Metabolizm Zelaza Biochemia WF

Regulacja metabolizmu żelaza
ŻELAZO
• PULA METABOLICZNA
• HEMOGLOBINA (2.5g)
• MIOGLOBINA, ENZYMY, CYTOCHROMY (0.5g)
• PULA MAGAZYNOWANA
• FERRYTYNA I HEMOSYDERYNA (0.5 - 1.0g)
• PULA Labilna (TRANZYTOWA)
• ŻELAZO ZWIĄZANE Ze związkami niskocząsteczkowymi ( 3mg)
Żelazo -funkacja
•
•
•
•
•
•
•
Żelazo jako składnik enzymów hemowych,
hemoglobiny , mioglobiny oraz cytochromów
warunkuje:
erytropoezę
biosyntezę hemu
zaopatrywanie tkanek w tlen
procesy antyoksydacyjne
syntezę DNA (reduktaza RNA jest żelazo-zależnym
żelazo
enzymem potrzebnym do syntezy DNA
transport elektronów w procesach oddychania
tkankowego i procesy energetyczne
I wiele innych
Krwinki czerwone RBCs:
Figure 16-7a,
7a, b: Bone marrow
Erytrocyty zawierają
ą Hb
Superoxide
-
e-
O2 + e-
+0.3 V pH =7
H2O2
+0.9 V pH=7
O2+ eHaber-Weiss Cycle
Fe2+ + H2O2
OH
+ H2O2
Fe3+ + O2-
O2 +
Fe2+
Fe(III) + OH
H2O + H+ + O2Fe2+ + O2
Fe3+ + H2O2
• 1 do 2 mg żelaza jest wchłaniane z
dietą dziennie.
Białko
Funkcja
Obecność
Ft (H and L subunits)
( IREs 5’UTR )
Magazynowanie żelaza
Większość komórek
TfR1
( IREs 3’UTR )
Transport żelaza do
komórki
Erythroid cells, szybko
dzielące się komórki (np.
jelitowe) makrofagi i inne
TfR2
Transport żelaza do
komórki
Hepatocyty, monocyty
DMT1 (Nramp2/DCT1)
( IREs 3’UTR )
Import żelazat;
t; iron release
from endosome to
cytoplasm
Pęcherzyki enocytarne
FP1/IR1/MTP1
( IREs 5’UTR )
Transport żelaza z komórki Komórki jelitowe
enterocyty, łożyska,
nowotworowe i inne
Iron absorption and transport
P rzew ó d p o ka rm o w y
K rew
Ż elazo h em o w e
K om ó rk i ślu zó w k i żo łąd k a
H+
F e+++
pH
F e++
K om ó rk i ślu zó w k i d w u n astn icy
F e+++
T ra n sfe ry n a
H C O 3-
pH
Ż ela zo n ieh em o w e
F e+ ++
K o m órki ślu zó w ki jelita
Fe
++
F e ++
Fe + ++
T ran sferyna
S ta n p ra w id ło w y
Fe
F e+++
++ +
A p o fe rry tyn a
Fe rry tyn a
F e-cytryn ia n
M o b ilferryn a
K o m órki ślu zó w ki jelita
Fe
Tra n sferyn a
F e+ ++
++
Ferr ok syd aza
F e ++
II
N iedo b ór żela za
T rans fery na
F e+++
F e ++ +
A p o ferry ty n a
F e+++
F e + ++
U tra ta żela za
Figure 1 A model of the pathways of iron absorption by the enterocyte. The figure shows uptake
of ionic iron and haem iron from the gut lumen and transfer of iron to blood. DMT1, divalent metal
transporter 1; HFE, haemochromatosis protein, TfR1, transferrin receptor 1; TfR2, transferrin
receptor 2.
Trinder, D et al. Gut 2002;51:290-295
Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd.
Na wchłanianie żelaza z przewodu
pokarmowego wpływają:
wpływają
• postać żelaza
• żelazo hemowe (bioprzyswajalność 20-30%)
30%)
• żelazo nie hemowe (bio przyswajalność 5%)
• czynniki dietetyczne
• Inhibitory wchłaniania:
•
•
•
•
•
fityniany
taniny
sole wapnia i fosforu
zasadowe pH
niektóre białka roślinne (białko soi)
Determinanty wchłaniania
• czynniki dietetyczne
• stymulatory wchłaniania
•
•
•
•
kwas askorbinowy
białka zwierzęce tzw. meat factor
alkohol
wszelkie pokarmy kwaśne
• czynniki wewnątrzustrojowe
• zapasy ustrojowe żelaza
• stan zdrowia (infekcje, alergie układu pokarmowego
Transport żelaza do komórki
• 2Fe Tf wiąże się do TfR1 na powierzchni komórki.
komórki Kompleks 2Fe Tf/TfR1 ulega
endocytozie i tworzy się endosom. Pompa protonowa powoduje spadek pH i
uwolnienie żelaza. DMT1 transportuje Fe poprzez błonę endosomów do cytoplazmy.
Apo-Tf& TfRl w procesie egzocytozy powracają na powierzchnię błony komórkowej.
Receptor transferyny TfR
Wychwyt żelaza przez komórkę
• TfR wiąże transferynę (preferencyjnie z 2 Fe)
• Kompleks TfR-transferyna jest internalizowany do
endosomów
• Fe dysocjuje do cytosolu, apotransferyna przechodzi do
surowicy, gdzie może
• związać kolejne żelazo
Rozpuszczalny receptor transferyny sTfR
• stężenie sTfR w surowicy odzwierciedla
całkowity komórkowe TfR
• wzrost w niedoborze żelaza (wzrost TfR/kom)
• zależy od liczby prekursorów erytropoezy i jej
szybkości
Hepcydyna
Syntetyzowana w wątrobie, niektórych komórkach
nowotworowych
W 2001,wyizolowano
wyizolowano hepcydynę z moczu
Brak syntezy hepcydyny prowadzi do - iron overload.
Brak IREs w mRNA hepcydyny.
hepcydyny
.
Hepcydyna
• Sekrecja hepcydyny jest regulowana przez stosunek stężenia diferric
Tf we krwi do TfR1.
• Zmiana wykrywana przez TfR2&HFE-TfR1.
TfR2&HFE
• Bezpośrednio reguluję ekspresje genów DMT1 & ferroportyny w
enterocytach oraz stymuluje degradacje ferroportyny.
Hepcidin
Hepcidin
Fpn
Liver
Fpn
Fpn (Ferroportyna)
Fpn
Blood
Fe-Tf
Fe-Tf (Transferyna)
RBC
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.
Zapasy żelaza
elaza w ustroju
• Ferrytyna
• w warunkach prawidłowych gromadzi żelazo, skąd może ono
być pobierane w razie potrzeby
• w przypadku nadmiaru żelaza (np. hemochromatoza)
znacznie więcej ferrytyny stwierdza się w tkankach, głównie
wątrobie i śledzionie
• jest dobrym wskaźnikiem ustrojowych zapasów żelaza
• białko fazy ostrej – jego biosynteza wzrasta we wszelkich
stanach zapalnych
Bilans żelaza
elaza w ustroju
Dobowe zapotrzebowanie na żelazo
•
•
•
•
mężczyźni i nie miesiączkujące kobiety
miesiączkujące kobiety 1.0 - 2.5 mg
kobiety ciężarne
2.9 - 3.9 mg
dzieci
0.8 - 1.0 mg
0.5 - 1.5 mg
Bilans żelaza
elaza w ustroju
Drogi utraty żelaza
• kał
• mocz
• Krwawienia (1ml zawiera około 0.5mg Fe)
FERROPORTYNA
(FP1/IR1/MTP1)
• Białko indukowane przez niedobór żelaza.
• Odpowiedzialne za transport żelaza z komórki przy współpracy
ferroksydazy, hephaestin.
•
• IREs jest zlokalizowany w 5’UTR
UTR of FP1 mRNA.
PARAMETRY OZNACZANE W
NIEDOBORZE ŻELAZA
ELAZA
•
•
•
•
•
•
•
SZPIK KOSTNY ( HEMOSYDERYNA)
MORFOLOGIA (HB, RBC, MCV, RDW)
ŻELAZO,
ELAZO, TIBC, TRANSFERYNA, %FE/TIBC
FERRYTYNA
FEP, ZnFEP
sTfR
FERRYTYNA I INNE
Przyczyny niedoboru żelaza
ż
• niedostateczna podaż żelaza z pożywieniem
• nadmierna utrata żelaza (krwawienia)
• upośledzone wchłanianie w przewodzie pokarmowym
• choroby zakaźne
Zapasy żelaza
elaza w ustroju
• Hemosyderyna
• częściowo zdegradowana postać ferrytyny
• jej obecność dowodzi nadmiernego gromadzenia żelaza
• barwi się błękitem pruskim
Why we develop iron deficiency ?
elikobacter pylori
Ferytyna
• obecna w każdej komórce
•Zbudowana z 24 podjednostek :
• Ferityny L light chain (19kDa)
Ferrytyna
•Ferytyny H heavy chain (21kDa)
•Może magazynować do 4500 Fe3+ atomów
Stężenie we krwi
M
15-200 300 nanograms per milliliter (ng//mL)
K
12-150 ng/mL
Dzieci (6 months to 15 years)
7-140 ng/mL
Niemowlaki (1 to 5 months)
50-200 ng/mL
Noworodki
25-200 ng/mL