Opioidowe leki przeciwbólowe - Zakład Farmakologii i Toksykologii

advertisement
Wydział Wojskowo-Lekarski
OPIOIDOWE LEKI
PRZECIWBÓLOWE
Karolina Niczyporuk gr. 9
Dorota Nawarycz gr. 9
Marta Jasiak gr. 10
Ewa Marcinkowska gr. 10
BÓL
Według definicji Międzynarodowego Towarzystwa
Badania Bólu jest to subiektywne przykre i
negatywne wrażenie zmysłowe i emocjonalne,
powstające pod wpływem bodźców
uszkadzających tkankę lub zagrażających ich
uszkodzeniem. Ból jest odczuciem subiektywnym,
dlatego jest nim wszystko to, co chory w ten sposób
nazywa, bez względu na obiektywne objawy z nim
związane.
PATOFIZJOLOGIA BÓLU
-uszkodzenie tkanek
-pobudzenie nocyceptorów przez przekaźniki:
-substancje P
-kininy
-PG
-jony potasu
-przewodzenie pobudzenia do rogów grzbietowych rdzenia włóknami
C lub Aδ
-z synaps tworzonych przez włókna C i interneurony substancji
galaretowatej, pobudzenie przewodzone jest na motoneurony oraz
na:
- neurony w substancji galaretowatej
- neurony w jądrze właściwym rogów tylnych
-przekazywanie pobudzenia do jąder wzgórza
-ocena siły bodźca bólowego na poziomie wzgórza
-przekazywanie bodźców bólowych do kory drogami specyficznymi
lub rozlaną projekcyjną
*pobudzenie tworu siatkowatego przez odgałęzienia szlaków
rdzeniowo-wzgórzowych skutkuje:
-objawami ze strony AUN
-wzrostem napięcia mięśni
DRABINA ANALGETYCZNA
Jest schematem opracowanym na potrzeby leczenia
bólów nowotworowych, który może być stosowany także
w innych przypadkach.
DRABINA ANALGETYCZNA
Przed skorzystaniem z drabiny analgetycznej
należy pamiętać o następujących rzeczach:







lek oraz jego dawka musi być indywidualnie dobrana dla każdego chorego
niezbędne jest utrzymanie stałego stężenia leku we krwi, musi on więc być
podawany według zegara, np. co 3 godziny, a nie tylko doraźnie
w przypadku bólu nowotworowego u dzieci drabina ma 2 stopnie
preferuje się doustną drogę podania leków
lek zmienia się na silniejszy dopiero gdy uprzednio używany lek przestaje być
skuteczny
zaleca się stosowanie leków o różnych mechanizmach działania oraz
uzupełnianie terapii lekami adjuwantowymi
należy dbać o utrzymanie minimalnego stężenia analgetycznego w ciele
pacjenta, tzw. MEAC (minimum effective analgesic concentration)
Leczenie bólu nie może być dla chorego bardziej kłopotliwe niż sam ból!!!
W oparciu o materiały z ćwiczeń dr Julity Ciećwierz
DRABINA ANALGETYCZNA
[źródło]
DRABINA ANALGETYCZNA
III stopień
II stopień
I stopień
• paracetamol
• metamizol
• leki
adjuwantowe
• NLPZ
• koanalgetyki
Słabe opioidy:
• tramadol
• metylomorfina kodeina
• buprenorfina
TTS
• proste
analgetyki
• leki
adjuwantowe
• koanalgetyki
Silne opioidy:
• morfina
• fenantyl TTS
• proste analgetyki
• leki adjuwantowe
• koanalgetyki
[źródło]
DAWKA PUŁAPOWA
Jest to maksymalna dawka dobowa leku. Jej zwiększenie
nie wzmocni działania przeciwbólowego leku, a może
jedynie nasilić niepożądane objawy uboczne. Dotyczy
leków z II stopnia drabiny analgetycznej.
PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
Ze względu na siłę i mechanizm działania:
-leki opioidowe
-leki przeciwbólowe niebędące opioidami,
o działaniu p/gorączkowym/ p/zapalnym
Przeciwbólowo stosowane są także leki o
niepoznanych dostatecznie mechanizmach
działania:
-nefopam
-niektóre trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne (imipramina,
klomipramina, amitriptylina)
ENDOGENNE OPIOIDY
Endogenne morfiny- endorfiny, wykazują
powinowactwo do receptorów opioidowych
zupełnie jak leki opioidowe.
PODZIAŁ LEKÓW MAJĄCYCH POWINOWACTWO
DO RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH
1.
2.
3.
4.
Leki agonistyczne, tzw. ,,czyści agoniści”
Lekiem modelowym-morfina.
Działają przez receptory μ.
Leki agonistyczne o słabych właściwościach
antagonistycznych, tzw. ,,agoantagoniści”;
przedstawicielem pentazocyna.
Działają przez receptory μ oraz κ.
Leki antagonistyczne o słabych właściwościach
agonistycznych; przedstawicielem nalorfina.
Właściwości antagonistyczne: znoszą działanie leków
grupy I, nie znoszą działania leków grupy II.
Leki antagonistyczne tzn. ,,czyści antagoniści”,
pozbawione działania przeciwbólowego i depresyjnego
wpływu na czynność oddechową. Przedstawicielemnalokson.
Znoszą objawy przedawkowania leków grupy I i II.
MECHANIZMY DZIAŁANIA OPIOIDÓW
- pobudzanie receptorów opioidowych
> agoniści
> częściowi agoniści
- blokowanie receptorów opioidowych
> częściowi agoniści
> antagoniści
- działanie pozareceptorowe
> uwalnianie histaminy
> pobudzanie przekaźnictwa
noradrenergicznego
RODZAJE DZIAŁANIA OŚRODKOWEGO



