Choroba Duhringa

Agnieszka Żebrowska
Dermatitis herpetifomis
– skóra czy jelito?
Klinika Dermatologii i Wenerologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Opryszczkowate zapalenie
skóry
glutenozależna enteropatia
z obecnością zmian skórnych
Opryszczkowate zapalenie
skóry
Opryszczkowate zapalenie
skóry
O rozwoju GSE decyduje kilka czynników:
genetyczny
metaboliczny
immunologiczny
środowiskowy
infekcyjny (prawdopodobnie)
Opisywane są przypadki serokonwersji testu
wykrywającego przeciwciała przeciw
transglutaminazie tkankowej u dzieci, które
przebyły biegunkę rotawirusową.
celiakia i dermatitis herpetiformis
Reakcja na białka zbożowe (prolaminy)
frakcje:
pszenica
żyto
jęczmień
owies ?
- gliadyna
- sekalina
- hordeina
Wykazano, że frakcja z owsa
nie pogarsza obrazu histologicznego,
ani zmian w badaniach serologicznych.
Gliadyna
powstanie zmian w przewodzie
pokarmowym:
podłoże genetyczne GE:
HLA B8, HLA DR3, DQw2,
HLA DR2, HLA DR7, DQ8
zjawiska immunologiczne
Większość chorych na celiakię posiada
jeden z typów HLA-DQ.
Gen ten jest częścią MHC klasy II układu
receptora prezentującego antygen - umożliwia
układowi immunologicznemu rozróżnienie
komórek własnych od obcych.
Gen ten jest zlokalizowany na krótkim ramieniu
chromosomu szóstego, a ze względu na związek
z celiakią locus jest określane jako CELIAC1.
Wyróżniono siedem typów HLA DQ
(DQ2 i DQ4–DQ9).
Ponad 95% pacjentów z celiakią
posiada izoformy DQ2 lub DQ8.
Powodem, dla którego geny te powodują
zwiększone ryzyko celiakii jest to, że receptory
będące produktem tych genów wiążą peptydy
gliadyny mocniej niż inne formy receptora
prezentującego antygen.
Dermatitis herpetiformis
Jednoznacznie zdefiniowane predyspozycje
genetyczne - identyczne jak celiakia polegające na nosicielstwie alleli
A1*0501 i B1*0201 układu HLA DQw2.
W badaniach genetycznych tacy pacjenci są
potocznie określani skrótową nazwą
„DQ2-dodatni”.
Dermatitis herpetiformis
jest związane z antygenami zgodności tkankowej
 klasy II: HLA-DR3
(allele DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301)
 klasy I: HLA-A1 i HLA-B8.
Różnice ładunku aminokwasów poszczególnych alleli
są istotne w procesie prezentacji antygenu.
Polimorfizm genu dla TNF-α
markerem podatności na Dermatitis herpetiformis?
zanik kosmków jelitowych
u 70% pacjentów
z chorobą Duhringa
Marks i wsp. 1966
u pozostałych 30% pacjentów
z chorobą Duhringa
istnieje utajona glutenozależna
enteropatia, a zmiany morfologiczne
pojawiają się dopiero po znacznym
obciążeniu glutenem
Zmiany morfologiczne są zwykle
znacznie nasilone w celiakii
w porównaniu z Dermatitis herpetiformis.
Stwierdza się zanik kosmków jelitowych
(spłaszczenie i poszerzenie ze wzrostem liczby
komórek okładzinowych), ze wzrostem liczby
śródnabłonkowych limfocytów, komórkami krypt
wykazującymi zwiększoną aktywność mitotyczną,
oraz naciekiem z przewagą limfocytów i komórek
plazmatycznych w blaszce właściwej.
 swoiste przeciwciała w warstwie podśluzowej:
przeciwciała IgAEmA, anty-tTG,
anty-gliadynowe, anty-retikulinowe
 stymulacja jelitowych limfocytów T
 naciek w jelitowej blaszce właściwej
z gliadynoswoistych limfocytów
i komórek plazmatycznych
 zmiany w podścielisku naczyń krwionośnych
 wzrost
liczby
śródnabłonkowych
limfocytów, w tym głównie limfocytów T γ/δ
 brak uaktywnienia TGF-β z wtórnym
brakiem tworzenia tolerancji pokarmowej
Przeciwciała IgAEmA
swoiste i czułe w glutenozależnej enteropatii
dodatnio korelują ze stopniem zmian
chorobowych w jelicie
Transglutaminaza tkankowa
(tTG)
Enzym zlokalizowany w:
 komórkach mięśniowych
 fibroblastach
 leukocytach
Największa ekspresja w:
 błona śluzowa jelita
 hepatocytach
Udział w:
 łączenie protein macierzy
 apoptoza
 gojenie ran
 fibrogeneza
Transglutaminaza tkankowa
(tTG)
katalizuje reakcje tworzenia
γ-glutamylo-lizyny
w cząsteczkach gliadyny
z wytworzeniem nowych epitopów
glutamina
γ glutamino-lizyna
(-)
deamidacja
[ tTG ]
GLIADYNA
GLIADYNA
HLA DQ2
 cytokiny
 enzymy
 IgA anty tTG
GLIADYNA
Obecność przeciwciał
anty-tTG w surowicy
koreluje ze stwierdzeniem
wysokich mian przeciwciał
IgAEmA u chorych
z glutenozależną enteropatią.
Transglutaminaza tkankowa
(tTG)
Przeciwciała anty tTG obecne w:
 celiakii
 DH
 chorobach zapalnych jelit
 chorobach wątroby
 cukrzycy
W celiakii stężenia przeciwciał klasy IgA
skierowanych przeciwko tTG korelują z mianem
przeciwciał IgAEmA i z nasileniem zmian
anatomicznych w śluzówce jelita cienkiego.
W DH nie u wszystkich chorych obecne:



błąd w preparatyce antygenu ?


epitope spreading ?
niedociągnięcia w metodyce ?
niemożność połączenia strukturalnie
zależnych przeciwciał z tTG ?
inny autoantygen ?
zanik kosmków jelitowych
„płaska błona jelitowa”
(flat mucosa)
zaburzenia
wchłaniania
jelitowego
Niedobór:







żelaza
kwasu foliowego
kompleksu witaminy B
pierwiastków śladowych
wapnia
magnezu
witaminy D
Epidermalna transglutaminaza
 nowy antygen mający w swej strukturze
fragmenty krzyżowo reagujące z kolagenem
VII, który łączy się z błoną podstawną
 kompleksy antygen-przeciwciało
odkładające się jako ziarniste złogi
w brodawkach skórnych
Tworzenie pęcherza:
zwiększona ekspresja:
 HLA kl. II
 IL-2R
 CD30+
 IL-8, IL-4, IL-5, GM-CSF
 integryny, selektyny
Tworzenie pęcherza:
 CD30+
IL-4
- migracja eozynofilów i neutrofilów
- wzrost IL-5, ICAM-1, VICAM-1
IL-5
- degranulacja eozynofilów
GM-CSF - aktywacja neutrofilów i makrofagów
 IL-8
chemoatraktant dla neutrofilów i eozynofilów
Tworzenie pęcherza:
naciek i aktywacja enzymów,
czynników proapoptotycznych
(limfocyty CD4+ i neutrofile)
mikroropnie
(uczynnienie przez złogi IgA kaskady dopełniacza)
mikropęcherzyki
(elastaza, kolagenaza, metaloproteinazy)
degradacja tkanek
pęcherz
Diagnostyka:





badanie immunopatologiczne
badanie histopatologiczne
miano przeciwciał IgAEmA
stężenie przeciwciał anty-tTG
stężenie przeciwciał anty-nTG
Leczenie:
 dieta bezglutenowa
 sulfony
 wapń
 witamina D
enzym proteolityczny z Carica papaya?
kobiety ?:
 żelazo
 witaminy grupy B
 kwas foliowy
Powikłania:








anemia
niedobór masy ciała
niska szczytowa masa kostna
osteopenia i osteoporoza
nieprawidłowe szkliwo zębów
poronienia
niska masa urodzeniowa noworodków matek z GE
zaburzenia neurologiczne
Powikłania:

chłoniaki przewodu pokarmowego

nowotwory przewodu pokarmowego
Dermatitis
herpetifomis dlaczego
jelito i skóra?