wpływ enteralnej podaży roztworu wzbogaconego glutaminą, u
advertisement
© IMiD, Wydawnictwo Aluna Medycyna Wieku Rozwojowego, 2012, XVI, 3 Dorota Pawlik, Ryszard Lauterbach, Joanna Hurkała, Renata Radziszewska tWBztEdZ>E:WKzZKdtKZh tK'KE'K'>hdD/E͕hEKtKZK<Mt ZKDBhZKE/KtD^/B͕ EK'ZE/E/K:tMtE/dK>ZE:/ <ZD/E/͘WZK^W<dztE͕ZEKD/KtE E/W/>KdKt d,&&d^K&EdZ>D/E/^dZd/KEK&'>hdD/E EZ/,^K>hd/KE/EsZz>Kt/Zd,t/',d/E&Ed^ KEZh/E'd,^zDWdKD^K&&/E'/EdK>ZE͘ WZK^Wd/s͕ZEKD/W/>Kd^dhz Klinika Neonatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Kraków, Polska Kierownik: prof. dr hab. med. R. Lauterbach Streszczenie Wstęp: Nietolerancja karmienia jest częstym stanem stwierdzanym u wcześniaków, wymagającym ograniczenia podaży doustnej. Przy znacznym nasileniu może prowadzić do martwiczego zapalenia jelit. Ważnym punktem profilaktyki NEC, poza podażą pokarmu matki, jest zachowanie prawidłowej perystaltyki jelit, odżywienie enterocytów oraz utrzymanie obniżonego pH soku żołądkowego. Cel pracy: Porównanie częstości występowania objawów nietolerancji karmienia, martwiczego zapalenia jelit, sepsy wywołanej przez bakterie Gram (-), perforacji jelit oraz zgonów w dwóch grupach noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (VLBW) karmionych w różny sposób. Materiał: Do badań zakwalifikowano 106 noworodków urodzonych z bardzo małą masą ciała. W grupie badanej liczącej 50 noworodków, oprócz żywienia pokarmem matki lub mieszanką, stosowano także enteralną podaż płynu, zawierającego roztwór aminokwasów, ze szczególnym uwzględnieniem glutaminy i z dodatkiem jonów sodowych. Osmolarność podawanego płynu była identyczna z płynem owodniowym. Obniżone, w stosunku do pokarmu, pH zastosowanego płynu, miało na celu utrzymywanie obniżonego pH w żołądku. Natomiast w grupie kontrolnej, 56 noworodków żywionych było wyłącznie pokarmem matki, bądź mieszanką, w schemacie karmienia identycznym, jak dzieci w grupie badanej. Obie grupy noworodków były porównywalne pod względem dojrzałości, masy urodzeniowej oraz stanu klinicznego (skala Apgar, skala CRIB) a także częstości stosowania glikokortykosteroidoterapii prenatalnej. Wyniki: U noworodków z grupy badanej stwierdzono statystycznie znamienną niższą liczbę przypadków z objawami nietolerancji karmienia (p=0,015). W grupie tej mniejsza była też częstość występowania NEC (5 vs 10), perforacji jelit (1 vs 4), epizodów posocznicy wywołanej bakteriami Gram ujemnymi (1 vs 4) oraz zgonów (1 vs 3), jednakże różnice te nie były znamienne statystycznie. Wnioski: Zastosowanie u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała, oprócz pokar-mumatki/mieszanki, także roztworu z glutaminą jest bezpieczne i może mieć istotny wpływ na obniżenie ryzyka występowania nietolerancji karmienia w pierwszych dniach/tygodniach życia. Wyniki naszych badań mogą być przydatne przy podjęciu próby wypracowania zasad profilaktyki występowania NEC, poprzez utrzymanie prawidłowej perystaltyki, właściwe odżywienie enterocytów oraz obniżenie pH treści żołądkowej. Słowa kluczowe: noworodek z bardzo małą urodzeniową masą ciała, glutamina, martwicze zapalenie jelit, nietolerancja karmienia 206 Dorota Pawlik i wsp. Abstract Background: Feeding intolerance frequently occurs during the first several weeks of life in very low birth weight infants and may require the reduction of oral feeding. When significantly expressed, it may lead to the development of necrotizing enterocolitis. Apart from breast milk, also the maintenance of normal peristalsis, enterocyte nourishment and keeping a low pH value in the stomach seem to be important points in the NEC prophylaxis. Aim: The authors present the results of the randomized pilot study, performed in two, differently fed groups of VLBW newborns. The aim of the study was to compare the frequency of feeding intolerance, necrotizing enterocolitis, sepsis caused by