Immunologiczna teoria starzenia
advertisement
NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30 Starzenie układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii [email protected] Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy Definicja starzenia • Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. • Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne – dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób Rodzaje starzenia • EUGERYCZNE – starzenie „prawdziwe” czyli dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem • PATOGERYCZNE – starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU – gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS – gr. starość PATHOS – gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie Etapy starzenia wg WHO Stadium życia wiek Wiek przedstarczy (późna dorosłość) 45-59(64) Wczesna starość (młodzi starzy) 60(65)-74 Wiek starczy (starzy-starzy) 75-84 Starość 85-90 Długowieczność ponad 90 Teorie starzenia • Teorie ewolucyjne • Telomerowa teoria starzenia • Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA • Teoria wolnorodnikowa • Teoria glikacji białek • Teoria akumulacji odpadów w komórce • Teoria immunologiczna • Teoria hormonalna Immunologiczna teoria starzenia • Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności • Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego Przejawy starzenia w układzie odpornościowym • zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych • zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T • zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci • zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym • zmniejszenie liczby limfocytów B • zaburzenie produkcji przeciwciał • zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) •SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych Odporność wrodzona patogeny PAMP TLR Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej Odporność nabyta APC patogeny B E k s p a n s j a T k l o n a ln a Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne Th1 Th2 Treg CTL Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku Starzenie neutrofili Kovacs et al. 2009 Zahamowanie chemotaksji neutrofili Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Zmiany składu lipidów błony neutrofili Shaw A.C. et al. 2010 Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24 Zmiany aktywności komórek NK zależne od wieku Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457 Przejawy starzenia odporności wrodzonej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006 Funkcje komórek dendrytycznych w odporności Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151 Zmiany aktywności komórek dendrytycznych Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535 Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336 Zaburzenie szlaków sygnałowych Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336 Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Młodość Odporność wrodzona Skuteczna obrona Mediatory przeciw-zapalne Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T Czynniki niezbędne do rozwoju odporności nabytej http://2008.igem.org/Team:Slovenia/Background/Immune_response Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003 Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003 Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek? Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003 Podjednostki proteasomu w starzeniu Ponnappan S., IJBCB 2007 Interakcje T-APC w przebiegu starzenia 2 sygnały w aktywacji limfocytów T Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012 Aktywacja limfocytów T Lck w transdukcji sygnału Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012 Utrata ekspresji CD28 Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004 Skutki utraty ekspresji CD28 • CD28- wykazują potencjał autoreaktywny • utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ • magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) • aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) • odporne na indukcję apoptozy Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+ Starzenie limfocytów T Limfocyty T i B w przebiegu starzenia Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488 Paradoks immunologiczny • zmniejszona odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne • główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej • reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach • zaburzenie homeostazy Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488 Homeostaza limfocytów T podczas starzenia Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350 Przejawy starzenia odporności nabytej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006 Inwolucja grasicy i tymopoeza Grasica – zmiany związane z wiekiem inwolucja grasicy Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468 Zmniejszona zdolność do podziałów komórek Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Objawy starzenia grasicy leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs. Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309 Przejawy starzenia grasicy Curr Op Immunol 2004,16:151-156 young 100 old 90 * % of positive thymocytes 80 70 60 Zmiany w rozwoju tymocytów związane ze starzeniem 50 40 30 CD4=Th 20 10 * * CD8=Tc * 0 DN DP SP CD4 SP CD8 Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD25 3.82% 6.48% CD4 CD25 81.2% Zmiany w rozkładzie tymocytów 3.54% Y 73.1% 7.89% % CD4 % CD4/ nTreg CD8 CD8 in total Y 9.19 3.46 2.66 0.32 O 9.82 3.96 2.48 0.44 15.03 5.68 2.65 1.52 O R2 55.4% 14.0% O O CD4 Komórkowość grasicy 7.00– 8.00 a.m. Young mice Old mice 120 100 number of thymocytes x 106 number of hymocytes x 106 120 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Males Females Males Females % of CD4+CD25+ thymocytes nTreg w starzeniu nTreg w starzeniu % of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes 80,00 70,00 64,06 63,04 59,76 58,34 60,00 53,08 51,13 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Control-young mice Dex 0,025 Dex 25 Control-old mice Dex 0,025 Dex 25 Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA – sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009 Oś HPG Hince M., Cell.Immunol. 2008 Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy Hince M., Cell.Immunol. 2008 Hormony płciowe w tymopoezie Hince M., Cell.Immunol. 2008 Czy można odwrócić inwolucję grasicy Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010 Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt). Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy Kępka Peyera Zmiany liczby komórek szpiku kostnego występujące z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi Młoda HSC Stara HSC samoodnawianie adhezja samoodnawianie adhezja homing HSC homing HSC mobilizacja różnicowanie HSP Erytroid. Mieloid. mobilizacja ? różnicowanie HSP Limfoid. Erytroid. Mieloid. Limfoid. Teoria hormonalna starzenia Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony) STRES Układ endokrynowy Układ odpornościowy (hormony) (cytokiny) Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007 Ewolucja współpracy Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Współpraca 3 układów Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Spirala starzenia Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001 Hormony w przebiegu starzenia Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy
