Interpretowanie reakcji pacjenta na leczenie w badaniach
advertisement
Interpretowanie reakcji pacjenta na leczenie w badaniach klinicznych dotyczących leczenia przeciwbólowego: implikacje dla genotypowania, fenotypowania i zindywidualizowanego leczenia bólu Interpreting patient treatment response in analgesic clinical trials: Implications for enotyping, phenotyping, and personalized pain treatment Pain 155 (2014) 457-460 Robert H. Dworkin1, Michael P. McDermott2, John T. Farrar3, Alec B. O’Connor4, Stephen Senn5 Departments of Anesthesiology and Neurology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA, 2Departments of Biostatistics and Computational Biology and Neurology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA, 3Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, 4Department of Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA, 5Competence Center for Methodology and Statistics, CRP Santé, Strassen, Luxembourg PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS 1 WSTĘP Podczas interpretacji wyników badań klinicznych z randomizacją (randomized clinical trials, RCT) nad skutecznymi metodami leczenia bólu, często dochodzi się do wniosku, że tylko niektórzy pacjenci zareagowali na leczenie. Wniosek ten opiera się na założeniu, że poszczególni pacjenci reagują w odmienny sposób na leczenie; założenie to stanowi podstawę badań, w których próbuje się przewidywać reakcję na leczenie (na przykład poprzez genotypowanie lub fenotypowanie pacjentów) lub opracowuje się leczenie na podstawie mechanizmu bólu [1 ,2, 20, 38]. Nie jest niczym zaskakującym, że obserwowane indywidualne różnice w reagowaniu na leczenie są interpretowane 38 jako dowód, że niektórzy pacjenci reagują w sposób wyraźniejszy niż inni. W praktyce klinicznej zmienność reakcji na skuteczne leczenie wydaje się znacząca, a najbardziej intuicyjnym wyjaśnieniem tej zmienności jest to, że pomiędzy ludźmi występują systematyczne różnice w reakcji, prawdopodobnie wskutek różnic fizjologicznych albo innego rodzaju. Pacjenci mogą jednak różnić się w zakresie obserwowanej reakcji na leczenie z powodu błędu pomiaru, zmienności bólu w czasie w związku z naturalną historią choroby, zmienności dobowej, nastroju, aktywności fizycznej i narażenia na czynniki środowiskowe (np. na stresory fizyczne i/lub psychologiczne), a także z powodu innych czynników, które mogą zmieniać się w czasie u danego pacjenta (np. biodostępności leku ze względu na zmienność diety) [29-37]. Na ogół nie zauważa się, że w badaniach © PTBB Ból 2015, Tom 16, Nr 1, s. 38-43, DOI: 10.5604/1640324x.1151450 prowadzonych w grupach równoległych lub w standardowym układzie naprzemiennym, nie można zmierzyć zakresu, w którym błąd pomiaru lub wymienione wcześniej inne czynniki przyczyniają się do zmienności reakcji na leczenie. Trudno na podstawie wyników takich badań klinicznych wnioskować, że niektórzy pacjenci zareagowali na leczenie, a inni nie. Fakt ten wydaje się niedoceniany w wielu obszarach badań [14, 15, 17], ale szczególnie w piśmiennictwie dotyczącym bólu. ŹRÓDŁA ZMIENNOŚCI W BADANIACH KLINICZNYCH I ICH OSZACOWANIE Cztery główne źródła zmienności Zmienność reakcji na leczenie obserwowanych w RCT można przypisać czterem głównym źródłom: średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia uśrednionej u wszystkich pacjentów, tzn. efektowi głównemu leczenia (A); średniej różnicy pomiędzy pacjentami uśrednionej we wszystkich warunkach leczenia, tzn. efektowi głównemu pacjenta (B); zakresowi, w którym różnica pomiędzy metodami leczenia zależy od poszczególnych pacjentów, tzn. interakcji leczenia z pacjentem (C) oraz zmienności w mierzonym wyniku leczenia, kiedy