Gram negative bacteria, intestinal perforation and the number of deaths between the study group and the control group of newborns. Materials and methods: 106 VLBW newborns were qualified for research. In the study group (50 newborns), apart from the mother’s milk or preterm formula, infants were enteraly receiving a glutamine/ amino acid solution, the osmolality of which was comparable to amniotic fluid. The pH value of the solution was 5.5 so as to lower acidity of the stomach fluids. In the control group (56 newborns) infants were fed enteraly exclusively with the mother’s milk or preterm formula. The patients in the two groups were comparable with regard to birth weight, gestational age, Apgar score and CRIB score, and the frequency of antenatal corticosteroid administration. Results: There was a significantly lower risk of feeding intolerance in infants who were receiving the glutamine/amino acid solution (p=0.015). Also there was a lower risk of NEC (5 vs 10 cases), intestinal perforation (1 vs 4 cases), sepsis caused by Gram negative bacteria (1 vs 4 cases) and death (1 vs 3) in the study group. However, none of these differences reached statistical significance. Conclusions: Enteral supplementation of glutamine/amino acid solution given simultaneously with enteral feeding is safe and may significantly reduce feeding intolerance in very low birth weight infants in their first days or weeks of life. The results of our research can be useful when attempting to work out the principles of NEC prophylaxis by means of maintaining normal peristalsis, enterocyte nourishment and keeping a low pH value in the stomach. Key words: very low birth weight infants, feeding intolerance, NEC, glutamine D͘t/<hZKtK:͕͘ϮϬϭϮ͕ys/͕ϯ͕ϮϬϱͳϮϭϭ t^d%W Urodzenie się niedojrzałego noworodka z bardzo małą urodzeniową masa ciała (VLBW − very low birth weight) jest stanem wymagającym natychmiastowej dostawy białka i energii a także innych składników odżywczych. W czasie trzeciego trymestru ciąży zarówno przyrost masy ciała płodu jak i akumulacja rezerw energetycznych są najwyższe w całym okresie życia człowieka (1). Chociaż pokarm naturalny stanowi preferowany sposób podaży kalorii, aminokwasów i lipidów to jednak z uwagi na znaczną niedojrzałość morfologiczną oraz funkcjonalną przewodu pokarmowego, ta forma dostawy nie może być w pełni wykorzystana. Z kolei, wstrzymanie żywienia enteralnego powoduje zanik śluzówki jelit, reakcję zapalną i w konsekwencji jej zwiększoną przepuszczalność (2). Jak wiadomo, pokarm naturalny matki, oprócz doskonałej przyswajalności zawiera wiele przeciwinfekcyjnych i przeciwzapalnych składowych, wśród których wymienić należy wydzielnicze immunoglobuliny (sI-gA), limfocyty, makrofagi, laktoferynę, acetylhydrolazę redukującą stężenie PAF (ważny czynnik ryzyka martwiczego zapalenia jelit − NEC) oraz rozpuszczalne receptory s-TLR2, hamujące aktywację receptora mTLR2 (3). Te ostatnie ułatwiają kolonizację przewodu pokarmowego bakteriami Gram (+) gdyż zmniejszają odpowiedź zapalną spowodowaną obecnością produkowanych przez nie endotoksyn. U wcześniaków żywionych pokarmem matki stwierdza się około 20-krotnie niższe ryzyko zachorowania na martwicze zapalenie jelit. Według wielu autorów proces chorobowy prowadzący do NEC dotyczy nie tylko przewodu pokarmowego ale może uszkadzać inne narządy, w tym także mózg (4). Wykazano, że wystąpienie w przebiegu martwiczego zapalenia jelit nadmiernej reakcji w postaci uogólnionego stanu zapalnego powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju neurologicznego. Częstość występowania NEC oceniana jest u wcześniaków VLBW na poziomie 7-10%, a śmiertelność wynosi około 20-30% (5). Choć powszechnie uważano, że szybkie zwiększanie żywienia enteralnego stanowi jeden z czynników ryzyka martwiczego zapalenia jelit, to w badaniach randomizowanych kontrolnych nie wykazano wzrostu częstości występowania tej jednostki chorobowej pomimo stosowania żywienia agresywnego a co więcej, okazało się, iż ponad 10% wcześniaków chorujących na martwicze zapalenie jelit nigdy nie otrzymywało pokarmu drogą enteralną (6). Z kolei, opóźnione wprowadzanie progresywnego żywienia doustnego nie redukuje ryzyka wystąpienia NEC (7). W trzecim trymestrze ciąży płód połyka dziennie około 400 ml płynu owodniowego. Z chwilą urodzenia, dostawa tak znacznych objętości do światła przewodu pokarmowego wcześniaka VLBW zostaje ograniczona do podaży najczęściej zaledwie 20-30 ml/kg na dobę Podaż enteralna roztworu glutaminy redukuje objawy nietolerancji pokarmu u wcześniaków w postaci żywienia troficznego, przy czym zazwyczaj w pierwszych dniach życia nie jest to pokarm matki. Ważnym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia martwiczego zapalenia jelit jest fakt, iż po urodzeniu, jałowy do tej pory przewód pokarmowy zostaje skolonizowany bakteriami. Jak wynika z badań eksperymentalnych, NEC nie występuje u zwierząt, u których przewód pokarmowy nie zawiera żywych lub zabitych bakterii bądź ich toksyn, przy czym komensale, podobnie jak i patogeny, mogą wywoływać nadmierną odpowiedź zapalną w enterocytach (8, 9). Najczęściej proces zapalny uruchamiany jest poprzez stymulację receptorów TLR4, a umiejscowienie receptorów bądź na powierzchni bądź w samym enterocycie może wpływać na aktywację reakcji zapalnej. Jak wynika z badań eksperymentalnych, zwierzęta pozbawione receptorów TLR4 nigdy nie rozwijają NEC (10). W tych okolicznościach relatywnie mniejsza produkcja kwasu solnego, skutkująca wyższą wartością pH soku żołądkowego jest u wcześniaków czynnikiem zwiększającym ryzyko kolonizacji przewodu pokarmowego enterobakteriami a także zagrożenie wystąpienia martwiczego zapalenia jelit. >WZz Porównanie częstości występowania objawów nietolerancji karmienia, martwiczego zapalenia jelit, sepsy wywołanej przez bakterie Gram (-), perforacji jelit oraz zgonów w dwóch grupach noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (VLBW) karmionych w różniący się sposób. DdZ/B/DdKz Podjęto prospektywne, randomizowane badanie, którego celem była ocena przydatności, własnego schematu „uruchamiania” przewodu pokarmowego, uwzględniającego prócz żywienia troficznego także enteralną podaż płynu, zawierającego roztwór aminokwasów ze szczególnym uwzględnieniem glutaminy i z dodatkiem jonów sodowych, w prewencji martwiczego zapalenia jelit. Osmolarność roztworu była identyczna z płynem owodniowym. Obniżone, w stosunku do pokarmu, pH płynu, miało na celu utrzymanie obniżonego pH w treści żołądkowej co w przypadku wcześniaków jest utrudnione z uwagi na mniejszą aktywność komórek okładzionych błony śluzowej. Na przeprowadzenie badania została wydana zgoda Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego nr KBET/53/B/2008. Do badania rekrutowano pacjentów urodzonych przed 32 tygodniem ciąży z bardzo małą masą ciała (poniżej 1500 g) i hospitalizowanych w Klinice Neonatologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie w okresie 207 od stycznia 2009 roku do grudnia 2010 roku. Warunkiem niezbędnym do zakwalifikowania noworodka do badania była zgoda rodziców lub opiekunów prawnych. Do badania nie rekrutowano pacjentów urodzonych z poważnymi wadami wrodzonymi oraz z wrodzonym zakażeniem niezależnie od etiologii a także dzieci, których ocena stanu klinicznego w skali Apgar w 1, 3 i 5 minucie życia była poniżej 5 punktów. Z kolei, powodem, wykluczenia pacjenta w początkowej fazie badania było stwierdzenie w pierwszych 3 dobach życia obustronnego wylewu wewnątrzczaszkowego przynajmniej III stopnia, według klasyfikacji Papile’a (11). Noworodki były przydzielane prospektywnie do grupy badanej i kontrolnej na podstawie listy randomizacyjnej. Z uwagi na eksploracyjny