hamowanie presynaptyczne – otwarcie jonowych
kanałów potasowych (rec. µ, δ) lub zamknięcie
jonowych kanałów wapniowych (rec. ƙ).
Skutkiem- zahamowanie uwalniania
neuroprzekaźników z ośrodkowych zakończeń
nerwowych
hamowanie postsynaptyczne- spowodowane
hiperpolaryzacją neuronów, która oddziałuje
hamująco na
aktywność neuronów i interneuronów
odhamowanie kompleksu interneuronu GABAergicznego
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
TYPU MORFINY
Do grupy tej należą:
-fenantrenowe alkaloidy opium
-półsyntetyczne analogi fenantrenowych
alkaloidów opium
-syntetyczne pochodne morfinianu, piperydyny,
heptanonu
Morfina i inne alkaloidy opium wywierają
działanie łącząc się z receptorami
opioidowymi:
Receptory klasyczne: μ (mi)(wiązanie ma charakter
stereoswoisty), κ(kappa), δ(delta)
Receptory nieswoiste: epsilon, sigma
Receptory sieroce: ORL-1
NASTĘPSTWA POBUDZEŃ
RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH
 Hamowanie
cyklazy adenylanowej->
zmniejszenie ilości cAMP
-> spadek temperatury ciała
-> nasilenie działania przeciwbólowego po
podaniu inhibitorów COX
 Otwarcie niektórych podtypów kanałów
potasowych:
->hiperpolaryzacja błony neuronów
->słabsze przewodzenie bodźców głównie
bólowych
 Dominuje działanie ośrodkowe leków tej
grupy
MORFINA
Podawanie: p.o., p.r., s.c., i.m., i.v.,
zewnątrzoponowo, podpajęczynówkowo
Czysty agonista receptora μ, słabiej działa
na receptory κ, δ.
Wywiera silne działanie przeciwbólowe,
ośrodkowe, obwodowe, uzależnione od
podanej dawki.
W dawkach przeciętnych wywołuje
uspokojenie, senność, zaburzenia
koncentracji.
OŚRODKOWE DZIAŁANIE MORFINY
1.Działanie przeciwbólowe
- swoiste, bóle mierne ustępują po dawce 5- 10 mg
s.c., bóle dokuczliwe po 15-20 mg.
- Oporne na działanie morfiny są bóle talamiczne,
w wiądzie rdzenia, neuropatyczne.
2. Działanie uspokajające, u niektórych objawy
pobudzenia psychoruchowego; dysforia przy
pierwszym podaniu leku, szczególnie u ludzi
starszych;
euforia przy wielokrotnym podawaniu
pozajelitowym.
3. Depresja czynności oddechowej- zmniejszenie
wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na
ciśnienie parcjalne CO2 we krwi. Początkowospłycenie oddechu, aż do oddechów głębokich
coraz rzadszych. Zmniejsza subiektywne uczucie
duszności.
OŚRODKOWE DZIAŁANIE MORFINY
4. Wpływ na wydzielanie dokrewne:
-↑ADH, wazopresyna, ACTH w czasie wymiotów
-↓ FSH, LH, TSH, ACTH pod wpływem czynników stresowych.
5. Wpływ na ośrodek wymiotny:
-początkowo pobudzenie ośrodka
-w późniejszym okresie zahamowanie ośrodka.
6. Hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego-> obniżenie progu
drgawkowego.
7. Zwężenie źrenic (przedawkowanie-> szpileczkowate źrenice).
OBWODOWE DZIAŁANIE MORFINY
1.
Zwiększenie napięcia mięśni gładkich (z
wyjątkiem m.gł. naczyń krwionośnych i
macicy) ->
-skurcz odźwiernika- przedłuża się
przebywanie treści pokarmowej w żołądkuprzy zatruciu opioidami wskazaniem do
płukania żołądka
-zaparcia spastyczne- zastosowanie jako środek
przeciwbiegunkowy
-kurcz zwieracza Oddiego- przeciwwskazanie
do stosowania morfiny w kolkach wątrobowych
-kurcz zwieracza pęcherza- przeciwwskazanie
do stosowania morfiny w kolkach nerkowych
INNE DZIAŁANIA OBWODOWE OPIOIDÓW

Uwalniają histaminę, co prowadzi do:
skurczu oskrzeli

Depresji ośrodka oddechowego i zmniejszenia uczucia
duszności

(niebezpieczne przy astmie!)


nieznacznego rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia
tętniczego
Niekiedy może powodować świąd, pokrzywkę
Hamują czynność skurczową macicy-> wydłużają
poród
 Przenikają przez barierę łożyskową-> powodują
depresję oddechową noworodków
(wyj. petidyna, pentazocyna)

DROGA DOUSTNA PODAWANIA MORFINY
wchłanianie w przewodzie pokarmowym
-15-70% podanej dawki
-niepełne i powolne,
-zależne od: różnic osobniczych, efektu pierwszego przejścia,
stężenia leku w jelitach i krwi docierającej do kosmków jelitowych;
 Jednorazowo dawka 8-10 razy większa niż przy podaniu
pozajelitowym,
 przy wielokrotnym podawaniu 2-3 razy większa niż przy podaniu
pozajelitowym
 Metabolizm- względnie szybki, głównie w wątrobie, poprzez
sprzęganie z kwasem glukuronowym
 Wydalanie- głównie z moczem, niewielkie ilości w kale ok.7-10%
(wydalane z żółcią)
 Lek nie kumuluje się, śladowe ilości w tkankach po 24 h od
podania
 Głownie w łagodzeniu bólu w zejściowych stanach chorób
nowotworowych

