Monitorowanie działań niepożądanych leków metodą redukcji

222
Probl Hig Epidemiol 2009, 90(2): 222-225
Monitorowanie działań niepożądanych leków metodą
redukcji zagrożeń zdrowotnych
The monitoring of adverse effects of drugs as a method of elimination of health threats
Katarzyna Korzeniowska, Natasza Balcer, Anna Jabłecka
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Wstęp. Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii polega na wykrywaniu,
gromadzeniu i zapobieganiu występowania działań niepożądanych, które
są jednymi z bardziej istotnych cech wielu leków i mogą charakteryzować
się różnorodnością objawów oraz ciężkością przebiegu. Działający od
1994 r. Regionalny Ośrodek Monitorowania Działań Niepożądanych Leków
(ROMDNL) Zakładu Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego
w Poznaniu współpracując ze wszystkimi placówkami medycznymi
w regionie Wielkopolski rejestruje około 30% wszystkich zgłaszanych
w Polsce przypadków.
Introduction. The supervision of the safety of pharmacotherapy consists
in the detection, registration and prevention of the occurrence of
adverse effects which are one of the most essential features of numerous
medications and can be manifested by a variety of symptoms and the
gravity of the disease course. Since 1994 The Regional Centre of Monitoring
the Adverse Effects of Drugs of the Department of Clinical Pharmacology
of the Medical University in Poznań in collaboration with all medical
agencies in the region of Wielkopolska has registered about 30% of all
cases recorded in Poland.
Cel pracy. Analiza działań niepożądanych leków zarejestrowanych przez
Regionalny Ośrodek Monitorowania Działań Niepożądanych Leków
w Poznaniu od stycznia 2000 do marca 2008 r.
Aim. The analysis of adverse drug effects registered through the Regional
Centre of the Monitoring of Adverse Effects of Drugs in Poznań from
January 2000 to March 2008.
Materiał i metodyka. Analizę przeprowadzono na podstawie 1348
raportów o podejrzeniu wystąpienia niepożądanego działania produktu
leczniczego. Zgłoszenia wpłynęły do ROMDNL w Poznaniu w okresie od
stycznia 2000 do marca 2008 r. Narzędziem badawczym był formularz
zgłoszenia działania niepożądanego.
Material and method. The analysis was carried out on the basis of 1348
reports about the suspicion of the appearance of the adverse effect of
a medicinal agent. Notifications came to The Regional Centre of Monitoring
the Adverse Effects of Drugs in Poznań between January 2000 and March
2008. The research tool was the adverse effect notification form.
Wyniki. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: objawy
ze strony przewodu pokarmowego (74%), objawy alergiczne (13%), objawy
ze strony OUN (8%), objawy cholinolityczne (4%), inne (1%).
Results. The most frequently notified adverse effects were: gastrointestinal
symptoms (74%), allergic symptoms (13%), CNS symptoms (8%),
cholinolitic symptoms (4%), others (1%).
Wnioski. Przeprowadzane przez nas analizy mają na celu poprawienie
skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii, a tym samym redukcję
zagrożeń zdrowotnych oraz dodatkowo dostarczenie informacji o produktach
leczniczych dla przemysłu farmaceutycznego.
Conclusions. Our analyses aim at the improvement of the efficiency and
safety of pharmacotherapy; consequently at the reduction of health threats
and additionally at providing information on medicinal products for the
pharmaceutical industry.
Słowa kluczowe: monitorowanie działań niepożądanych, bezpieczeństwo
farmakoterapii
Key words: monitoring of adverse effects, safety of pharmacotherapy
© Probl Hig Epidemiol 2009, 90(2): 222-225
Adres do korespondencji / Address for correspondence
www.phie.pl
Nadesłano: 12.02.2008
Zakwalifikowano do druku: 11.06.2009
Wstęp
Wiadomo, że obserwacje zwierząt w trakcie
badań nowej substancji leczniczej bardzo często nie
odzwierciedlają do końca pełnego profilu potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić
u ludzi. Również w trakcie badań klinicznych u ludzi,
prowadzonych z udziałem niewielkiej liczby chorych,
i w warunkach odbiegających od codziennej praktyki
lekarskiej, nie rejestruje się całego spektrum poleko-
mgr farm. Natasza Balcer
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii, Uniwersytet
Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Długa 1/2 61-848 Poznań
tel. 0-609-801-273, [email protected]
wych reakcji niepożądanych. Ponadto czas trwania
tych badań jest zbyt krótki aby można było odnotować
odległe skutki wpływu substancji leczniczej na organizm człowieka [1].