charakter badanie nie było zamaskowane. Do obu grup włączono razem 120 pacjentów, ale analizę ukończono u 106. U wszystkich dzieci analizowano następujące parametry: masę urodzeniową ciała, wiek płodowy, ocenę w skali Apgar i skali CRIB (Clinical Risk Index for Babies), płeć oraz podaż matce glikokortykosteroidów prenatalnie. Zarówno procedury diagnostyczne jak i postępowanie terapeutyczne w grupie badanej i kontrolnej były identyczne. W obu grupach pacjentów, stosowano żywienie enteralne od pierwszej doby życia według identycznego schematu. Przez pierwsze 3 dni podawano pokarm naturalny lub mieszankę mleczną (Bebilon Nenatal Premium; Nutricia) w ilości 20 ml/kg mc./24 h. Następnie przez kolejne 3 dni utrzymywano zwiększoną do 30 ml/kg mc./24 h, podaż pokarmu/mieszanki mlecznej. Od 7 doby życia stopniowo zwiększano objętość żywienia enteralnego o 25-30 ml/kg m.c./24 h w zależności od tolerancji karmienia. W grupie badanej, pacjenci od pierwszej doby życia otrzymywali enteralnie oprócz pokarmu lub mieszanki mlecznej także płyn, zawierający w swoim składzie na 100 ml roztworu następujące komponenty: 10 ml roztworu aminokwasów (Aminovene 10% Fresenius-Kabi, Niemcy), 0,5 g glutaminy (Dipeptiven, Fresenius-Kabi, Niemcy) oraz 3 ml 10% roztworu NaCl. Osmolarność płynu wynosiła 270 mOsm/L przy zawartości sodu 54 mmol/L. Wartość pH płynu wynosiła 5,5. W pierwszych dniach, objętość podawanego enteralnie płynu stanowiła połowę ilości płynów stosowanych drogą dożylną. Całkowita objętość podawanych płynów wynosiła w trakcie hospitalizacji 140-160 ml/kg mc. (płyny dożylne + żywienie enteralne + płyn enteralnie). Zwiększenie żywienia enteralnego o pewną objętość w ml/kg mc. powodowało równoczesną redukcję ilości płynu podawanego enteralnie o tę samą objętość w ml/kg mc. Z kolei zwiększenie ilości płynów podawanych dożylnie wymuszało zwiększenie podaży enteralnej płynu o ilość równą połowie tej objętości w ml/kg mc., o jaką wzrosła podaż dożylna. Jednakże, w niektórych przypadkach, gdy występowała konieczność zwiększenia dożylnej infuzji płynów, przy równoczesnej dobrej tolerancji żywienia enteralnego, preferowano pokarm/mieszankę mleczną i nie przestrzegano reguły 50% objętości podaży enteralnej płynu a jego ilość usta- 208 Dorota Pawlik i wsp. lano tak, aby łącznie podaż dożylna i enteralna (płyn + pokarm) nie przekraczały 140-160 ml/kg mc./24 h. W grupie kontrolnej nie stosowano podaży enteralnej płynu, natomiast schemat żywienia enteralnego i dożylnej płynoterapii były identyczne jak w grupie badanej, przy czym całkowita podaż płynów (podaż dożylna + pokarm/mieszanka) w pierwszych 6 dniach życia była mniejsza średnio o 20-40 ml/kg mc. w porównaniu do grupy badanej. Pierwotnym punktem końcowym było wystąpienie objawów nietolerancji karmienia. Rozpoznawano je w sytuacji, gdy zaleganie żołądkowe przekraczało objętość 2-3 ml na karmienie lub wynosiło 40-50% objętości poprzedniego karmienia, a objawom tym towarzyszyło wzdęcie brzucha (wzrost obwodu >1,5-2 cm/24 godziny), bądź krew w stolcu. Jeżeli w przypadku występowania ww. objawów klinicznych w badaniu radiologicznym brzucha nie stwierdzano odchyleń od normy, wstrzymywano żywienie enteralne, w tym także podaż płynu, na okres 12 godzin. W sytuacji, gdy badanie radiologiczne potwierdzało rozpoznanie martwiczego zapalenia jelit, przerywano żywienie enteralne do chwili stabilizacji stanu klinicznego. W przypadku stwierdzenia jedynie objawów nietolerancji karmienia, próby powrotu do żywienia enteralnego następowały poprzez wydłużenie przerw pomiędzy karmieniami do 6-8 godzin, a także redukcję objętości podawanego pokarmu/mieszanki i płynu o około 20-40%. Z kolei, po zakończeniu leczenia martwiczego zapalenia jelit, żywienie enteralne rozpoczynano według schematu obowiązującego przy wprowadzaniu karmienia po urodzeniu, czyli odmiennie w