CZAS DZIAŁANIA W ZALEŻNOŚCI OD DROGI
PODANIA MORFINY
Dożylnie- zwykle 10 mg, działa po 20-30 min i
utrzymuje się przez ok. 2h
 Domięśniowo i podskórnie- zwykle 10 mg, działa
po 60-90 min i utrzymuje się przez ok. 4-5h
 Wstrzyknięcia podpajęczynówkowe- dawka 0,56mg, działanie utrzymuje się ok. 48h
 Wstrzyknięcia nadtwardówkowe- dawka 0,5-6mg,
działanie utrzymuje się ok. 12h

PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE
FENANTRENOWYCH ALKALOIDÓW OPIUM A
MORFINA

W przewodzie pokarmowym wchłaniają się lepiej od
morfiny (kodeina ok. 2/3, hydromorfon ok. 4/5,
oksykodon prawie w całości -> w porównaniu do
wstrzyknięć podskórnych)

Przypadki:
ZATRUCIA MORFINĄ
Następstwa przedawkowania leku, przyjętego w celach
leczniczych
 Przypadkowe przedawkowanie u osoby uzależnionej
 Próby samobójcze
 U osób z upośledzonym wchłanianiem, gdy błędnie podano kolejną
dawkę


Objawy:





Upośledzenie czynności oddechowej z sinicą, niedotlenienie,
spadek ciśnienia tętniczego
Senność przechodząca w śpiączkę
Spadek temperatury ciała
Osłabienie napięcia mięśni szkieletowych, zniesienie odruchów,
później mogą pojawić się drgawki
Silne zwężenie źrenic
LECZENIE PRZY ZATRUCIU
Usunięcie niewchłoniętego związku (przy
doustnym) lub opóźnienie wchłaniania (przy
innych drogach zatrucia)
 Udrożnienie dróg oddechowych, podanie O2 z CO2
 Podanie leków antagonistycznych (możliwie
najmniejsza dawka)

TOLERANCJA
Może się rozwinąć przy długotrwałym stosowaniu
lub nadużywaniu opioidów
 Rozwój nierównomierny dla poszczególnych
składowych:

Szybko zmniejsza działanie euforyzujące,
przeciwbólowe
 Nieznacznie osłabia działanie na ośrodek oddechowy
 Szybko ustępuje działanie wymiotne i
przeciwkaszlowe
 Prawie nie rozwija się tolerancja na działanie
spastyczne (stąd zaparcia) i miozę (szpileczkowate
źrenice)

ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY


U osób uzależnionych po nagłym odstawieniu leku lub
zastosowaniu farmakologicznego antagonisty
Objawy:












Dysforia
Łzawienie
Katar
Bezsenność z ziewaniem
Zlewne poty
Podwyższenie ciśnienia tętniczego
Drżenia mięśniowe
Bolesne skurcze jelit
Stany majaczeniowe
Drgawki
Zapaść
Nasilenie objawów zależy od: przyjętego związku, czasu
nadużywania go, wielkości dawek, drogi podania
WYWOŁANIE ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ PRZEZ
LEK ZALEŻY OD:
Zdolności wywołania euforii
 Szybkości rozwoju tolerancji na działanie:

euforyzujące
 toksyczne

Właściwości fizykochemicznych substancji
 Właściwości farmakokinetycznych substancji

LECZENIE
Prowadzone przez wyspecjalizowane ośrodki
psychiatryczne
 Etapy:

1) Przejście z zależności niekontrolowanej w
kontrolowaną
2) Stopniowa detoksykacja organizmu
3) Resocjalizacja osoby uzależnionej i utrwalenie
uprzednio uzyskanych wyników leczenia
LECZENIE

Doustne stosowanie metadonu
Zapobiega objawom odstawiennym po przerwaniu przyjmowania
opioidu
 Nie wywołuje błogostanu i dodatkowo blokuje wystąpienie go po
podaniu i.v. morfiny lub heroiny
 Po ustaleniu dawki stopniowe zmniejszanie, do całkowitego
odstawienia


