórki Tolerancja obwodowa Anergia Delecja supresja Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T „dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki efektorowe IL2 T TCR CD28 B7 MHC APC Anergia T TCR CD28 B7 MHC APC ANERGIA- brak aktywacji Limfocytów, które nie otrzymały drugiego sygnału Znaczenie kliniczne- nieznane głównie wykazane in vitro Jest to anergia odwracalna- dodatnie IL2 powoduje zaktywowanie komórek Droga podania antygenu jest kluczowa dla zjawiska anergii Model eksperymentalny Podanie podskórne antygenów z adiuwantem –proliferacja swoistych limf T w węzłach Podanie dużych dawek antygenu bez adiuwantu-tolerancja Zaburzenia dotyczące anergii IL2 T T CTLA4 CD28 B7 APC B7 APC Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść W stan anergii Delecja autoreaktywnych limfocytów T na obwodzie •Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na limfocytach i indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają podatność limf T na apoptozę zależną od Fas •Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive cell death”- „Smierci z zaniechania” Limfocyty regulatorowe W większości Cd4+, wykazujące wysoką ekspresję rec dla Il2 (CD25) CD4+CD25+ Powstają w grasicy pod wpływem kontaktu z autoantygenami Produkują cytokiny TGFbeta- hamuje proliferację limf T i B IL10-hamuje aktywację makrofagów Limfocyty B tolerancja centralna Rozpoznanie autoantygenów (zwłaszcza poliwalentnych) np. ds DNA powodują śmierć w procesie apoptozy lub zmianę swoistości receptora (redagowanie receptorów) albo Obniżenie ekspresji receptora Limfocyty B tolerancja obwodowa Ekspozycja na autoantygen bez obecności limf T- anergia Zabicie autoreaktywnego limf B przez autoreaktywny limf T z FasL Limfocyty B, które natkną się na autoantygen na obwodzie nie mogą zasiedlać grudek chłonnych węzłów (spadek ekspresji CXCR5?) SEKWESTRACJA AUTOANTYGENU Anatomiczna Molekularna Model sekwestracji molekularnej W irus Limfocyt rozpoznają cy epitop „dominują cy” Limfocyt rozpoznający epitop „ukryty” Th IFNγ Ujawnienie epitopu „ukrytego” Th Th Epitopy dominują cy grasica Epitop ukryty Rozpoznanie „ukrytego” epitopu autoantygenu Przeciwciała antyidiotypowe antygen przeciwciało Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a Przeciwciało antyidiotypowe * mogą naśladować autoantygeny np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa * niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji Patomechanizm chorób z autoimmunizacji Czynniki srodowiskowe Czynniki genetyczne Czynniki hormonalne Podatność genetyczna Infekcja, zapalenie Infekcja Stan zapalny zaburzenia autotolerancji Aktywacja komórek APC Komórki autoreaktywne kierują się do tkanek Autoreaktywny Limfocyt Aktywacja autoreaktywnych limfocytów Choroba autoimmunologiczna Uszkodzenie tkanek Czynniki genetyczne Choroba HLA RZS DR4 Ryzyko względne 4 DM typ 1 SM DR3 DR4 DR2 5 5-6 4 SLE DR2/DR3 5 Pęcherzyca DR4 14 ZZSK B27 90-100 Inne geny Gen Mechanizm Choroba C4 Zaburzenia usuwania kompleksów SLE CTLA4 Zaburzenia anergii limfocytów T SLE i inne choroby Fas/FasL Zaburzenia delecji autoreaktywnych klonów SLE, Hashimoto IL-2 Zaburzenia funkcji komórek regulatorowych Ch. Zapalne jelit Czynniki immunologiczne Zaburzenia delecji klonalnej Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 Autoimmune poliendocrine syndrome APS Selekcja pozytywna Selekcja negatywna 8+ 4+8+ MHC I 4-8- 4+8+ 4+8+ 8+ 4+8+ 4+ brak rozpoznania autantygenu rozpoznanie autoantygenu MHCII 4+8+ 4+ brak rozpoznania autantygenu 8+ Mutacja genu AIRE Jedyna choroba autoimmunologiczna jednogenowa dziedziczona w sposób autosomalny recesywny AIRE stymuluje ekspresję Śmierć komórki 4+ antygenów obwodowych w grasicy W APS zaburzenie prezentacji 4+8+ własnych antygenów w trakcie dojrzewania limf T w grasicyzaburzenie selekcji Na b ło n e k k o r o w y Śmierć komórki negatywnej Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza Brak współpracy z MHC K .d e n dr y t y c z ne Ma k r o f a g i Na b ło n e k r d z e n io w y Zaburzenia dotyczące anergii IL2 T TCR CD28 B7 MHC APC Zaburzenia dotyczące anergii T TCR