pacjent otrzymuje ten sam lek w różnych okresach leczenia, tzn. zmienności u danego pacjenta w zależności od czasu (D) [32]. Jak można zauważyć w tabeli 1, wymienione źródła zmienności są warte rozważenia, ponieważ odmienne protokoły badań klinicznych umożliwiają pomiar efektu leczenia w zależno- ści od różnych miar zmienności błędu. Badanie kliniczne w układzie równoległym umożliwi uwzględnienie różnicy w średnich grup w porównaniu z oszacowaniem zmienności wynikającym z połączenia B+C+D. Dwuokresowe badanie kliniczne w układzie naprzemiennym jest pod tym względem bardziej efektywne niż badanie w układzie równoległym, ponieważ metody leczenia porównuje się u tych samych pacjentów, co skutecznie eliminuje zmienność pomiędzy pacjentami (B) jako źródło błędu. Z drugiej strony, zmienność, która pozostaje w dwuokresowym badaniu klinicznym w układzie naprzemiennym nie ogranicza się tylko do jednego źródła; jest połączeniem zmienności dotyczącej tego samego pacjenta (D) i zmienności wynikającej z różnic systematycznych pomiędzy pacjentami w skuteczności leczenia (tzn. interakcji leczenia z pacjentem, C). Aby to zobrazować, rozważmy obserwowane różnice pomiędzy lekiem aktywnym i placebo dotyczące tego samego pacjenta w dwuokresowym badaniu klinicznym w układzie naprzemiennym; zakładamy brak interakcji leczenia z okresem i brak efektów okresu (można by jednak je uwzględnić w bardziej złożonej prezentacji bez wpływu na istotę argumentów). Zmienność obserwowanych reakcji wokół średniej odzwierciedla zmienność wynikającą z interakcji leczenia z pacjentem (tzn. z tego, że ludzie rzeczywiście różnią się w swoich reakcjach na leczenie), zmienność odnoszącą się do tego samego pacjenta (tzn. z tego, że istnieje pewien stopień zmienności odnoszącej się do tego samego pacjenta, a wynikającej z innych źródeł) lub obie te zmienności łącznie. Tabela 1. Źródła zmienności i możliwość ich identyfikowania w różnych rodzajach badań klinicznych (zmodyfikowane z pracy Senna [32]) Oznaczenie Źródło Opis A Pomiędzy metodami leczenia B Pomiędzy pacjentami C Interakcja leczenia z pacjentem D Zmienność odnosząca się do jednego pacjenta (błąd) Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia odnosząca się do wszystkich randomizacji (a zatem wszystkich pacjentów) Średnia różnica pomiędzy pacjentami (uśredniona w grupie leczenia eksperymentalnego i w grupie kontrolnej) Zakres, w którym różnica pomiędzy metodami leczenia różni się pomiędzy poszczególnymi pacjentami Zmienność wykazana pomiędzy poszczególnymi okresami leczenia, w których pacjent otrzymuje to samo leczenie PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS Źródła zmienności Możliwość zidentyfikowania Rodzaj badania klinicznego Opis Efekty Określenie błędu Układ równoległy Każdy pacjent otrzymuje jeden rodzaj leczenia A B+C+D Układ naprzemienny Każdy pacjent otrzymuje każdy rodzaj leczenia przez jeden okres A i B C+D Układ naprzemienny wielookresowy Każdy pacjent otrzymuje każdy rodzaj leczenia przez co najmniej dwa okresy A i B i C D www.bolczasopismo.pl 39 Dla potrzeb naszego omówienia można wyobrazić sobie reakcję wynikającą z leczenia („prawdziwą”) jako różnicę w reakcji pacjenta na leczenie w porównaniu z reakcją na placebo uśrednioną dla dużej liczby okresów stosowania leku aktywnego lub placebo, która występuje w okresie, w którym „prawdziwa” reakcja na leczenie jest traktowana jako stabilna. Jeżeli tylko bardzo niewielka część tej zmienności wynika ze zmienności odnoszącej się do tego samego pacjenta, to obserwowane u tego samego pacjenta różnice pomiędzy lekiem aktywnym a placebo odzwierciedlą w sposób właściwy rozkład reakcji wynikających z leczenia (tzn. „prawdziwych”) pomiędzy