grupie badanej i kontrolnej. Wtórnymi punktami końcowymi badania było wystąpienie martwiczego zapalenia jelit, powikłane bądź niepowikłane perforacją przewodu pokarmowego, rozpoznanie posocznicy o późnym początku, wywołanej przez bakterie Gram ujemne oraz wystąpienie zgonu w przebiegu hospitalizacji. Analizowano także długość okresu hospitalizacji i czas stosowania żywienia pozajelitowego. Martwicze zapalenie jelit rozpoznawano na podstawie objawów klinicznych i kryteriów radiologicznych według schematu Bella (12). Sposób postępowania terapeutycznego w chwili rozpoznania NEC, oparty na identycznych zasadach w obu grupach, konsultowano zawsze ze specjalistą chirurgii dziecięcej. Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując pakiet statystyczny Statistica for Windows (wersja 8.0) a wartość prawdopodobieństwa mniejszą od 0,05 uznano za statystycznie znamienną. Do oceny różnic jakościowych wykorzystano test χ2 z poprawką Yatesa a w przypadku porównania zmiennych o małej liczebności stosowano Dokładny Test Fishera (dwustronny). Różnice w zakresie masy ciała, dojrzałości pomiędzy grupami badaną i kontrolną oceniano przy pomocy testu t- Studenta. Test Mann-Whitneya U był wykorzystany do oceny różnic pomiędzy grupami w zakresie danych klinicznych. tzE/</ Spośród 120 noworodków włączonych do badania, analizą objęto 106 pacjentów. U 4 pacjentów w trakcie hospitalizacji rozpoznano wady wrodzone przewodu pokarmowego, które nie zostały zdiagnozowane przed rekrutacją do badania. Rodzice 6 pacjentów wycofali zgodę na włączenie dziecka do badania pod koniec pierwszego tygodnia życia. U pozostałych 4 pacjentów stwierdzono obustronny wylew wewnątrzczaszkowy III i IV stopnia w 5 i 6 dobie życia. W tabeli I przedstawione zostało porównanie grupy badanej i kontrolnej pod względem urodzeniowej masy ciała, płci, dojrzałości, punktacji w skali Apgar i skali CRIB a także zastosowania glikokortykosteroidoterapii prenatalnej u matki. Prezentowane dane wskazują, iż w zakresie wyżej wymienionych parametrów nie stwierdzano istotnych różnic pomiędzy grupami. W dalszej części tabeli przedstawione zostało porównanie grup pod względem częstości występowania objawów nietolerancji i czasu ich trwania a także długości okresu stosowania żywienia pozajelitowego i hospitalizacji. Objawy nietolerancji karmienia występowały znamiennie częściej w grupie kontrolnej (p=0,015) a długość ich trwania była bliska znamienności statystycznej (p=0,06). Martwicze zapalenie jelit rozpoznano u 10 noworodków w grupie kontrolnej (17,8%) i u 5 pacjentów grupy badanej (10%). Powikłanie NEC w postaci perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u 4 noworodków grupy kontrolnej i u 1 pacjenta w grupie badanej. Podobna różnica pomiędzy grupami dotyczyła częstości wystąpienia sepsy wywołanej bakteriami Gram ujemnymi (grupa badana 1 przypadek vs grupa kontrolna 4 noworodki). W grupie kontrolnej zmarły 3 noworodki a przyczyną zgonu były zmiany pozapalne i zanikowe mózgu (2 noworodki) oraz ciężka postać nadciśnienia płucnego, przebiegająca z niewydolnością prawej komory serca występującej, jako powikłanie hipoplazji płuc. W grupie badanej zgon wystąpił w drugim miesiącu życia z powodu ciężkiej postaci zapalenia płuc o etiologii RSV (respiratory syncytial virus), powikłanej obustronną odmą opłucnową. Różnice w częstości występowania poszczególnych wtórnych punktów końcowych pomiędzy grupami były statystycznie nieznamienne. Jednakże, kiedy porównano częstość występowania łącznej liczby wszystkich wtórnych punktów końcowych pomiędzy grupą badaną i kontrolną, znamiennie statystycznie rzadziej występowały one w grupie badanej (21 epizodów w grupie kontrolnej vs 8 zdarzeń w grupie badanej; p=0,016). W trakcie prowadzenia badania klinicznego, nie obserwowano, nawet u najmniejszych pacjentów, żadnych niepokojących objawów, których