Badania kliniczne wykrywają przede wszystkim
niepożądane działania leku występujące często i te,
które można tłumaczyć mechanizmem działania
substancji leczniczej. Natomiast działania niepożądane występujące rzadko, reakcje wynikające z in-
Korzeniowska K, Balcer N, Jabłecka A. Monitorowanie działań niepożądanych leków metodą redukcji zagrożeń zdrowotnych
Doniesienia o polekowych działaniach niepożądanych, zarówno Polsce jak i w innych krajach, pochodzą
głównie od producentów środków leczniczych (okresowe raporty bezpieczeństwa). Niestety, zgłoszenia
spontaniczne stanowią zaledwie 30% wszystkich
zarejestrowanych zgłoszeń przez Urząd Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych.
1600
dane od firm
reklamacje kliniczne
1400
liczba zgłoszonych raportów
terakcji między równocześnie stosowanymi lekami
lub interakcje z żywnością oraz reakcje, których nie
można wytłumaczyć mechanizmem działania leku
są praktycznie wykrywane dopiero wówczas, gdy lek
przez dłuższy czas wykorzystywany jest w codziennej
praktyce klinicznej [1, 2, 3, 4].
Podobnie o profilu bezpieczeństwa leku wiadomo
już wiele w momencie rejestracji produktu, ale pełne
informacje o działaniach niepożądanych uzyskuje się
nawet po kilku latach od wprowadzenia leku na rynek
(np. Vioxx) [4, 5].
Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii
polega na wykrywaniu, gromadzeniu i zapobieganiu
występowania działań niepożądanych, które są jednymi z bardziej istotnych cech wielu leków i mogą
charakteryzować się różnorodnością objawów oraz
ciężkością przebiegu [1, 4].
Bezpośrednim impulsem do stworzenia systemu
zbierania danych o powikłaniach polekowych było
opisanie w 1961 r. tragedii talidomidowej, czyli wystąpienia fokomelii u dzieci matek leczonych talidomidem w pierwszych tygodniach ciąży [6].
Zgodnie z definicją przyjętą przez Światową
Organizację Zdrowia (World Health Organization
– WHO) w 1972 roku, niepożądanym działaniem
leku zarejestrowanego (adverse drug reaction – ADR)
jest każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku,
które występuje po podaniu człowiekowi dawki zwykle
stosowanej w celu profilaktycznym, diagnostycznym,
leczniczym lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych [1, 4].
Natomiast w przypadku leków niezarejestrowanych, stosowanych w badaniach klinicznych
działaniem niepożądanym jest każde szkodliwe i niezamierzone działanie środka leczniczego po podaniu
jakiejkolwiek dawki [4].
Działania niepożądane mogą mieć skrajnie
odmienne podłoże, nasilenie i konsekwencje. Wyróżniono dwa główne typy takich reakcji. Reakcje
typu A – to reakcje częste; prawdopodobieństwo ich
wystąpienia zwiększa się wraz z dawką leku (a zatem
można je przewidywać), modyfikacja dawki zwykle
pozwala je usunąć lub zminimalizować i rzadko bywają one przyczyną zgonu. O wiele bardziej groźne,
bo względnie często kończące się śmiercią, są reakcje
typu B, których nie sposób przewidzieć – nie zależą
od właściwości farmakologicznych i od dawki.
Zgłoszeniu podlegają działania niepożądane obserwowane:
–w trakcie badań klinicznych (firmy farmaceutyczne)
–podczas badań porejestracyjnych (firmy farmaceutyczne)
–oraz zgłaszane spontanicznie przez fachowych
pracowników służby zdrowia.
223
monitorowanie spontaniczne
1200
1000
800
600
400
200
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Ryc. 1. Liczba zgłoszonych raportów w Polsce w latach 2001-2006
Fig. 1. Number of reports registered in Poland between 2001-2006
Wyniki przeprowadzanych w świecie analiz
jednoznacznie wskazują, że polekowe działania niepożądane plasują się w pierwszej dziesiątce przyczyn
zgonów i stanowią przyczynę od 10 do 15% wszystkich
hospitalizacji. Znaczenie problemu potwierdza fakt,
że średnio 20% środków finansowych przeznaczanych
na ochronę zdrowia wszystkich krajów wydawanych
jest na leczenie niepożądanych powikłań polekowych.
A zgromadzone informacje potwierdzają dodatkowo,
że od 30 do 60% przypadków działań niepożądanych
można zapobiec.
Obowiązujące następujące akty prawne:
•Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. 126 z dn. 31.10.2001 r.) [7]
•Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza
(Dz. U. Nr 21 z dn. 13.03.2002 r.) [8]
•Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego
2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych (Dz. U. Nr 47 z dn.
19.03.2003 r.) [9]
•Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 18 grudnia 2002 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do
obrotu produktu leczniczego (Dz. U. Nr 27 z dn.
17.02.2003 r.) [10]
wskazują, że w systemie zbierania danych o powikłaniach polekowych powinny oprócz producentów
środków farmaceutycznych uczestniczyć osoby wykonujące zawody medyczne, tj. lekarze medycyny,
224
lekarze stomatologii, lekarze weterynarii, farmaceuci,
pielęgniarki i położne [9].
Efektywność nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w danym kraju zależy przede wszystkim
od dostępności informacji o zagrożeniach związanych
ze stosowaniem leków u pacjentów. Pozyskiwanie
danych o działaniach niepożądanych leków zależy
w dużym stopniu od rodzaj systemu, wykorzystywanego w danym kraju.
Centralnym ośrodkiem zbierającym raporty
– zarówno od osób indywidualnych, jak i wytwórców produktów leczniczych – jest w Polsce Wydział
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych działający w ramach Światowego Systemu
Monitorowania Działań Niepożądanych (International
Drug Monitoring Program). Od l maja 2004 roku, wraz
z przystąpieniem Polski do Unii Europejskiej nasz
kraj stał się również członkiem europejskiego systemu
rejestracji leków i nadzoru nad bezpieczeństwem ich
stosowania.
Ze względu na znaczenie problemu koniecznym
stało się wypracowanie wszechstronnego systemu
nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Zgodnie z zaleceniami Ministerstwa Zdrowia służyć temu
mają powoływane przy uniwersytetach medycznych
regionalne ośrodki monitorowania działań niepożądanych leków. Obecnie w naszym kraju w systemie
monitorowania działań niepożądanych czynny udział
biorą udział 4 takie ośrodki działające we Wrocławiu,
Krakowie, Łodzi i Poznaniu.
Działający od 1994 r. Regionalny Ośrodek
Monitorowania Działań Niepożądanych Leków
(ROMDNL) w Poznaniu, prowadzący działalność
naukową w ramach Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii Uniwersytetu Medycznego
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, monitoruje działania niepożądane wszystkich dostępnych
w Polsce związków chemicznych przeznaczonych do
stosowania w lecznictwie. ROMDNL w Poznaniu,
współpracując ze wszystkimi placówkami medycznymi w regionie Wielkopolski, rejestruje około 30%
wszystkich zgłaszanych w Polsce przypadków.
Probl Hig Epidemiol 2009, 90(2): 222-225
Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Kardiologii
Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, w okresie od stycznia 2000 do
marca 2008 r.
Narzędziem badawczym był formularz zgłoszenia działania niepożądanego zawierający: inicjały
pacjenta, datę urodzenia/wiek, płeć, masę ciała,
opis objawów niepożądanych, datę wystąpienia
objawów niepożądanych, wynik działania niepożądanego (A – powrót do zdrowia bez trwałych
następstw, B – powrót do zdrowia z trwałymi następstwami, F – pacjent jest w trakcie leczenia objawów,
U – niewiadomy), klasyfikację ciężkiego działania
niepożądanego (zgon, zagrożenie życia, trwałe lub
znaczące inwalidztwo lub upośledzenie sprawności,
hospitalizacja lub jej przedłużenie), leki (zarówno te
podejrzane o wywołanie działania niepożądanego, jak
i inne równocześnie stosowane – nazwy, dawki, drogi
i czas podawania), dodatkowe informacje – wyniki
badań, wcześniejsze reakcje na lek, czynniki ryzyka,
dane osoby, która przygotowała zgłoszenie.
Wyniki
Od stycznia 2000 r. do marca 2008 r. zarejestrowano w Ośrodku i poddano analizie 1348 przypadków
działań niepożądanych leków. Były to najczęściej:
1. objawy ze strony przewodu pokarmowego – 74%
2. objawy alergiczne – 13%
3. objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego
(OUN) – 8%
4. objawy cholinolityczne – 4%
5. inne – 1%.
objawy cholinolityczne
/cholinolitic symptoms
4%
Inne
/others
1%
objawy ze strony OUN
/ CNS symptoms
8%
objawy alergiczne
/allergic symptoms
13%
Cel pracy
Analiza działań niepożądanych leków zarejestrowanych przez Regionalny Ośrodek Monitorowania
Działań Niepożądanych Leków w Poznaniu.
objawy ze strony
przewodu pokarmowego
/gastrointestinal symptoms
74%
Materiał i metodyka
Analizę przeprowadzono na podstawie 1348
raportów o podejrzeniu wystąpienia niepożądanego
działania produktu leczniczego. Zgłoszenia wpłynęły do ROMDNL w Poznaniu pracującego w ramach
Ryc. 2. Działania niepożądane leków zarejestrowane przez ROMDNL
w Poznaniu w latach 2000-2008
Fig. 2. Adverse effects of drugs registered by ROMDNL in Poznań
between 2000-2008
Korzeniowska K, Balcer N, Jabłecka A. Monitorowanie działań niepożądanych leków metodą redukcji zagrożeń zdrowotnych
Działania niepożądane najczęściej dotyczyły leków:
1. stosowanych w chorobach układu naczyniowosercowego – 30%
2. niesteroidowych leków przeciwzapalnych – 22%
3. chemioterapeutyków – 18%
4. leków działających na OUN – 14%
5. innych, z różnych grup – 16%.
Pozyskane przez ROMDNL w Poznaniu informacje o działaniach niepożądanych leków przekazywane
są studentom oraz pracownikom wszystkich wydziałów Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu podczas
cyklicznie organizowanych ogólnopolskich konferencji na ten temat oraz w licznych publikacjach. Celem
wszystkich przeprowadzanych przez nas analiz jest
poprawienie skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii, a tym samym redukcja zagrożeń zdrowotnych
oraz dodatkowo dostarczenie informacji o produktach
leczniczych dla przemysłu farmaceutycznego do poszukiwań nowych leków czy ich postaci.
225
inne, z różnych grup
/others,
of different groups
16%
leki działające na OUN
/CNS affecting drugs
14%
chemioterapeutyk
/chemotherapeutic
18%
leki stosowane w chorobach
układu naczyniowo
/cardiovascular drugs
30%
NLPZ
/non-steroid
anti-inflammatory drugs
22%
Ryc. 3. Leki podejrzane o wywołania działań niepożądanych, zarejestrowanych przez ROMDNL w Poznaniu w latach 2000-2008
Fig. 3. Drugs suspected of adverse effect, registered by ROMDNL in
Poznań between 2000-2008
Piśmiennictwo / References
1. Campbell HM, Raisch DW, Mike R, et al. Impact of a Clinical
Trials Information. IRB 2008, 30(1): 6-14.
2. Cudny ME, Graham AS. Adverse-Drug-Event Data Provided
by Pharmaceutical Companies. Am J Health-Syst Pharm
2008, 65(11): 1071-1075.
3. Bond CA, Raehl CL. 2006 National Clinical Pharmacy
Services Survey: Clinical Pharmacy Services, Collaborative
Drug Management, Medication Errors, and Pharmacy
Technology. Pharmacotherapy 2008, 28(1): 1-13.
4. Orzechowska-Juzwenko K. Farmakologia kliniczna.
Znaczenie w praktyce medycznej. Górnicki, Wrocław
2006.
5. Dajani EZ, Islam K. Cardiovascular and gastrointestinal
toxicity of selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors in man.
J Physiol Pharmacol 2008, 59(suppl 2): 117-33.
6. Pannikar V. The return of thalidomide: new uses and renewed
concerns. Lepr Rev 2003, 74(3): 286-8.
7. http://www.infor.pl/dziennik-ustaw,rok,2001,nr,126/
poz,1381,metryka,ustawa-prawo-farmaceutyczne.html
8. http://www.infor.pl/dziennik-ustaw,rok,2002,nr,21/
poz,204,metryka,ustawa-o-zawodach-lekarza-i-lekarzadentysty.html
9. http://www.infor.pl/dziennik-ustaw,rok,2003,nr,47/
poz,405,metryka,rozporzadzenie-ministra-zdrowia-wsprawie-monitorowania-bezpieczenstwa-produktow.html
10. http://www.infor.pl/dziennik-ustaw,rok,2003,nr,27/
poz,235,metryka,rozporzadzenie-ministra-zdrowia-wsprawie-dokonywania-zmian-w-pozwoleniu-i.html