pacjentami. Jeżeli zmienność obserwowana w reakcjach tego samego pacjenta na lek aktywny i placebo wynika wyłącznie ze zmienności odnoszącej się do tego samego pacjenta (tzn. jeżeli wszyscy pacjenci cechują się dokładnie taką samą „prawdziwą” reakcją), wówczas oczekiwana reakcja pacjenta na leczenie w porównaniu z placebo jest średnią wartością rozkładu różnic związanych z danym pacjentem. Z drugiej strony, jeżeli zmienność odnosząca się do danego pacjenta jest bardzo mała, wówczas pacjenci mogą oczekiwać, że prawdopodobieństwo ich „prawdziwej” reakcji na leczenie odzwierciedla rozkład różnic pomiędzy lekiem aktywnym a placebo obserwowanych w odniesieniu do danego pacjenta. PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS Implikacje kliniczne Wymienione wyżej dwie możliwości mają odmienne implikacje kliniczne. Pierwsza wskazuje, że wszyscy pacjenci cechują się „prawdziwą” lub wynikającą z leczenia odpowiedzią o mocy zbliżonej do obserwowanej średniej reakcji. Druga wskazuje, że leczenie powoduje „prawdziwą” reakcję o np. klinicznie istotnej sile jedynie u określonego odsetka pacjentów (i nie powoduje „prawdziwej” reakcji o tej mocy u pozostałych pacjentów). Jeżeli pacjent nie reaguje na leczenie w krótkim czasie, klinicysta, opierając się na pierwszej z tych interpretacji, może doradzać pacjentowi kontynuowanie leczenia, ponieważ wie, że ostatecznie reakcja na leczenie prawdopodobnie wystąpi. Jeżeli jednak prawdziwa jest druga interpretacja, klinicysta może zasugerować wypróbowanie innego leczenia, ponieważ dojdzie do wniosku, że pacjent jest jednym z tych, którzy nie wykażą „prawdziwej” reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych w układzie równoległym lub standardowym układzie naprzemiennym (a tak zwykle są one projektowane) nie można odróżnić tych dwóch możliwości. Interakcja leczenia z pacjentem mogłaby być istotnym źródłem zmienności obserwowanej wśród pacjentów w ich reakcjach na leczenie w próbach klinicznych wykazujących istotne statystycznie różnice pomiędzy aktywnym leczeniem i placebo. Jest jednak również możliwe, że wszyscy pacjenci uzyskują porównywalne (niewielkie) korzyści ze skutecznego leczenia, i że różnice pomiędzy pacjentami w obserwowanej reakcji 40 w dużej mierze wynikają z błędu pomiaru i innych źródeł zmienności odnoszącej się do danego pacjenta [31, 33]. Możliwości tej nie bierze się zwykle pod uwagę w interpretowaniu wyników RCT dotyczących leczenia przeciwbólowego. Oszacowanie interakcji leczenia z pacjentem Stopień, w którym obserwowana zmienność wynika z „prawdziwych” różnic pomiędzy pacjentami w odpowiedzi na leczenie można oszacować, mierząc wyniki leczenia w powtarzanych wielokrotnie okresach stosowania leku i placebo u każdego pacjenta. Najłatwiej można to osiągnąć dzięki czterookresowemu układowi naprzemiennemu z dwoma okresami aktywnego leczenia i dwoma okresami placebo [4, 13-15, 17, 31]. W tym układzie możliwe jest oszacowanie stopnia, w którym zmienność w obserwowanych u jednego pacjenta różnicach pomiędzy leczeniem i placebo można przypisać niejednorodności „prawdziwych” odpowiedzi na aktywne leczenie. Niestety, w badaniach nad bólem rzadko wykorzystuje się układ naprzemienny z mnogimi okresami stosowania tego samego leczenia i placebo. Chociaż w niektórych schorzeniach przebiegających z bólem i w niektórych rodzajach interwencji nie można prowadzić badań w tym układzie, w piśmiennictwie znajdujemy przykłady wielookresowych badań w układzie naprzemiennym w chorobach przebiegających z bólem ostrym lub przewlekłym [3, 7, 10-12, 24, 25, 27, 39]. Utrzymująca się długotrwale reakcja przeciwbólowa może występować w powtarzanych ocenach skuteczności jednego rodzaju leczenia [23]; można by sądzić, że takie trwałe reakcje identyfikują „prawdziwie” reagujących pacjentów i w związku z tym pozwalają na ustalenie, że interakcja leczenia z pacjentem przyczynia się do zmienności w reakcji na leczenie. Nie jest jednak możliwe oszacowanie wielkości efektu różnych składowych zmienności reakcji dopóty, dopóki pacjenci nie są narażeni więcej niż raz na każdą z badanych interwencji. Chociaż w badaniach klinicznych stosuje się często rozmaite strategie wzbogacające w celu zwiększenia czułości oszacowań [5], typowo poprzez wybór bardziej jednorodnej podgrupy pacjentów, którzy najwidoczniej reagują na leczenie lub je tolerują, metody te również nie umożliwiają oszacowania odrębnych składowych zmienności reakcji na leczenie. Założenie, że różnice pomiędzy pacjentami w ich reakcji na leczenie odzwierciedlają interakcję leczenia z pacjentem nie powinno być przyjmowane „na wiarę” [18, 37]. Ponieważ pacjenci mogą mieć wspólne kluczowe mechanizmy patofizjologiczne i ponieważ niektóre z dostępnych metod leczenia najprawdopodobniej wpływają na te mechanizmy, należy brać pod uwagę możliwość, że po zastosowaniu co najmniej niektórych skutecznych leków pacjenci uzyskują porównywalną ulgę w bólu. Ból 2015, Tom 16, Nr 1, s. 38-43 Głównym celem badań podstawowych i klinicznych w obszarze bólu było przez ponad 20 lat opracowanie podejścia do leczenia opartego na określonych mechanizmach, które pozwoliłoby zidentyfikować swoiste mechanizmy patofizjologiczne odczuwania bólu przez pacjenta, a następnie ukierunkować leczenie na te mechanizmy [2, 20]. Jest to przekonujący cel, który mógłby ostatecznie umożliwić przewidywanie skuteczności określonych metod leczenia u określonych pacjentów. Opracowywanie metod leczenia opartego na mechanizmach zakłada jednak, że pacjenci różnią się między sobą pod względem mechanizmów patofizjologicznych i że mechanizmy te reagują w odmienny sposób na leczenie o odmiennych mechanizmach działania. Innymi słowy, identyfikacja leczenia opartego na mechanizmach zakłada, że interakcja leczenia z pacjentem odgrywa główną rolę w wyjaśnieniu zmienności reakcji pacjentów na skuteczne metody leczenia, i że istnieją systematyczne różnice pomiędzy pacjentami w reakcjach wywoływanych przez leczenie. Niestety, zgodnie z naszą wiedzą, piśmiennictwo nie zawiera przykładów skutecznego przewidywania reakcji pacjentów na leczenie przeciwbólowe, które byłyby powtórzone przez innych autorów [1, 2]. Jeżeli pacjenci nie różnią się w sposób systematyczny w „prawdziwych” reakcjach na określone leczenie, wówczas trudno będzie przewidywać taką reakcję na podstawie genotypu lub fenotypu pacjenta. Zgodnie z argumentacją proponowaną przez Senna [34], aktualne wysiłki zmierzające do genotypowania pacjentów i przewidywania ich reakcji na leczenie zakładają, że interakcja leczenia z pacjentem (tzn. indywidualne różnice w „prawdziwej” reakcji na leczenie) są głównym źródłem zmienności w obserwowanej reakcji na leczenie. Interakcja leczenia z pacjentem stanowi „ograniczenie górne” [34] w interakcjach leczenia z genotypem, których poszukuje się w aktualnych badaniach farmakogenetycznych, ponieważ geny są tylko jednym z powodów, dla których pacjenci mogą różnić się między sobą pod względem reakcji na leczenie. Podobnie interakcja leczenia z pacjentem stanowi ograniczenie górne interakcji leczenia z fenotypem, których poszukuje się obecnie w celu opracowania podejścia do leczenia opartego na mechanizmach [2, 26, 28]. Jeżeli genetyczne źródła zmienności w zakresie odczuwania bólu [21] i reakcji przeciwbólowej [19] rzeczywiście przyczyniają się do różnic pomiędzy pacjentami w ich odpowiedzi na