wystąpienie można byłoby wiązać z podażą płynu. z^<h^: Wiadomo, iż prawidłowa perystaltyka jelit stwarza szansę szybszego ich opróżniania, co zmniejsza ryzyko, między innymi, translokacji bakterii i powstania uogólnionego 209 Podaż enteralna roztworu glutaminy redukuje objawy nietolerancji pokarmu u wcześniaków dĂďĞůĂ/͘ĂŶĞĚĞŵŽŐƌĂĮĐnjŶĞŝŬůŝŶŝĐnjŶĞĚŽƚLJĐnjČĐĞƉĂĐũĞŶƚſǁŐƌƵƉLJďĂĚĂŶĞũŝŬŽŶƚƌŽůŶĞũ͘ dĂďůĞ/͘ĞŵŽŐƌĂƉŚŝĐĂŶĚĐůŝŶŝĐĂůĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐŽĨƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞƐƚƵĚLJĂŶĚĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉ͘ 'ƌƵƉĂŬŽŶƚƌŽůŶĂ 'ƌƵƉĂďĂĚĂŶĂ dŚĞĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉ dŚĞƐƚƵĚLJŐƌŽƵƉ n=56 n=50 DĂƐĂƵƌŽĚnjĞŶŝŽǁĂĐŝĂųĂ ǁŐƌĂŵĂĐŚƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂͬ^ ϭϬϵϴͬϭϭϬϬͬϮϭϮ͕ϯ ϭϭϭϰ͕ϱͬϭϭϬϬͬϭϵϳ͕ϴ ŝƌƚŚǁĞŝŐŚƚŝŶŐƌĂŵƐ ŵĞĂŶͬŵĞĚŝĂŶͬ^ ŽũƌnjĂųŽƑđǁƚLJŐŽĚŶŝĂĐŚĐŝČǏLJ ƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂͬ^ Ϯϵ͕ϭͬϮϵͬϮ͕ϰϵ 29,1/29/2,33 'ĞƐƚĂƟŽŶĂůĂŐĞŝŶǁĞĞŬƐ ŵĞĂŶͬŵĞĚŝĂŶͬ^ WųĞđǏĞŷƐŬĂǁй 55,5 59,5 &ĞŵĂůĞŝŶй WƵŶŬƚĂĐũĂǁƐŬĂůŝƉŐĂƌ ƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂ 6,95/7,0 7,1/7,0 ƉŐĂƌƐĐŽƌĞŵĞĂŶͬŵĞĚŝĂŶ WƌĞŶĂƚĂůŶĂƐƚĞƌŽŝĚŽƚĞƌĂƉŝĂǁй 59 56 ŶƚĞŶĂƚĂůĐŽƌƟĐŽƐƚĞƌŽŝĚƐŝŶй WƵŶŬƚĂĐũĂǁƐŬĂůŝZ/ ƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂͬ^ 2,01/1,0/2,05 ϭ͕ϴϯͬϭ͕Ϭͬϭ͕ϴϮ CRIB score ŵĞĂŶͬŵĞĚŝĂŶͬ^ njĂƐŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐũŝ;ĚŶŝͿƑƌĞĚŶŝĂ >ĞŶŐƚŚŽĨŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂƟŽŶ ϱϰ͕ϭ 57,0 ŝŶĚĂLJƐ;ŵĞĂŶͿ njĂƐƐƚŽƐŽǁĂŶŝĂǏLJǁŝĞŶŝĂ ƉŽnjĂũĞůŝƚŽǁĞŐŽƑƌĞĚŶŝĂǁĚŶŝĂĐŚ 17,3 ϭϳ͕ϴ >ĞŶŐƚŚŽĨƉĂƌĞŶƚĞƌĂůŶƵƚƌŝƟŽŶ ŝŶĚĂLJƐ;ŵĞĂŶͿ EŝĞƚŽůĞƌĂŶĐũĂǏLJǁŝĞŶŝĂ ;ůŝĐnjďĂĚnjŝĞĐŝͿ ϰϯ 27 Feeding intolerance ;ŶƵŵďĞƌŽĨŝŶĨĂŶƚƐͿ KŬƌĞƐŶŝĞƚŽůĞƌĂŶĐũŝǁĚŶŝĂĐŚ ƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂ ϳ͕ϴͬϳ͕Ϭ ϰ͕ϵͬϯ͕Ϭ >ĞŶŐƚŚŽĨĨĞĞĚŝŶŐŝŶƚŽůĞƌĂŶĐĞ ŝŶĚĂLJƐŵĞĂŶͬŵĞĚŝĂŶ WŝĞƌǁƐnjLJƐƚŽůĞĐʹĚŽďĂǏLJĐŝĂ ƑƌĞĚŶŝĂͬŵĞĚŝĂŶĂ 1,6/2,0 1,3/1,0 dŚĞĮƌƐƚƐƚŽŽůʹĚĂLJŽĨůŝĨĞ ^ĞƉƐĂʹďĂŬƚĞƌŝĞ'ƌĂŵ;ͲͿ ϰ 1 ^ĞƉƐŝƐʹ'ƌĂŵ;ͲͿďĂĐƚĞƌŝĂ EůŝĐnjďĂƉƌnjLJƉĂĚŬſǁ ϰ 1 EŶƵŵďĞƌŽĨĐĂƐĞƐ Perforacja jelit ϰ 1 WĞƌĨŽƌĂƟŽŶŽĨŝŶƚĞƐƟŶĞ Zgony 3 1 Deaths zakażenia organizmu. Jednym z ważniejszych bodźców stymulujących ruchy robaczkowe jelit jest ich odpowiednie wypełnienie. Z kolei, niedojrzałość funkcjonalna przewodu pokarmowego noworodków z VLBW wymusza ograniczenie początkowej objętości pokarmu podawanego enteralnie niedojrzałemu pacjentowi do tzw. ilości troficznej czy minimalnej. Dlatego wydało się nam istotnym aby zwiększyć objętość podaży enteralnej już od pierwszych dni życia poprzez zastosowanie płynu, który pod względem osmolarności przypominałby p NS NS NS NS NS NS NS NS 0,015 0,06 NS NS NS NS NS płyn owodniowy a jednocześnie zawierałby składniki, stanowiące substancje odżywcze dla enterocytów. Jednym z nich jest glutamina, która jak wykazano w badaniach eksperymentalnych, stanowi „paliwo” dla enterocytów, pobudza syntezę aminokwasów utrzymujących tzw. „tight junctions” oraz powoduje proliferację komórek śluzowych w jelitach (13). Ponadto, glutamina zmniejsza odpowiedź zapalną powstającą w jelitach a także ogranicza szkodliwy wpływ endotoksemii na układ mikrokrążenia w jelitach (14). Wykazano, iż amino- 210 Dorota Pawlik i wsp. kwas ten dodawany do żywienia enteralnego zmniejsza odpowiedź zapalną po zabiegu chirurgicznym na przewodzie pokarmowym (15). U noworodków VLBW dodatek glutaminy do żywienia enteralnego poprawiał wzrastanie organizmu (16). Kolejną ważną właściwością stosowanego płynu było pH 5,5. Przy słabszych u wcześniaków, możliwościach produkcji jonów wodorowych, podaż pokarmu, którego pH wynosi 7,1 (pokarm matki) może powodować zmniejszenie się kwasowości soku żołądkowego i wywoływać wszelkie wynikające z tego następstwa. Jak wykazano, zakwaszanie pokarmu u krytycznie chorych pacjentów skutecznie chroniło przed kolonizacją żołądka enterobakteriami (17). Podobny