Inwolucja grasicy

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Dr Magdalena Markowska
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr Paweł Majewski
Rok akad. 2013/2014
Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Starzenie układu odpornościowego
Układ
nerwowy
Nadzieja Drela
Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Definicja starzenia
• Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących
zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie
komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie
sprawność całego organizmu.
• Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu:
i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie
ii) jest postępujące i nieodwracalne
iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki
pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia
iv) jest uniwersalne – dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki
danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia
• EUGERYCZNE – starzenie „prawdziwe” czyli
dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany
związane z wiekiem
• PATOGERYCZNE – starzenie patologiczne, nie będące
nieodłączną składową tego procesu
EU – gr. dobry, prawdziwy, kompletny
GEROS – gr. starość
PATHOS – gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO
Stadium życia
wiek
Wiek przedstarczy (późna dorosłość)
45-59(64)
Wczesna starość (młodzi starzy)
60(65)-74
Wiek starczy (starzy-starzy)
75-84
Starość
85-90
Długowieczność
ponad 90
Teorie starzenia
• Teorie ewolucyjne
• Telomerowa teoria starzenia
• Teoria mutacji genowych i osłabionej
naprawy DNA
• Teoria wolnorodnikowa
• Teoria glikacji białek
• Teoria akumulacji odpadów w komórce
• Teoria immunologiczna
• Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia
• Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się
zdolnością układu odpornościowego do reagowania na
obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona
zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny
spadek odporności
• Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który
sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Przejawy starzenia w układzie
odpornościowym
• zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych
• zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T
• zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów
pamięci
• zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym
• zmniejszenie liczby limfocytów B
• zaburzenie produkcji przeciwciał
• zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej
(zmniejszenie skuteczności szczepionek)
•SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób
autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób
nowotworowych
Powstawanie komórek odpornościowych:
hematopoeza, tymopoeza
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego
związane z wiekiem
Kość piszczelowa
Kość udowa
Żebra
Mostek
Kręgi
Hematopoeza
Baldridge M.T. Trends Immunol 2011,32.
Starzenie szpiku kostnego
HSC CD150 high (myeloid-biased) i CD150
low (lymphoid-biased)
Zmiany z wiekiem: różne mechanizmy
regulacji klonalnej selekcji
Woolthuis C.M. Curr. Op. Immunol. 2011
Zmiany strukturalne szpiku kostnego pod
kontrolą hormonów
1. Przyrost tkanki tłuszczowej w szpiku koreluje ze
zmniejszeniem syntezy hormonów przysadki (GH)
2. Podawanie GH (myszom, szczurom) hamuje rozrost
tkanki tłuszczowej i przywraca prawidłowy rozwój
limfocytów
3. Wiele poziomów regulacji: komórki stromalne
(retikulocyty, komórki endotelialne, makrofagi).
4. Komórki stromalne szpiku: mało poznana populacja
komórek, nieznane interakcje BM-HSC, BM-HPC,
nieznane środowisko niszy szpiku kostnego
Młoda HSC
Stara HSC
samoodnawianie
adhezja
samoodnawianie
adhezja
homing
HSC
homing
HSC
mobilizacja
różnicowanie
HSP
Erytroid.
Mieloid.
mobilizacja
? różnicowanie
HSP
Limfoid.
Erytroid.
Mieloid.
Limfoid.
Grasica – zmiany związane z wiekiem
inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy
KM
• Zmniejszenie liczby komórek
macierzystych w szpiku kostnym
• Zmniejszenie zdolności tych
komórek do samoodnowy i
różnicowania
Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
• Zmniejszona zdolność niedojrzałych
tymocytów do podziałów
• Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród
komórek nabłonkowych budujących grasicę
• Zmniejszenie produkcji czynników
wzrostowych i hormonów grasicy
Objawy
starzenia
grasicy
Increased expression of
leukemia
inhibitory factor (LIF),
oncostatin M (OSM),
stem cell factor (SCF),
IL-6, and macrophage
colony stimulating
factor (M-CSF) by thymic
adipocytes and TECs.
Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Odporność wrodzona
patogeny
PAMP
TLR
Szlak TLR: aktywacja
komórek odporności
wrodzonej
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Ne
Ma
chemotaksja
Ma
ekspresja TLR
Ne
apoptoza
Mo
chemotaksja
transdukcja sygnału
fagocytoza
Ne
płynność błony
synteza cytokin
DC
ekspresja MHC
Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Ma
produkcja
reaktywnych form
tlenu
Zmiany aktywności komórek NK
aktywność
cytotoksyczna
odpowiedź na
cytokiny
transdukcja sygnału
synteza cytokin
kompensacyjne
zwiększenie liczby
Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Starzenie neutrofili
Kovacs et al. 2009
Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010
Zmiany w aktywności komórek odporności
wrodzonej
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Przejawy starzenia odporności wrodzonej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457
Zaburzenie szlaków sygnałowych w komórkach
dendrytycznych
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Mediatory pro-zapalne
Mediatory przeciw-zapalne
Młodość
Odporność
wrodzona
Skuteczna obrona
Mediatory przeciw-zapalne
Starość
Mediatory pro-zapalne
Czynniki
wewnętrzne
Stres
Odporność
wrodzona
Zwiększona
wrażliwość na
infekcje
Odporność nabyta
APC
patogeny
B
E k s p a n s j a
T
k l o n a ln a
Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci)
k. plazmatyczne
Th1
Th2
Treg
CTL
Przejawy starzenia odporności nabytej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności
Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z
wiekiem
Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych
TLR
Liczba DC, LC
Ekspresja TLR
MHCII
CD40
CD80/
CD86
Ekspresja MHCII
Ekspresja cząsteczek
kostymulatorowych
Zmniejszenie zdolności do
prezentacji antygenu i aktywacji
limfocytów T
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Synteza cytokin
Aktywność
endocytarna
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji
obwodowej
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Cytokiny prozapalne w powstawaniu
immunoproteasomu
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu
starzenia
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu
starzenia
Udział w indukcji chorób
autoimmunizacyjnych?