CD28 B7 MHC APC ANERGIA- brak aktywacji Limfocytów, które nie otrzymały drugiego sygnału Zaburzenia dotyczące anergii IL2 T T CTLA4 CD28 B7 APC B7 APC Model sekwestracji molekularnej Wirus Limfocyt rozpoznający epitop „ukryty” Limfocyt rozpoznający epitop „dominujący” IFNγ Ujawnienie epitopu „ukrytego” Th Th Epitop ukryty Epitopy dominujący grasica Toczeń indukowany przez leki Rozpoznanie „ukrytego” epitopu autoantygenu Zaburzenia regulacji na poziomie sieci przeciwciał antyidiotypowych antygen przeciwciało Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a Przeciwciało antyidiotypowe * mogą naśladować autoantygeny np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa * niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji Czynniki środowiskowe Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w indukcji autoimmunizacji Reakcja krzyż owa Efekt cytotkosyczny WIRUS Ekspresja białek wirusa na komórkach- „stygmat obcości” B Aktywacja poliklonalna Gorączka reumatyczna Dewiacja immunologiczna Th1 Th2 SLE miastenia gravis RZS SM DM t I IL10 IFNγ IL4 IL5 B Aktywacja makrofagów Komórka tuczna eozynofil Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B B Th Superantygen TCR MHC II B APC Poliklonalna aktywacja: - EBV -HIV - LPS - HSV * Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T o różnej swoistości antygenowej Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a antygenem egzogennym Egzogenny, reaktywny krzyżowo antygen Autoantygen Autoreaktywna komórka B Th Th Brak komórki Th POMOC KomórkaTh swoista dla antygenu egzogennego * adenowirus A2 i białka mieliny - SM * ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego - DM t I UWAGA: korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!! Czynniki hormonalne Większa częstość występowania chorób autoimmunologicznych u kobiet Podwyższony poziom estrogenów u kobiet z chorobami autoimmunologicznymi Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ wzrost ekspresji MHC kl II Podział nadwrażliwości wg Gella Coombsa Nadwrażliwość Autoagresja Typ I-reakcje natychmiastowe Alergia IgE-zależna Typ II- reakcje cytotoksyczne Cytopenie polekowe Pęcherzyca Miastenia Anemia złośliwa Choroba GravesaBasedowa Typ III- reakcje kompleksów immunologicznych Choroba posurowicza Toczeń Guzkowe zapalenie tętnic Typ IV- reakcje opóźnione Alergia kontaktowa Cukrzyca typu I RZS SM Choroby zależne od przeciwciał TYP II Choroby wywołane przeciwciałami skierowanymi przeciw antygenom tkanek lub komórek Choroby narządowo swoiste TYP III Choroby wywołane przeciwciałami skierowanymi przeciw rozpuszczalnym antygenom Często są to choroby układowe Choroby wywołane przeciwciałami przeciw antygenom tkankowym i komórkowym Anemia autoimmunohemolityczna- antygeny grupowe krwi Immunologiczna plamica małopłytkowa antygeny płytkowe np. gp IIb:IIIa Choroby wywołane przeciwciałami przeciw antygenom tkankowym i komórkowym Zapalenie i uszkodzenie tkanek Zespół Goodpasture’a Pęcherzyca kolagen typu IV białka macierzy międzykomórkowej Choroby wywołane przeciwciałami przeciw antygenom tkankowym i komórkowym Przeciwciała pobudzają receptor bez liganda Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH Przeciwciała blokują wiązanie liganda do receptora Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny Choroby zależne od tworzenia kompleksów immunologicznych Toczeń układowy Guzkowe zapalenie tętnic Zapalenie nerek po infekcji paciorkowcowej Choroba posurowicza Choroby zależne od limfocytów T reakcje typu opóźnionego reakcje typu opóźnionego zapalenie Uszkodzenie tkanek Reumatoidalne zapalenie stawów Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna colitis ulcerosa Cukrzyca typu I Stwardnienie rozsiane Choroby zależne od limfocytów T Zabicie komórek i Uszkodzenie tkanek Zapalenie mięśnia sercowego po zakażeniu wirusami Coxackie Diagnostyka chorób zależnych od przeciwciał Badanie podmiotowe i przedmiotowe Ocena obecności przeciwciał Narządowo swoistych Przeciwciał przeciwjądrowych Biopsja narządu objętego procesem zapalnym- podstawowe badanie diagnozujące zapalenia naczyń Dziękuję za uwagę