efekt bakteriobójczy w stosunku do enterobakterii, uzyskany przez zakwaszanie mieszanki mlecznej wykazał Mehal I.R. i wsp. (18). W badaniach eksperymentalnych, zakwaszanie pożywienia redukowało, oprócz żołądkowej, także zawartość bakterii w płucach (19). Równocześnie wiadomym jest, iż pokarm naturalny zawiera wysokie stężenie azotynów, co w zetknięciu z niskim pH soku żołądkowego prowadzi do powstania tlenku azotu w śluzówce żołądka. Obserwuje się wtedy poprawę zarówno perfuzji błony śluzowej jak i motoryki żołądka (20). Być może, właśnie to zakwaszające działanie płynu podawanego enteralnie, powodowało poprawę motoryki i mogło być powodem znamiennie lepszej tolerancji pokarmu u dzieci w grupie badanej. Liczba epizodów nietolerancji była bowiem znamiennie niższa u pacjentów w tej grupie (p=0,015). W naszym badaniu, efekt zakwaszenia do wartości pH równej 5,5, płynu podawanego enteralnie, uzyskaliśmy poprzez dodanie roztworu glutaminy (Dipeptiven). Jak wykazano ostatnio, dodatek glutaminy do enteralnego żywienia w okresie noworodkowym u VLBW zmniejszał ryzyko infekcji przewodu pokarmowego aż do 6 roku życia (21). Chociaż obserwowana w badaniu, różnica pomiędzy grupą badaną i kontrolną, dotycząca oddzielnie liczby epizodów martwiczego zapalenia jelit, perforacji przewodu pokarmowego a także zakażeń uogólnionych, wywołanych przez bakterie Gram ujemne, nie była znamienna statystycznie to jednak tendencje zmian wykazywały korzystny trend, który może wynikać z obecności użytego płynu w przewodzie pokarmowym. Zsumowanie bowiem, powyższych objawów klinicznych w grupę zdarzeń niekorzystnych i porównanie pomiędzy badanymi grupami noworodków, wykazało już cechy znamienności statystycznej (p=0,016). Być może, zbyt mała liczebnie grupa badanych, nie pozwoliła na stwierdzenie znamiennych różnic, w przypadku zdarzeń, których częstotliwość występowania nie jest znaczna i sięga 10 a czasem 15% w danej populacji. Nie dotyczy to występowania objawów nietolerancji, które są dość często stwierdzane w pierwszych tygodniach życia noworodków VLBW. W tym przypadku, różnice pomiędzy grupami były statystycznie istotne. WNIOSKI Zastosowanie u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą, ciała oprócz pokarmu matki/mieszanki, także roztworu z glutaminą jest bezpieczne i może mieć istotny wpływ na obniżenie ryzyka występowania nietolerancji karmienia w pierwszych dniach/tygodniach życia. Wyniki naszych badań mogą być przydatne przy podjęciu próby wypracowania zasad profilaktyki występowania NEC, poprzez utrzymanie prawidłowej perystaltyki, właściwe odżywienie enterocytów oraz obniżenie pH treści żołądkowej. W/_D/EE/dtK 1. Lucas A., Makrides M., Ziegler E.: Growth and later health: a general perspective. In: Importance of growth for health and development. Nestle Ltd., Vevey, Switzerland and S. Karger, Basel, Switzerland, 2010, 1-9. 2. Tyson J.E., Kennedy K.A.: Trophic feedings for parenterally fed infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, CD 000504. 3. LeBauder E., Rey-Nores I., Rushmere N., Grigorov M., Lawn S., Affolter M., Griffin G., Ferrara P., Schiffrin E., Morgan B., Labeta M.: Soluble forms of toll-like receptor (TLR)2 capable of modulating TLR2 signaling are present in human plasma and breast milk. J. Immunol. 2003, 171, 6680-6689. 4. Obladen M.: Necrotizing Enterocolitis – 150 years of fruitless search for the cause. Neonatology, 2009, 96, 203-210. 5. Fitzgibbons S., Ching Y., Yu D., Carpenter I., Kenny M., Weldon C., Lillehei C., Valim C., Horbor ID., Jaksic T.: Mortality of necrotizing enterocolitis expressed by birth weight categories. J. Pediatr. Surg. 2009, 44, 1072-1075. 6. Neal M., Leaphart C., Levy R., Prince I., Billiar T., Watkins S., Li J., Cetin S., Ford H., Schreiber A., Hackman D.: Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bac-teria across the intestinal barrier. J. Immunol. 