Przyczyna braku skuteczności
szczepionek?
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia
Sjaloglikoproteiny
(endopeptydaza
sjaloglikoproteiny, OSGE,
przywraca skuteczność
aktywacji li T)
2 sygnały w aktywacji limfocytów T
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Aktywacja
limfocytów T
Lck w transdukcji sygnału
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28
Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28
• CD28- wykazują potencjał autoreaktywny
• utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+
• magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów)
• aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów
z grupy KIR)
• odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów
CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny
• zmniejszona
odpowiedź na infekcje przy
jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby
autoimmunizacyjne i degeneracyjne
• główne źródła
cytokin prozapalnych: komórki
odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności
nabytej
• reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach
• zaburzenie homeostazy
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Homeostaza limfocytów T podczas starzenia
Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Przejawy starzenia grasicy
Hakim F.T.,Curr Op Immunol 2004,16:151-156
Komórkowość grasicy
7.00– 8.00 a.m.
Young mice
Old mice
120
100
number of thymocytes x 106
number of hymocytes x 106
120
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Males
Females
Males
Females
young
100
old
90
*
% of positive thymocytes
80
70
60
Zmiany w
rozwoju
tymocytów
związane ze
starzeniem
50
40
30
CD4=Th
20
10
*
*
CD8=Tc
*
0
DN
DP
SP CD4 SP CD8
Zmiany w zawartości komórek
regulatorowych w grasicy zależne od wieku
Young
Old
CD8
R2
R2
CD4
CD25
3.82%
6.48%
CD4
CD25
81.2%
Zmiany w
rozkładzie
tymocytów
3.54%
Y
73.1%
7.89%
%
CD4
%
CD4/ nTreg
CD8 CD8 in
total
Y
9.19
3.46
2.66
0.32
O
9.82
3.96
2.48
0.44
15.03 5.68
2.65
1.52
O
R2
55.4%
14.0%
O O
CD4
nTreg w starzeniu
% of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes
80,00
70,00
64,06
63,04
59,76
58,34
60,00
53,08
51,13
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
Control-young
mice
Dex 0,025
Dex 25
Control-old mice
Dex 0,025
Dex 25
Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy
TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space)
SSA – sex steroid ablation
Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy
Lynch H.E., Trends Immunol. 2009
Oś HPG
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wpływ starzenia i kastracji na układ
odpornościowy
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Hormony płciowe w tymopoezie
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wybrane strategie odnowy funkcji grasicy
Montecino-Rodriguez E. J. Clin. Invest. 2014
Czy można stosować hormony w
reaktywacji funkcji grasicy?
• Grasica – organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym
żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy
atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni
przed indukcją apoptozy)
• GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny),
rekonstytucja szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji
grasicy
• IL-7
• blokada androgenów
• zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje
nasilenie hematopoezy i tymopoezy
• melatonina
Co jeszcze?
Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010
Grelina i leptyna
Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po
jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny.
Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny
zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem
(zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko
inwolucja grasicy
Kępka Peyera
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w utrzymaniu
homeostazy organizmu
Układ nerwowy
(neuroprzekaźniki,
neurohormony)
STRES
Układ
endokrynowy
Układ
odpornościowy
(hormony)
(cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem
odpornościowym i neuroendokrynowym
Di Comite G. et al.2007
Ewolucja
współpracy
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Współpraca
3 układów
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym
związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z
wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od
wieku
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Hormony w przebiegu starzenia
Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
TCR affinity
Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju
tymocytów
negative
selection
apoptoza
przeżycie
Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000
death
(subtreshold
for selection)
Glucocorticoids
TCR affinity
Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju
tymocytów
negative
selection
apoptoza
przeżycie
Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000
death
(subtreshold
for selection)
Glucocorticoids
GK: przyczyna zwiększenia odsetka nTreg?
Rytm dzień/noc układu odpornościowego a
glukokortykoidy
dzień
organizm aktywny
Układ odpornościowy w
stanie fizjologicznej supresji
GK
GKR
nTreg
noc
organizm nieaktywny
Układ odpornościowy w
stanie skutecznej obrony
GK
GKR
nTreg
Dziękuję za uwagę
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy