Immunologiczna teoria starzenia

advertisement
NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Dr Magdalena Markowska
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr Paweł Majewski
Rok akad. 2013/2014
Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Starzenie układu odpornościowego
Układ
nerwowy
Nadzieja Drela
Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Definicja starzenia
• Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących
zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie
komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie
sprawność całego organizmu.
• Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu:
i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie
ii) jest postępujące i nieodwracalne
iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki
pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia
iv) jest uniwersalne – dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki
danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia
• EUGERYCZNE – starzenie „prawdziwe” czyli
dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany
związane z wiekiem
• PATOGERYCZNE – starzenie patologiczne, nie będące
nieodłączną składową tego procesu
EU – gr. dobry, prawdziwy, kompletny
GEROS – gr. starość
PATHOS – gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO
Stadium życia
wiek
Wiek przedstarczy (późna dorosłość)
45-59(64)
Wczesna starość (młodzi starzy)
60(65)-74
Wiek starczy (starzy-starzy)
75-84
Starość
85-90
Długowieczność
ponad 90
Teorie starzenia
• Teorie ewolucyjne
• Telomerowa teoria starzenia
• Teoria mutacji genowych i osłabionej
naprawy DNA
• Teoria wolnorodnikowa
• Teoria glikacji białek
• Teoria akumulacji odpadów w komórce
• Teoria immunologiczna
• Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia
• Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się
zdolnością układu odpornościowego do reagowania na
obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona
zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny
spadek odporności
• Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który
sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Przejawy starzenia w układzie
odpornościowym
• zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych
• zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T
• zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów
pamięci
• zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym
• zmniejszenie liczby limfocytów B
• zaburzenie produkcji przeciwciał
• zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej
(zmniejszenie skuteczności szczepionek)
•SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób
autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób
nowotworowych
Odporność wrodzona
patogeny
PAMP
TLR
Szlak TLR: aktywacja
komórek odporności
wrodzonej
Odporność nabyta
APC
patogeny
B
E k s p a n s j a
T
k l o n a ln a
Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci)
k. plazmatyczne
Th1
Th2
Treg
CTL
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Starzenie neutrofili
Kovacs et al. 2009
Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010
Zmiany w aktywności komórek odporności
wrodzonej
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Zmiany aktywności komórek NK zależne od wieku
Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457
Przejawy starzenia odporności wrodzonej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności
Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z
wiekiem
Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji
obwodowej
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Zaburzenie szlaków sygnałowych
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Mediatory pro-zapalne
Mediatory przeciw-zapalne
Młodość
Odporność
wrodzona
Skuteczna obrona
Mediatory przeciw-zapalne
Starość
Mediatory pro-zapalne
Czynniki
wewnętrzne
Stres
Odporność
wrodzona
Zwiększona
wrażliwość na
infekcje
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Czynniki niezbędne do rozwoju odporności nabytej
http://2008.igem.org/Team:Slovenia/Background/Immune_response
Cytokiny prozapalne w powstawaniu
immunoproteasomu
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu
starzenia
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu
starzenia
Udział w indukcji chorób
autoimmunizacyjnych?
Przyczyna braku skuteczności
szczepionek?
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Podjednostki proteasomu w starzeniu
Ponnappan S., IJBCB 2007
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia
2 sygnały w aktywacji limfocytów T
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Aktywacja
limfocytów T
Lck w transdukcji sygnału
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28
Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28
• CD28- wykazują potencjał
autoreaktywny
• utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+
• magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów)
• aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy
KIR)
• odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów
CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny
• zmniejszona
odpowiedź na infekcje przy
jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby
autoimmunizacyjne i degeneracyjne
• główne źródła
cytokin prozapalnych: komórki
odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności
nabytej
• reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach
• zaburzenie homeostazy
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Homeostaza limfocytów T podczas starzenia
Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350
Przejawy starzenia odporności nabytej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Grasica – zmiany związane z wiekiem
inwolucja
grasicy
Inwolucja grasicy
KM
Zmniejszenie liczby
komórek macierzystych w
szpiku kostnym
Zmniejszenie zdolności
tych komórek do
samoodnowy i
różnicowania
Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
Zmniejszona zdolność do
podziałów komórek
Zmniejszenie wolnej
przestrzeni wśród komórek
nabłonkowych budujących
grasicę
Zmniejszenie produkcji
czynników wzrostowych i
hormonów grasicy
Objawy
starzenia
grasicy
leukemia
inhibitory factor (LIF),
oncostatin M (OSM),
stem cell factor (SCF),
IL-6, and macrophage
colony stimulating
factor (M-CSF) by thymic
adipocytes and TECs.
Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Przejawy starzenia grasicy
Curr Op Immunol 2004,16:151-156
young
100
old
90
*
% of positive thymocytes
80
70
60
Zmiany w
rozwoju
tymocytów
związane ze
starzeniem
50
40
30
CD4=Th
20
10
*
*
CD8=Tc
*
0
DN
DP
SP CD4 SP CD8
Zmiany w zawartości komórek
regulatorowych w grasicy zależne od wieku
Young
Old
CD8
R2
R2
CD4
CD25
3.82%
6.48%
CD4
CD25
81.2%
Zmiany w
rozkładzie
tymocytów
3.54%
Y
73.1%
7.89%
%
CD4
%
CD4/ nTreg
CD8 CD8 in
total
Y
9.19
3.46
2.66
0.32
O
9.82
3.96
2.48
0.44
15.03 5.68
2.65
1.52
O
R2
55.4%
14.0%
O O
CD4
Komórkowość grasicy
7.00– 8.00 a.m.
Young mice
Old mice
120
100
number of thymocytes x 106
number of hymocytes x 106
120
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Males
Females
Males
Females
% of CD4+CD25+ thymocytes
nTreg w starzeniu
nTreg w starzeniu
% of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes
80,00
70,00
64,06
63,04
59,76
58,34
60,00
53,08
51,13
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
Control-young
mice
Dex 0,025
Dex 25
Control-old mice
Dex 0,025
Dex 25
Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy
TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space)
SSA – sex steroid ablation
Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy
Lynch H.E., Trends Immunol. 2009
Oś HPG
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wpływ starzenia i kastracji na układ
odpornościowy
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Hormony płciowe w tymopoezie
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Czy można odwrócić inwolucję grasicy
Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010
Grelina i leptyna
Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po
jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny.
Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny
zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem
(zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko
inwolucja grasicy
Kępka Peyera
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego
występujące z wiekiem
Kość piszczelowa
Kość udowa
Żebra
Mostek
Kręgi
Młoda HSC
Stara HSC
samoodnawianie
adhezja
samoodnawianie
adhezja
homing
HSC
homing
HSC
mobilizacja
różnicowanie
HSP
Erytroid.
Mieloid.
mobilizacja
? różnicowanie
HSP
Limfoid.
Erytroid.
Mieloid.
Limfoid.
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w utrzymaniu
homeostazy organizmu
Układ nerwowy
(neuroprzekaźniki,
neurohormony)
STRES
Układ
endokrynowy
Układ
odpornościowy
(hormony)
(cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem
odpornościowym i neuroendokrynowym
Di Comite G. et al.2007
Ewolucja
współpracy
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Współpraca
3 układów
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym
związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z
wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od
wieku
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Hormony w przebiegu starzenia
Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
Dziękuję za uwagę
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Download
Random flashcards
Create flashcards