Patogeneza zaburzeń gospodarki żelazowej u pacjentów z ciężkim

Przybyszewska
Probl
Hig Epidemiol
J, Żekanowska
2013, 94(1):
E. Patogeneza
37-40 zaburzeń gospodarki żelazowej u pacjentów z ciężkim niedożywieniem
37
Patogeneza zaburzeń gospodarki żelazowej u pacjentów
z ciężkim niedożywieniem
Pathogenesis of iron metabolism disorders in patients with severe malnutrition
Justyna Przybyszewska 1/, Ewa Żekanowska 2/
1/
2/
Katedra i Zakład Żywienia i Dietetyki, UMK w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy
Katedra Patofizjologii, Zakład Zaburzeń Hemostazy, UMK w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy
Niedożywienie jest jednostką chorobową, będącą skutkiem bądź
przedłużonego niedoboru w diecie składników energetycznych lub
mikroelementów, bądź nawracających infekcji czy chorób przewlekłych.
Poza licznymi następstwami chorobowymi niedożywienia, jak: atrofia
mięśni szkieletowych, rozrost przestrzeni pozakomórkowych, spadek
odporności immunologicznej, spadek aktywności fizycznej, znużenie,
apatia oraz hipotermia u pacjentów obserwuje się również zaburzenia
ogólnoustrojowej homeostazy żelaza. W artykule opisano rolę hepcydyny
oraz hemojuweliny w patogenezie zaburzeń gospodarki żelazowej
w przebiegu niedożywienia.
Malnutrition is a disease entity, resulting from a prolonged shortage of energy
in the diet, or of micronutrients, or recurrent infections, or chronic diseases.
In addition to numerous pathological consequences of malnutrition, such
as skeletal muscle atrophy, hyperplasia of extracellular space, decrease of
immunity, decrease in physical activity, fatigue, lethargy and hypothermia,
the patients also manifest abnormal systemic iron homeostasis. The article
describes the role of hepcidin and hemojuvelin in the pathogenesis of iron
metabolism disorders in the course of malnutrition.
Key words: hemojuvelin, hepcidin, malnutrition, iron metabolism
disorders
Słowa kluczowe: hemojuwelina, hepcydyna, niedożywienie, zaburzenia
gospodarki żelazowej
© Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): 37-40
www.phie.pl
Nadesłano: 28.02.2013
Zakwalifikowano do druku: 13.03.2013
Niedożywienie definiuje się jako patologię, będącą
skutkiem bądź przedłużonego niedoboru w diecie
składników energetycznych lub mikroelementów,
bądź nawracających infekcji czy chorób przewlekłych
[1]. Z uwagi na etiologię wyróżnia się trzy typy niedożywienia: 1. energetyczne (marasmus, kacheksja),
rozwijające się na skutek długotrwałego pozbawienia
organizmu podaży energii, 2. białkowe (kwashiorkor),
będące następstwem niewystarczającego spożycia
białka lub stresu katabolicznego towarzyszącego infekcjom i rozległym urazom, 3. mieszane, tj. białkowoenergetyczne, czyli PEM (protein energy malnutrition),
obserwowane najczęściej w kontekście różnych ostrych
lub przewlekłych chorób [2]. Omawiając przyczyny niedożywienia należy pamiętać, że – zwłaszcza
u pacjentów hospitalizowanych – ma ono charakter
wtórny i współistnieje z wieloma innymi jednostkami
klinicznymi [3]. Opisywane są również przypadki,
w których następstwa niedożywienia stanowią pierwszy symptom innej jednostki chorobowej. Wśród osób
obarczonych wysokim ryzykiem rozwoju ciężkiego
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Dr n. med. Justyna Przybyszewska
Katedra i Zakład Żywienia i Dietetyki, Collegium Medicum
ul. Dębowa 3, 85-626 Bydgoszcz
tel. 52 585 54 03, fax 52 585 54 01, e-mail: [email protected]
niedożywienia wymienia się pacjentów: z chorobami
nowotworowymi, ze schorzeniami przewodu pokarmowego i układu trawiennego, z chorobami o podłożu
psychicznym oraz z zaburzeniami neurologicznymi
[4, 5]. Wysoki odsetek występowania niedożywienia
odnotowuje się również u chorych z nadczynnością
tarczycy oraz u pacjentów z zespołem pourazowym
[4, 5]. Następstwa kliniczne niedożywienia są wielokierunkowe i prowadzą w konsekwencji do dysfunkcji
większości narządów wewnętrznych i układów [6].
W obrazie klinicznym niedożywienia obserwuje się
atrofię mięśni szkieletowych, rozrost przestrzeni
pozakomórkowych ze skłonnością do tworzenia
obrzęków, spadek odporności immunologicznej, upośledzenie gojenia się ran, podatność na powstawanie
odleżyn, obniżenie aktywności fizycznej, znużenie,
apatię oraz hipotermię [4, 6, 7]. Wyniki dostępnych
w piśmiennictwie naukowym badań sugerują ponadto
istotny udział niedożywiania w patofizjologii zaburzeń
homeostazy żelaza.
38
Zaburzenia gospodarki żelazowej w przebiegu
niedożywienia
Niekwestionowany związek pomiędzy niedożywieniem a zaburzeniami gospodarki żelazowej (manifestującymi się niedokrwistością mikrocytową),
wydają się bardzo dobrze ilustrować wyniki badań
klinicznych, realizowanych wśród dzieci z ciężką
postacią niedożywienia [8-10]. Badania te wskazują
m.in. na wyraźny wzrost poziomu ferrytyny w surowicy krwi dzieci niedożywionych z równoczesnym
niedoborem żelaza w porównaniu z dziećmi z syderopenią bez niedożywienia [8]. Wzrostowi stężenia
ferrytyny towarzyszyła dodatkowo istotna redukcja
stężenia transferyny oraz obniżona zdolności wiązania żelaza – TIBC (total iron-binding capacity). Za
wpływem niedożywienia na rozwój zaburzeń gospodarki żelazowej przemawiają także badania Agarwali
wsp. [8]. Wykazano, że spośród czynników takich,
jak: infekcje, niedożywienie, zapalenie, białkomocz,
najistotniejszy wpływ na redukcję poziomu transferyny oraz całkowitej zdolności wiązania żelaza, miało
niedożywienie [8]. Zmiany w osoczowym profilu
białek są prawdopodobnie następstwem współistniejącego z niedożywieniem procesu zapalnego, w toku
którego kosztem ważnych czynnościowo białek,
w tym transferyny syntetyzowane są białka ostrej
fazy, m.in. ferrytyna. Wyniki zacytowanych powyżej
badań wydają się szczególnie niekorzystne w świetle
badań Broxmeyer i wsp. [11]. Autorzy w badaniach in
vitro, wykazali bowiem hamujący wpływ ferrytyny na
proliferację komórek szpiku kostnego [11]. Sześć lat
później zespół kierowany przez Vreugdenhil ukazał,
że usunięcie z organizmu nadmiaru ferrytyny, poprzez
zastosowanie środków chelatujących żelazo prowadzi
do poprawy wyników badań hematologicznych [12].
Fakt, że niedożywienie może odgrywać istotną rolę
w patofizjologii niedokrwistości zasugerowali również
Mitrache i wsp., opierając się na wynikach badań przeprowadzonych wśród 186 pacjentów w średnim wieku
85 lat (56-100 lat) [13]. Autorzy wykazali w wieloczynnikowej analizie regresji, że niedokrwistość była
istotnie związana z niskim poziomem albumin w surowicy krwi [13]. W cytowanej pracy zaobserwowano
ponadto, że 42% pacjentów geriatrycznych, chorych
na niedokrwistość spełniało jednocześnie kryteria
rozpoznania niedożywienia [13].