2006, 176, 3070-3079. 7. Bradshaw W.: Necrotizing Enterocolitis: etiology, presentation, management and outcomes. J. Perinat. Neonatal. Nurs. 2009, 23, 87-94. 8. Lu J., Caplan M., Jilling T.: Polyunsaturated fatty acids block platelet activating factor induced phosphatidylinositol 3 kinase/Akt- mediated apoptosis in intestinal epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 294, 1181-1190. 9. Claud E., Lu L., Anton P., Savidge T., Walker W., Cherayil B.: Developmentally regulated IkappaB expression in intestinal epithelium and susceptibility to flagellin-induced inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 7404-7408. 10. Abreu M.: The Ying and Yang of bacterial signaling in necrotizing enterocolitis. Gastroenterology 2010, 138, 39-43. 11. Papile L., Munsick-Bruno G., Schaefer A.: Relationship of cerebral intraventricular hemorrhage and early childhood neurologic handicaps. J. Pediatr. 1983, 103, 273-277. 12. Bell M., Temberg J., Feiqin R., Keating J., Marshall R., Barton L., Brotherton T.: Neonatal necrotizing Enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann. Surg. 1978, 187, 1-7. Podaż enteralna roztworu glutaminy redukuje objawy nietolerancji pokarmu u wcześniaków 13. Khan J., Liboshi Y., Cui L., Wasa M., Sando K., Takagi Y., Okada A.: Alanyl-glutamine-supplemented parenteral nutrition increases luminal mucus gel and decreases permeability in the rat small intestine. JPEN 1999, 23, 24-31. 14. Scheibe R., Schade M., Grundling M., Pavlovic D., Starke K., Wendt M., Retter S., Murphy M., Suchner U., Spassov A., Gedrange T., Lehmann Ch.: Glutamine and alanyl-glutamine dipeptide reduce mesenteric plasma extravasation, leukocyte adhesion and tumor necrosis factor-α (TNF-α) release during experimental endotoxins. J. Physiol. Pharmacol. 2009, 60, 19-24. 15. Van Stijn M., Boelens P., Richir M., Ligthart-Melis G., Twisk J., Diks J., Houdijk A., van Leeuven P.: Antioxidant-enriched enteral nutrition and immune-inflammatory response after major gastrointestinal tract surgery. Br. I. Nutr. 2010, 103, 314-318. 16. Korkmaz A., Yurdakok M., Yigit S., Tekinalp G.: Long-term enteral glutamine supplementation in very low birth weight infants: effects on growth parameters. Turk. J. Pediatr. 2007, 49, 37-44. 17. Heyland D., Cook D., Schoenfeld P., Frietag A., Varon J., Wood G.: The effect of acidified enteral feeds on gastric colonization in critically ill patients: results of multicenter randomized trial. Crit. Care Med. 1999, 27, 2399-2406. 18. Mehal J., Northrop R., Saltzman D., Jackson R., Smith S.: Acidification of formula reduces bacterial translocation 211 and gut colonization in neonatal rabbit model. J. Pediatr. Surg. 2001, 36, 56-62. 19. Boneti C., Habib C., Keller J., Diaz J., Kokoska E., Jackson R., Smith S.: Probiotic acidified formula in an animal model reduces pulmonary and gastric bacterial load. J. Pediatr. Surg. 2009, 44, 530-533. 20. Petersson J., Phillipson M., Jansson E., Patzak A., Lundberg J., Holm L.: Dietary nitrate increases gastric mucosal blood flow and mucosal defense. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007, 292, 718-724. 21. Van Zwol A., Moll H., Fetter W., van Elburg R.: Glutamineenriched enteral nutrition in very low birth weight infants and allergic and infectious diseases at 6 years of age. Pediatr. Perinat. Epidemiol. 2010, 25, 60-66. Wkład Autorów/Authors' contributions Według kolejności Konflikt interesu/Conflicts of interest Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. The Authors declare that there is no conflict of interest. Nadesłano/Received: 17.01.2012 r. Zaakceptowano/Accepted: 29.05.2012 r. Published on line/Dostępne on line Adres do korespondencji: Ryszard Lauterbach Klinika Neonatologii UJ CM ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków [email protected]