Podawanie lewometadylu


Podawanie naltreksonu





Dłuższe działanie od metadonu – stosowany raz na 3 doby
U osób w pełni detoksykowanych
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
Prawie pozbawiony właściwości agonistycznych
Antagonista receptora μ- blokuje działanie euforyzujące
Podawanie buprenorfiny

Zapobiega nawrotom dożylnego nadużywania opioidów
OBJAWY NIEPOŻĄDANE OPIOIDÓW
Osłabienie czynności oddechowej
 Nudności
 Wymioty
 Dysforia
 Zawroty głowy
 Zaburzenia orientacji
 Wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i
moczowych
 Zaparcia
 Alergiczne (rzadko)- świąd, przekrwienie

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA
OPIOIDÓW
Osłabienie wydolności oddechowej (rozedma,
astma, serce płucne, skrzywienie kręgosłupa)
 U niemowląt i dzieci (nie do końca sprawna
bariera krew-mózg)
 W łagodzeniu bólów porodowych (morfina i
półsynetetyczne pochodne)
 Upośledzenie czynności wątroby
 Przerost gruczołu krokowego
 Osoby z urazami głowy i niedoczynnością
tarczycy-> stosowanie szczególnie ostrożne

INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI
Barbiturany i inne leki nasenne- nasilają
działanie uspokajające i wpływ depresyjny na
ośrodek oddechowy
 Pochodne butyrofenonu i niektóre pochodne
fenotiazyny- nasilają działanie przeciwbólowe
 Pochodne fenotiazyny- nasilają działanie
uspokajające i niektóre zmniejszają działanie
przeciwbólowe

ZASTOSOWANIE KLINICZNE
Objawowo w leczeniu bólu
 Właściwości podnoszące nastrój i uspokajające
 Tramadol- przewlekłe zwyrodniające zapalenie
stawów i bóle nowotworowe
 Fentanyl- przezskórnie (TTS)- u osób z ciężkimi,
nieustępującymi i upośledzającymi jakość życia
zaparciami
 Morfina-stosowana jest również w obrzęku płuc
wywołanym ostrą niewydolnością lewokomorową

PODAWANIE MORFINY
Najbardziej korzystne jest podawanie morfiny
doustnie
 Przy niemożności stosowania doustnego zalecane
jest podanie doodbytnicze lub podskórne
 Drogę dożylną pozostawiamy dla osób, u których
nie możemy podać inną drogą
 Nie zaleca się podawania na błony śluzowe, ani w
postaci wziewnej

OPIOIDY
-silne właściwości p/kaszlowe
-zastosowanie praktyczne:
leki doustne, rzadko wywołujące zależność, np.
kodeina, dihydrokodeina
KODEINA
-najczęściej stosowana
-działanie p/kaszlowe po doustnym podaniu dawek
15-30 mg (brak wyraźnego działania p/bólowego
w silnych bólach)
OPIOIDY
-silne właściwości zapierające
-działają na receptory μ
-pochodne piperydyny wywierają działanie zapierające
pośrednio poprzez hamowanie przekaźnictwa
cholinergicznego w mięśniach podłużnych przewodu
pokarmowego zmniejszając ilość acetylocholiny uwalnianej
do synaps cholinergicznych - > osłabienie / zniesienie
podłużnych skurczów perystaltycznych; zaparcie
-pobudzenie receptora μ powoduje bezpośrednio jednoczesne
nasilenie skurczów mięśni okrężnych -> charakter
spastyczny zaparcia
-przeciwwskazanie do stosowania opioidów i innych leków
zapierających: wrzodziejące zapalenie jelita grubego
LEKI
SYNTETYCZNE
Pochodne morfinianu
 Pochodne piperydyny
 Fentanyl i jego analogi
 Pochodne 4,4-difenyloheptanonu

POCHODNE MORFINIANU
-leki blisko spokrewnione z morfiną, np.
LEWORFANOL
-właściwości ściśle pokrywają się z właściwościami
morfiny
-dawka przeciwbólowa równoważna 10mg morfiny:
2mg leworfanolu - podanie pozajelitowe
-DEKSTRORFAN- prawoskrętny izomer, brak
właściwości p/bólowych, działa silnie p/kaszlowo
POCHODNE PIPERYDYNY
(4-FENYLOPIPRYDYNY)
PETIDYNA (Pethidinum)
-działanie ośrodkowe identyczne jak morfina
-różnice w działaniu obwodowym – wynikają z
właściwości cholinolitycznych
-właściwości p/bólowe:
-przy podaniu pozajelitowym: szybsze działanie
(po10min), ale utrzymuje się krócej (do 4h) niż
działanie morfiny
- dawka p/bólowa równoważna 10mg morfiny: 80100mg petidyny- podanie pozajelitowe
POCHODNE PIPERYDYNY
PETIDYNA (Pethidinum) a morfina:
1. Słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
->nie powoduje znacznego wzrostu ciśnienia w
drogach żółciowych/moczowych – >może być
stosowana p/bólowo w kolkach żółciowej/nerkowej
->brak silnego działania zapierającego –> nie jest
stosowana jako lek p/biegunkowy
POCHODNE PIPERYDYNY
PETIDYNA (Pethidinum) a morfina:
2.Brak hamującego wpływu na czynność skurczową
macicy
->nie wydłuża czasu trwania porodu
->słabsza depresja oddechowa noworodków
3.Słabe działanie p/kaszlowe
4.Nie kurczy źrenic;
u osób uzależnionych: rozszerzenie źrenic
POCHODNE PIPERYDYNY
PETIDYNA (Pethidinum)
-Zastosowanie kliniczne: znoszenie bólu
-Objawy niepożądane:
-niebezpieczeństwo związane z
przedawkowaniem/nadużywaniem podobne jak w
przypadku morfiny
-Dawkowanie: Dolcontral:
s.c. lub i.m. 50 – 100 mg co 4 h, dawka max. 300
mg/d
POCHODNE PIPERYDYNY
DIFENOKSYLAT (Diphenoxylatum)
-słabo rozpuszczalny w wodzie
-silne działanie zapierające (silniejsze niż morfina!)
-stosowany jako lek p/biegunkowy
-działanie ośrodkowe ułatwione - lek nie wchodzi
do krążenia wątrobowo-jelitowego
POCHODNE PIPERYDYNY
LOPERAMID (Loperamidum)
-jako chlorowodorek bardzo słabo rozpuszczalny
-działanie zapierające 40-50 x silniejsze od morfiny
-w niewielkim stopniu przenika do OUN - >niskie
prawdopodobieństwo wywołania depresji
oddechowej
-okres półtrwania 11h
-objawy niepożądanie : bolesne kurcze jelit
-dawka dobowa: 4-8mg (dawka maksymalna
16mg/24h)
TILIDYNA (Tilidinum)
-zbliżone właściwości i podobieństwo w budowie do
pochodnych piperydyny
-silne działanie p/bólowe po podaniu doustnym i
pozajelitowym
-działanie p/bólowe utrzymuje się 3-5h
-wywołuje zależność fizyczną
-stosowane jest podawanie tilidyny z naloksonem zabezpiecza to przed pozajelitowym nadużywaniem
(znosi euforyzujące działanie tilidyny)
FENTANYL I JEGO ANALOGI
FENTANYL (Fentanylum)
-pochodna piperydyny
-silne działanie p/bólowe
-równoważne dawki p/bólowe ok.80-krotnie mniejsze od morfiny
-wykazuje powinowactwo do receptorów μ
-po podaniu pozajelitowym działanie p/bólowe
-następuje bardzo szybko
- krótkotrwałe (30-60min)
-krótkotrwały wpływ depresyjny na czynność oddechową
-podanie bardzo dużych dawek / podanie wielokrotne wydłuża czas :
działania p/bólowego, depresji oddechowej, działania uspokajającego
-NALOKSON znosi : działanie p/bólowe, działanie euforyzujące,
wpływ depresyjny na czynność oddechową
-działanie p/bólowe fentanylu potęgowane jest przez kojarzony z
nim DROPERIDOL
FENTANYL I JEGO ANALOGI
FENTANYL c.d.
-stosowany głównie w anestezjologii :
w dużych dawkach (50-100μg/kg mc) powoduje analgezję, utratę świadomości
-brak wpływu na układ krążenia
-nie uwalnia histaminy
-duże dawki powodują sztywność mięśniową
-dawkowanie :Durogesic, Effentora, Matrifen, PecFent