Rola hepcydyny i hemojuweliny w patogenezie
zaburzeń gospodarki żelazowej w przebiegu
niedożywienia
Hepcydyna jest bogatym w cysteinę peptydem
o masie cząsteczkowej ok. 3 kDa występującym w płynach ustrojowych w postaci trzech form. W surowicy
krwi wykrywane są izoformy 25 i 20 aminokwasowe,
przy czym dominującym jest peptyd złożony z 25
Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): 37-40
aminokwasów [14]. Krótsze postaci, tj. zbudowane
z 20 bądź 22 aa, identyfikowane są głównie w moczu
[14, 15]. Dojrzała, biologicznie czynna postać hepcydyny zawiera w swej sekwencji 8 reszt cysteinowych,
połączonych ze sobą wiązaniami dwusiarczkowymi
[16]. Obecność mostków dwusiarczkowych stabilizuje
strukturę cząsteczki [17]. Wyniki licznych badań nad
hepcydyną wskazują, że jest ona kluczowym mediatorem zaangażowanym w homeostazę żelaza. Udział
hepcydyny w regulacji ogólnoustrojowej homeostazy
żelaza obejmuje hamowanie absorpcji żelaza pokarmowego ze światła enterocytów absorpcyjnych oraz
hamowanie uwalniania żelaza zapasowego z komórek
układu siateczkowo-śródbłonkowego. Nemeth i wsp.,
w badaniach z zastosowaniem hodowli komórkowych
wykazali, że hepcydyna wywiera swoją aktywność
fizjologiczną poprzez oddziaływanie z ferroportyną
(Fpn) – przezbłonowym receptorem białkowym [18].
Ferroportyna jest obecna na powierzchni komórek
uwalniających żelazo do puli krążącej, takich jak: enterocyty absorpcyjne, makrofagi, hepatocyty, komórki
łożyska płodowego [18]. Biologiczną funkcją Fpn
jest transport żelaza z wnętrza komórki do światła
naczyń krwionośnych. Hepcydyna jest czynnikiem
regulującym ekspresję ferroportyny na poziomie
posttranslacyjnym [18, 19]. Hepcydyna wykazuje
zdolność bezpośredniego wiązania się z cząsteczką
Fpn a powstałe, w ten sposób połączenie Hepcydyna-Fpn, podlega następnie internalizacji. Wewnątrz
powstałego endosomu ferroportyna ulega lizosomalnej
degradacji. Ubytek ferroportyny z powierzchni błony
komórkowej wtórnie ogranicza proces uwalniania żelaza z wnętrza komórki [18, 19]. Regulacja ekspresji
genu kodującego hepcydynę (HAMP), zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 19 (19q13)
odbywa się zarówno na poziomie transkrypcji jak
też posttranslacyjnym [17, 20]. Wśród czynników
o udokumentowanym oddziaływaniu na ekspresję
hepcydyny, na poziomie posttranslacyjnym wymienia
się: między innymi interleukinę 6 [21-25]. Interleukina-6 indukuje ekspresję hepcydyny, pośrednicząc tym
samym w rozwoju hipoferremii [23, 24]. Tymczasem
w pracach poświęconych niedożywieniu zaobserwowano, że u osób z niedoborami białkowo-energetycznymi
(bez cech zakażenia) dochodzi do istotnego wzrostu
w surowicy krwi poziomu cytokin prozapalnych m.in.
interleukiny 6 [9,10,26]. Wykazano ponadto, ujemną
korelację pomiędzy IL-6 a stanem masy mięśniowej
[26]. Zacytowane powyżej wyniki badań są kolejnym
argumentem przemawiającym za udziałem niedożywienia w patogenezie zaburzeń homeostazy żelaza.
Zaangażowanie hemojuweliny w ogólnoustrojową
homeostazę żelaza wiąże się z regulacją ekspresji genu
kodującego hepcydynę na poziomie transkrypcji. Aktywacja genu kodujacego hepcydynę na poziomie transkrypcji, odbywa się na drodze dwóch różnych szlaków
Przybyszewska J, Żekanowska E. Patogeneza zaburzeń gospodarki żelazowej u pacjentów z ciężkim niedożywieniem
sygnalizacji komórkowej: poprzez aktywację Stat3, oraz
poprzez aktywację białek Smad [20, 27, 28]. Cytokiny
prozapalne, w szczególności interleukina-6, indukują
proces transkrypcji genu HAMP na drodze aktywacji
Stat3 a następnie przyłączenia Stat3 do regionu regulatorowego w promotorze HAMP [20, 27, 28]. Drugi
mechanizm, kontroli ekspresji hepcydyny, zależny
jest od ścieżki sygnałowej BMP/Smad. Połączenie się
białka morfogenetycznego kości – BMP (bone morphogenetic protein) z receptorami typu II (BMPR II) lub I
(BMPR I) (BMP-typI/TypII) pociąga za sobą fosforylację wewnątrzkomórkowego białka RSmad, które
następnie wiąże się ze Smad4 (określanym także,
jako Co-Smad) [20]. Powstały kompleks (RSmadSmad4) przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie
współdziałając z innymi czynnikami transkrypcyjnymi
indukuje geny docelowe, w tym m.in. gen hepcydyny
[20]. Najnowsze badania wskazują na bardzo istotny
udział hemojuweliny (HJV) w regulacji transkrypcji
genu HAMP, poprzez szlak BMP/Smad [29-31].