leczenie przeciwbólowe, można by oczekiwać, że do zmienności tej reakcji przyczynia się interakcja leczenia z pacjentem. Z badań reakcji na inhibitory cyklooksygenazy (COX)-2 wyciągnięto na przykład wniosek, że „nawet około 30% całkowitej zmienności w miarach hamowania COX-1 i COX-2 można przypisać zmienności pomiędzy badanymi” [9]. Ta niewielka zmienność pomiędzy badanymi (tzn. systematyczne różnice pomiędzy www.bolczasopismo.pl pacjentami w hamowaniu u nich COX-1 i COX-2) mogłaby odzwierciedlać genetyczne źródła zmienności; można by oczekiwać, że przyczynia się do interakcji leczenia z pacjentem w odniesieniu do niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W podobny sposób w niedawnym czterookresowym badaniu w układzie naprzemiennym wykazano, że reakcje przeciwbólowe u zdrowych ochotników wykazują co najmniej umiarkowaną zgodność pomiędzy dwoma podaniami morfiny lub pentazocyny [16], chociaż nie oceniano tu odrębnie różnych składowych zmienności w reakcji na leczenie. Wnioski Jest prawdopodobne, że zmienność odnosząca się do danego pacjenta oraz interakcja leczenia z pacjentem przyczyniają się łącznie do różnic pomiędzy pacjentami w zakresie obserwowanych reakcji na skuteczne leczenie przeciwbólowe, i że względny udział tych dwóch źródeł zmienności różni się w zależności od określonego leczenia, choroby powodującej ból oraz zastosowanych miar wyników leczenia. W zakresie, w którym „prawdziwe” reakcje pacjentów na określone leczenie są podobne, a zmienność ich reakcji wynika głównie ze źródeł zmienności odnoszących się do danego pacjenta (takich jak błąd pomiaru), wysiłki zmierzające do odnalezienia genetycznych i fenotypowych predyktorów reakcji na leczenie będą w najlepszym razie nieefektywne, a w najgorszym - bezowocne. I na odwrót, metody leczenia, w których interakcja leczenia z pacjentem odgrywa główną rolę w determinowaniu zmienności reakcji na leczenie, będą najlepszymi celami opracowywania genetycznych i fenotypowych predyktorów reakcji na leczenie. Wygląda na to, że najefektywniejszą metodą prowadzenia badań w zakresie genetycznych i fizjologicznych determinant reakcji przeciwbólowej jest w pierwszej kolejności zidentyfikowanie tych metod leczenia, które wykazują wyraźną interakcję leczenia z pacjentem (i unikanie metod, które nie wykazują takiej interakcji). Jesteśmy przekonani, że tam, gdzie jest to możliwe, istotne byłoby przeprowadzenie wielookresowych badań klinicznych w układzie naprzemiennym w celu określenia zakresu, w którym istnieją systematyczne różnice pomiędzy pacjentami w odniesieniu do reakcji na skuteczne leczenie przeciwbólowe. Co więcej, nie umknęło naszej uwadze, że swoista kwestia, którą poruszyliśmy, wskazuje na możliwe implikacje dotyczące tak zwanych analiz osób reagujących na leczenie i wskaźników NNT, które odgrywają wiodącą rolę w aktualnym piśmiennictwie na temat leczenia bólu [6, 8, 22]. Oświadczenie dotyczące konfliktu interesów Poglądy wyrażone w artykule odzwierciedlają opinie autorów; u żadnego z nich nie występuje finansowy konflikt interesów w odniesieniu do swoistych kwestii omawianych w manuskrypcie. Trzej autorzy (R.H.D., M.P.M. oraz J.T.F.) otrzymywali wsparcie od Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trial Translations, Innovations, Opportunities, and Networks (ACTTION), instytucji partnerstwa publiczno-prywatnego, która otrzymuje 41 PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS IMPLIKACJE DLA OPRACOWYWANIA LECZENIA OPARTEGO NA OKREŚLONYCH MECHANIZMACH granty badawcze i inne przychody od amerykańskiej Food and Drug Administration, od licznych firm farmaceutycznych oraz z innych źródeł, ale nie ma w planach prowadzenia badań