Oddziaływanie leków z celami molekularnymi

Oddziaływanie leków
z celami molekularnymi
cz. I - wprowadzenie
Prof. dr hab. Sławomir Filipek
Grupa BIOmodelowania
Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii
oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III
Web page: www.biomodellab.eu/lecture/
konsultacje: pon. 16.30-17.30, p.265
Kosztowne nowe leki
Over $100 million to develop a new drug from a promising chemical substance
Now over $1 billion
1
Liczna badanych związków na jeden nowy lek
2006
Leki kosztowne
lecz przynoszące duże dochody
2
Piśmiennictwo
m.in.
3
Klasyfikacje leków według:
• Efektu farmakologicznego
przeciwbólowe, antyalergiczne, antybiotyki
• Struktury chemicznej
penicyliny, opiaty, benzodiazepiny, steroidy
• Docelowego układu w organizmie
np. leki antyhistaminowe – blokują wytwarzanie lub uwalnianie histaminy
• Miejsca akcji leku
np. antycholinesterazy - hamują rozkład ACh przez acetylocholinesterazę (AChE)
Stosowane w leczeniu
choroby Alzheimera
AChE
Miejsca działania leków
komórka bakteryjna
komórka zwierzęca
źródło: www.interklasa.pl
4
Wiązanie leków do białek
• Wiązanie do enzymów
- substraty
- inhibitory
• Wiązanie do receptorów
- agoniści
- antagoniści
- odwrotni agoniści
Inhibitory współzawodnicze (odwracalne)
• Glikol etylenowy (przypadkowe zatrucie)
Przemiany glikolu etylenowego
ADH – dehydrogenaza alkoholowa
5
Inhibitory współzawodnicze c.d.
•
Inne rodzaje inhibitorów współzawodniczych: sulfonamidy, antycholinesterazy
Inhibitory niewspółzawodnicze
nieodwracalne
-OH (SER)
-SH (CYS)
• gazy bojowe  enzymy ssaków
• penicylina  enzymy bakterii
6
Inhibitory niewspółzawodnicze odwracalne
• Kontrola działania enzymów
Receptory
Działanie agonisty
Działanie antagonisty
7
Antagonista – blokowanie receptora
• Antagonista (lub inversyjny agonista) allosteryczny:
Klasyfikacja wiązania leków do białek
• Wiązanie do enzymów
- inhibitory współzawodnicze (odwracalne)
- Inhibitory niewspółzawodnicze
- nieodwracalne
- odwracalne (allosteryczne)
• Wiązanie do receptorów
- pobudzają receptor
- agoniści / częściowi agoniści
- blokują receptor
- antagoniści
- inwersyjni agoniści
8
Budowa cząsteczek chemicznych
H-H lub H:H
Najprostsza cząsteczka: H2
Schemat poziomów
energetycznych H2
Energia dwu atomów wodoru
Cząsteczki węglowodorów
Łańcuchy rozgałęzione
Łańcuchy proste
 YASARA
9
Uproszczony zapis struktur
19
Efekty polaryzacji ładunku
Oddziaływania pomiędzy
molekułami niepolarnymi
siły van der Waalsa
Oddziaływania elektrostatyczne
20
 YASARA
10
Stereoizomeria
Przykłady związków
zawierających centra
asymetrii
Odbicie zwierciadlane
– stereoizomery
21
α-(S)-Aminokwasy
z hydrofobowymi
łańcuchami bocznymi
z aromatycznymi
łańcuchami bocznymi
22
11
α-(S)-Aminokwasy
z grupami -OH i S
z polarnymi
łańcuchami bocznymi
23
Wiązanie peptydowe
Dipeptyd Gly-Gly
(GG)
Wiązanie peptydowe
jest płaskie i sztywne
Tripeptyd Ala-Gly-Phe
(AGF)
24
12
Budowa białek
domena
Motyw 
Błona komórkowa
25
http://zguw.ibb.waw.pl/~knbm/bmwi/
Wiązania wodorowe w białkach
budowa -helisy
budowa -kartki
26
 YASARA 1crn.pdb
13
Przykłady struktur białek
27
Wiązania w łańcuchach bocznych
Leu
Leu
Ser
Gln
Val
Asp
Val
Lys
28
źródło: http://zguw.ibb.waw.pl/~knbm/bmwi/
14
Wiązania w łańcuchach bocznych
29
źródło: http://zguw.ibb.waw.pl/~knbm/bmwi/
15