Hemojuwelina jest białkowym produktem genu HJV,
zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 1
(1q21). U ludzi najwyższą ekspresję HJV zaobserwowano w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym,
wątrobie, przełyku i trzustce. Pierwotnie naukowcy
udowodnili, że w warunkach in vitro HJV działa jako
koreceptor białka morfogenetycznego kości, który
ułatwia aktywację kompleksu BMP-typI/typII [29].
Późniejsze wnikliwe obserwacje i analizy in vivo, pozwoliły zaobserwować, że rozpuszczalna HJV hamuje
ekspresję hepcydyny [30,31]. Dootrzewnowa iniekcja
myszom rekombinowanej, rozpuszczalnej formy HJV
39
w dawce 25 mg/kg m.c., trzy razy w tygodniu, przez
okres trzech tygodni skutkowała: zahamowaniem ekspresji hepcydyny, zwiększeniem ekspresji ferroportyny
oraz mobilizacją żelaza zapasowego z komórek układu
siateczkowo-śródbłonkowego [30]. Ostatecznym efektem oddziaływania zewnątrzpochodnej, rozpuszczalnej HJV był wzrost poziomu żelaza w surowicy [30].
Autorzy cytowanego badania wykazali ponadto, że
rozpuszczalna HJV znosi indukcyjny efekt działania
IL-6 na ekspresję hepcydyny. Dodanie do hodowli komórek wątrobowych (HepG2), interleukiny 6 zwiększyło, przeszło trzykrotnie ekspresję hepcydyny [30].
Obserwowany, stymulujący wpływ IL-6 na syntezę
hepcydyny ulegał wyraźnemu zniesieniu w sytuacji,
gdy hepatocyty poddane zostały inkubacji z IL-6
w połączeniu z rozpuszczalną HJV [30]. Z badań
Lin i wsp. wynika, że rozpuszczalna oraz związana
z komórką hemojuwelina wspólnie regulują ekspresję
hepcydyny w odpowiedzi na zmiany stężenia żelaza
w przestrzeni zewnątrzkomórkowej [31]. W świetle
powyżej opisanej aktywności biologicznej hemojuweliny, szczególnie interesujące wydają się wyniki badań
ukazujące wzmożone uwalnianie HJV przez komórki
mięśni szkieletowych szczura, w odpowiedzi na niedobór żelaza [32]. Autorzy tych doniesień sugerują,
że mięśnie szkieletowe mogą odgrywać istotną rolę
w homeostazie żelaza [32]. Można przypuszczać że
u osób z niedożywieniem białkowym lub białkowoenergetycznym niedobór masy mięśniowej może
skutkować niedostateczną produkcją hemojuweliny
prowadząc wtórnie do zniesienia fizjologicznej odpowiedzi organizmu na stan syderopenii.
Piśmiennictwo / References
1. Turning the tide of malnutrition: Responding to the
challenge of the 21st century. Dokument WHO/NHD/007.
WHO, Geneva 2000.
2. Management of severe malnutrition: a manual for physicians
and other senior health workers. WHO, Geneva 1999.
3. DiMaria-Ghalili RA, Amella E. Nutrition in Older Adults:
Intervention and assessment can help curb the growing threat
of malnutrition. AJN 2005, 105: 40-50.
4. Sullivan DH, Bopp MM, Roberson PK. Protein-energy
undernutrition and life-threatening complications among
the hospitalized elderly. J Gen Intern Med 2002, 17:
923‑932.
5. Thompson MP, Morris LK. Unexplained weight loss in the
ambulatory elderly. J Am Geriatr Soc 1991, 39: 497-500.
6. Emery PW. Metabolic changes in malnutrition. Eye 2005,
19: 1029-1034.
7. Evans WJ. Protein nutrition, exercise and aging. J Am Coll
Nutr 2004, 23: 601S-609S.
8. Agarwal MB, Mehta BC, Mhaiskar UM i wsp. Effect of
malnutrition on iron metabolism – a study of 45 children.
J Postgrad Med 1981, 27: 12-15.
9. Dülger H, Arik M, Sekeroğlu MR, et al. Pro-inflammatory
cytokines in Turkish children with protein-energy
malnutrition. Mediators Inflamm 2002, 11: 363-365.
10. Sauerwein RW, Mulder JA, Mulder L, et al. Inflammatory
mediators in children with protein-energy malnutrition. Am
J Clin Nutr 1997, 65: 1534-1539.
11. Broxmeyer HE, Lu L, Bicknell DC, et al. The influence of
purified recombinant human heavy-subunit and lightsubunit ferritins on colony formation in vitro by granulocytemacrophage and erythroid progenitor cells. Blood 1986, 68:
1257-1263.
12. Vreugdenhil G, Nieuwenhuizen C, Swaak AJ. Interactions
between erythropoietin and iron metabolism in anaemia of
chronic disorders. Eur J Haematol 1992, 48: 56-57.
13. Mitrache C, Passweg JR, Libura J, et al. Anemia: an indicator
for malnutrition in the elderly. Ann Hematol 2001, 80:
295‑298.
14. Kemna EHJM, Tjalsma H, Podust VN, et al. Mass
spectrometry-based hepcidin measurements in serum and
urine: analytical aspects and clinical implications. Clin Chem
2007, 53: 620-628.
40
15. Park CH, Valore EV, Waring AJ, et al. Hepcidin, a urinary
antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem
2001, 276: 7806-7810.
16. Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, et al. The solution structure
of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial
activity that is involved in iron uptake and hereditary
hemochromatosis. J Biol Chem 2002, 277: 37597-37603.
17. Krause A, Neitz S, Magert HJ, et al. LEAP-1, a novel highly
disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial
activity. FEBS Lett 2000, 480: 147-150.
18. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin Regulates
Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing
Its Internalization. Science 2004, 306: 2090-2093.
19. Knutson MD, Oukka M, Koss LM, et al. Iron release from
macrophages after erythrophagocytosis is up-regulated by
ferroportin 1 overexpression and down-regulated by hepcidin.
Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102: 1324‑1328.
20. Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin regulation: ironing
out the details. J Clin Invest 2007, 117: 1755‑1758.
21. Kemna EHJM, Pickkers P, Nemeth E, et al. Time-course
analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine
levels in humans injected with LPS. Blood 2005, 106:
1864‑1866.
22. Lee P, Peng H, Gelbart T, et al. The IL-6- and lipopolysaccharideinduced transcription of hepcidin in HFE-, transferrin
receptor 2-, and beta 2-microglobulin-deficient hepatocytes.
Proc Natl Acad Sci 2004, 101: 9263-9265.
23. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates
hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis
of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest
2004,113: 1271-1276.
Probl Hig Epidemiol 2013, 94(1): 37-40
24. Nemeth E, Valore EV, Territo M, et al. Hepcidin, a putative
mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase
protein. Blood 2003, 101: 2461-2463.
25. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encoding
the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia,
hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002, 110:
1037‑1044.
26. Visser M, Pahor M, Taaffe DR, et al. Relationship of
interleukin 6 and tumor necrosis factor-alpha with muscle
mass and muscle strength in elderly men and women: the
Health ABC Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002, 57:
326-332.
27. Pietrangelo A, Dierssen U, Valli L, et al. STAT3 is required
for IL-6-gp130-dependent activation of hepcidin in vivo.
Gastroenterology 2007, 132: 294-300.
28. Verga Falzacappa MV, Spasic MV, Kessler R, et al. STAT-3
mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory
stimulation. Blood 2007 109: 353-358.
29. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al. Bone
morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates
hepcidin expression. Nat Genet 2006, 38: 531-539.
30. Babitt JL, Huang FW, Xia Y, et al. Modulation of bone
morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic
iron balance. J Clin Invest 2007, 117: 1933-1939.
31. Lin L, Goldberg YP, Ganz T. Competitive regulation of
hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin.
Blood 2005, 106: 2884-2889.
32. Zhang A-S, Anderson SA, Meyers KR, et al. Evidence that
inhibition of hemojuvelin shedding in response to iron
is mediated through neogenin. J Biol Chem 2007, 282:
12547‑12556.