odnoszących się do kwestii omawianych w tym artykule. Podziękowania Autorzy dedykują ten artykuł pamięci Mitchella B. Maksa, MD, który jako pierwszy, prawie 20 lat temu, zdał sobie sprawę z kluczowego znaczenia zmienności odnoszącej się do jednego pacjenta oraz interakcji leczenia z pacjentem w projektowaniu i interpretowaniu wyników badań klinicznych nad leczeniem bólu [3, 27]. Autorzy dziękują Jennifer Gewandter, Matthew Hunsingerowi, Andrew McKeownowi, Sarze Peirce-Sandner, Shannon Smith oraz Markowi Williamsowi za ich przemyślane komentarze do wstępnych wersji tego artykułu. Tłumaczył dr hab. n. med. Wojciech Turaj PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS Piśmiennictwo [1] Attal N, Bouhassira D, Baron R, Dostrovsky J, Dworkin RH, Finnerup N, Gourlay G, Haanpaa M, Raja S, Rice ASC, Simpson D, Treede RD, Wells CD. Assessing symptom profiles in neuropathic pain clinical trials: can it improve outcome? Eur J Pain 2011; 15: 441-443. [16] King CD, Goodin B, Glover TL, Riley JL, Hou W, Staud R, Fillingim RB. Is the pain-reducing effect of opioid medication reliable? A psychophysical study of morphine and pentazocine analgesia. Pain 2013; 154: 476-483. [2] Baron R, Förster M, Binder A. Subgrouping of patients with neuropathic pain according to pain-related sensory abnormalities: a first step to a stratified treatment approach. Lancet Neurol 2012; 11: 999-1005. [17] Kravitz RL, Duanb N, Braslow J. Evidence-based medicine, heterogeneity of treatment effects, and the trouble with averages. Milbank Q 2004; 82: 661-687. [3] Byas-Smith MG, Max MB, Muir J, Kingman A. Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two-stage ‘enriched enrollment’ design. Pain 1995; 60: 267-274. [18] Lewis JA. Commentary on ‘Measurement in clinical trials: a neglected issue for statisticians?’. Stat Med 2009; 28: 3213-3214. [4] Croft P, Froud R, Lewis AM. Dropouts and sub-groups: statistics can help but not cure. Pain 2010; 151: 563-564. [19] Lötsch J, Geisslinger G. Current evidence for a genetic modulation of the response to analgesics. Pain 2006; 121: 1-5. [5] Department of Health and Human Services, U.S. Food and Drug Administration. Enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products: Draft guidance, <http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM332181.pdf>; 2012 [accessed 23.08.2013]. [20] Max MB. Towards physiologically based treatment of patients with neuropathic pain. PAIN_ 1990; 42: 131-133. [21] Mogil JS. Pain genetics: past, present and future. Trends Genet 2012; 28: 258-266. [22] Moore RA. What works for whom? Determining the efficacy and harm of treatments for pain. Pain 2013; 154S1: 77-86. [23] Moore RA, Smugar SS, Wang H, Peloso PM, Gammaitoni A. Numbers-neededto-treat analyses: do timing, dropouts, and outcome matter? Pooled analysis of two randomized, placebo-controlled chronic low back pain trials. Pain 2010; 151: 592-597. [24] Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, Clark MR, Travison TG, Sabeen S, Royall RM, Max MB. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002; 59: 1015-`1021. [25] Rauck RL, Tark M, Reyes E, Hayes TG, Bartkowiak AJ, Hassman D, Nalamachu S, Derrick R, Howell J. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2877-2885. [26] Rolke R, Baron R, Maier C, Tölle TR, Treede R-D, Beyer A, Binder A, Birbaumer N, Birklein F, Bötefür IC, Braune S, Flor H, Huge V, Klug R, Landwehrmeyer GB, Magerl W, Maihöfner C, Rolko C, Schaub C, Scherens A, Sprenger T, Valet M, Wasserka B. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain 2006; 123: 231-243. [27] Sang CN, Booher S, Gilron I, Parada S, Max MB. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-1061. [28] Scholz J, Mannion RJ, Hord DE, Griffin RS, Rawal B, Zheng H, Scoffings D, Phillips A, Guo J, Laing RJC, Abdi S, Decosterd I, Woolf CJ. A novel tool for the assessment of pain: validation in low back pain. PLoS Med 2009; 6: e1000047. [29] Senn S. Statistical issues in drug development. UK, Wiley: Chichester; 1997. [30] Senn S. Testing for individual and population equivalence based on the proportion of similar responses. Stat Med 1998; 16: 1301-1306. [31] Senn S. Applying results of randomized trials to patients: N of 1 trials are needed. Br Med J 1998; 317: 537. [32] Senn S. Individual therapy: new dawn or false dawn? Drug Inf J 2001; 35: 1479-1494. [6] Dionne RA, Bartoshuk L, Mogil J, Witter J. Individual responder analyses for pain: does one pain scale fit all? Trends Pharmacol Sci 2005; 26: 125-130. [7] Farrar JT, Messina J, Xie F, Portenoy RK. A novel 12-week study, with three randomized, double-blind placebo-controlled periods to evaluate fentanyl buccal tablets for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with noncancer-related chronic pain. Pain Med 2010; 11: 1313-1327. [8] Farrar JT, Young Jr JP, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94: 149-158. [9] Fries S, Grosser T, Price TS, Lawson JA, Kapoor S, Demarco S, Pletcher MT, Wiltshire T, Fitzgerald G. Marked interindividual variability in the response to selective inhibitors of cyclooxygenase-2. Gastroenterology 2006; 130: 55-64. [10] Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 2009; 374: 1252-1261. [11] Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324-1334. [12] Ho TW, Backonja M, Maa J, Leibensperger H, Froman S, Polydefkis M. Efficient assessment of neuropathic pain drugs in patients with small fiber sensory neuropathies. Pain 2009; 141: 19-24. [13] Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hypothesis: comparisons of interand intraindividual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics 1998; 8: 283-289. [14] Kaptchuk TJ, Kelley JM, Deykin A, Wayne PM, Lasagna LC, Epstein IO, Kirsch I, Wechsler ME. Do ‘‘placebo responders’’ exist? Contemp Clin Trials 2008; 29: 587-595. [15] Kelley JM, Kaptchuk TJ. Group analysis versus individual response: the inferential limits of randomized controlled trials. Contemp Clin Trials 2010; 31: 423-428. 42 Ból 2015, Tom 16, Nr 1, s. 38-43 [33] Senn S. Author’s reply to Walter and Guyatt. Drug Inf J 2003; 37: 7-10. [34] Senn S. Individual response to treatment: is it a valid assumption? Br Med J 2004; 329: 966-968. [35] Senn S. Added values: controversies concerning randomization and additivity in clinical trials. Stat Med 2004; 23: 3729-3753. [36] Senn S. Statistical issues in drug development. 2nd ed. UK, Wiley: Chichester; 2007. [37] Senn S, Julious S. Measurement in clinical trials: a neglected issue for statisticians? Stat Med 2009; 28: 3189-3209. [38] Woolf CJ, Bennett GJ, Doherty M, Dubner R, Kidd B, Koltzenburg M, Lipton R, Loeser JD, Payne R, Torebjork E. Towards a mechanism-based classification of pain? Pain 1998; 77: 227-229. [39] Zucker DR, Ruthazer R, Schmid CH, Feuer JM, Fischer PA, Kieval RI, Mogavero N, Rapoport RJ, Selker HP, Stotsky SA, Winston E, Golderberg DL. Lessons learned combining N-of-1 trial. PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS Reprinted with permission of IASP Adres do korespondencji/Address for correspondence Robert H. Dworkin Departments of Anesthesiology and Neurology University of Rochester School of Medicine and Dentistry 601 Elmwood Avenue, Box 604, Rochester, NY 14642 USA tel.+1 585 275 8214 fax+1 585 244 7271 e-mail: [email protected] Tables: 1 Figures: – References: 39 www.bolczasopismo.pl 43