p.o. – tabl. podpoliczkowe, początkowo 100 μg, następnie do 800 μg

donosowo początkowo 100 μg, można zwiększać co 200 μg

s.c. 0,1 – 0,15 mg/kg m.c. co 4 h

i.v. wlew ciągły 0,05 – 0,08 μg/kg m.c./min,
bolus: 1 μg/kg m.c./min

z.o. 1 - 2 μg/kg m.c./min
FENTANYL I JEGO ANALOGI
FENTANYL – analogi :
-np. ALFENTANYL, SUFENTANYL
-stosowane jako środki znieczulenia ogólnego
-nie wywołują zaburzeń hemodynamicznych –
możliwe stosowanie u osób z niewydolnością
krążenia
FENTANYL I JEGO ANALOGI
ALFENTANYL (Alfentanilum)
-działanie p/bólowe
-występuje bardzo szybko (kilka minut)
-utrzymuje się bardzo krótko (kilkanaście minut)
-równoważne dawki p/bólowe 3-4-krotnie większe od dawek fentanylu
-w 88-95% wiązany z białkiem surowicy krwi; stopień wiązania nie
zależy od stężenie leki i pH krwi, zależy od stężenia kwaśnego αglikoproteidu
-mała lipofilność, mała objętość dystrybucji
-po podaniu pojedynczej dawki depresja czynności oddechowej 30-50
min
-nie wywołuje zmian czynności układu krążenia ( w przypadku bardzo
dużych dawek – nieznaczne zwolnienie czynności serca, obniżenie
ciśnienia tętniczego przy wzroście ciśnienia w krążeniu płucnym
-nie zapobiega wzrostom ciśnienia tętniczego i żylnego przy dużych
zabiegach na klatce piersiowej
-zapobiega zmianom wydzielania wewnętrznego wywołanym przez
zabiegi chirurgiczne
-powoduje wzrost stężenia : STH, ADH, kortyzolu, noradrenaliny,
adrenaliny
FENTANYL I JEGO ANALOGI
SUFENTANYL ( Sulfentanilum)
-silna lipofilność, podlega gwałtownej dystrybucji do tkanek i narządów
-działanie p/bólowe
-pojawia się bardzo szybko
-krótkotrwałe
-równoważne dawki p/bólowe 5-10-krotnie mniejsze niż dawki fentanylu
-po podaniu dożylnym stężenie w surowicy zmiejsza się gwałtowinie; po
30 min 90% leku znika z krwioobiegu
-92% leku wiązane z białkami; % wiązania zależy od: pH krwi (
zwiększa się przy małym pH/zmniejsza przy dużym)
-objętość dystrbucji mniejsza od objętości dystrybujcji fentanylu
-okresy półtrwania krótsze niż fentanylu, dłuższe niż alfentanylu
-wywołuje depresję czynności oddechowej
-nie wpływa na układ krążenia
-przeciwdziała wzrostom ciśnienia podczas zabiegów chirurgicznych
silnej niż fentanyl
-nie uwalnia histaminy
FENTANYL I JEGO ANALOGI
SUFENTANYL ( Sulfentanilum) c.d.
-opóźnia opróżnianie żołądka
-podnosi ciśnienie w drogach żółciowych
-przy podaniu dożylnym powoduje sztywność
mięśniową
-przeciwdziała zwiększeniu stężenia : STH, ADH
(działanie długotrwałe)
-zwiększa stężenie noradrenaliny, adrenaliny,
dopaminy (w czasie zabiegów oraz po operacji)
-dawka: 5μg/kg mc
-stosowanie długotrwałe powoduje pełną zależność
psychofizyczną
FENTANYL I JEGO ANALOGI
LOFENTANYL
-bardzo silne działanie p/bólowe
-równoważna dawka p/bólowa 20-krotnie mniejsza
od dawki fentanylu
-silnie lipofilny; szybka dystrybucja – również do
tkanki mózgowej
-przy podaniu dożylnym działanie p/bólowe:
-występuje bardzo szybko (kilkanaście sekund)
-długotrwałe (do 20h)
FENTANYL I JEGO ANALOGI
REMIFENTANYL
-silne działanie p/bólowe:
- bardzo szybko występuje
- krótkotrwały (-> stosowany śródoperacyjnie )
-agonista receptora μ
-wpływa depresyjnie na czynność oddechową
-po podaniu dożylnym ulega gwałtownej hydrolizie pod
wpływem niespecyficznych esteraz osoczowych i
tkankowych;
główny metabolit : kwas remifentanylowy GS –
minimalna aktywność analgetyczna -> działanie leku
ustępuje niemal natychmiast po zaprzestaniu jego
podawania
POCHODNE 4,4-DIFENYLOHEPTANONU
METADON - najważniejszy z grupy
-właściwości farmakodynamiczne takie same jak morfiny
-dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
-działa tak samo silnie p/bólowo zarówno po podaniu doustnym oraz
jelitowym
-zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej
-stosowanie doustne zapobiega wystąpieniu objawów abstynencji
-znosi euforyzujące działanie dożylnie podanej morfiny
-pozwala na przejście z zależności niekontrolowanej na kontrolowaną
zależność metadonową
-silne właściwości p/bólowe, po podaniu pozajelitowym pojawia się po
10-20 min / po podaniu doustnym po 30-60min
-dawka: 2,5-10 mg podanie pozajelitowe
2,5-15 mg podanie doustne
-agonista receptorów opioidowych, antagonista receptorów NMDA
-silnie wiąże się z białkami osocza
-długi okres półtrwania ( rzędu 55h)
-tendencja do kumulacji przy podawaniu wielokrotnym
POCHODNE 4,4-DIFENYLOHEPTANONU
NORMETADON
-głównie p/kaszlowy
-duże ryzyko wystąpienia zależności
LEWOMETADYL – LAAM
-stosowany w leczeniu zależności
heroinowej/morfinowej
-długi czas działania ( możliwe podawanie 1 x 3dni)
-wykazuje powolny rozwój działania
-długotrwałość zależna od czynnych metabolitów,
np. noracetylometadolu
POCHODNE DIFENYLOIZOPENTANOLU
PROPOKSYFEN
- dwie odmiany – prawoskrętna ma działanie
przeciwbólowe, a lewoskrętna – przeciwkaszlowe
- stosunkowo słabe działanie (90 – 120mg
odpowiada 60mg kodeiny)
- wykazuje synergizm z paracetamolem i NLPZ
- stosunkowo niewielkie ryzyko uzależnienia
LEWOPROKSYFEN
- jest pozbiawiony działania przeciwbólowego
- działanie przeciwkaszlowe występuje po dawkach
50 – 100mg
LEKI AGOANTAGONISTYCZNE
Większość leków wykazuje słabe działanie
antagonistyczne – u osób z uzależnieniem fizycznym od
alkaloidów fenantrenowych opium (np. morfiny lub
heroiny) są w stanie wywołać pewne cechy zespołu
odstawiennego – z tego względu ich działanie
przeciwbólowe opisuje się jako „samoograniczające”, tzn.
po przekroczeniu pewnego progu dla danego leku nie
zdołamy uzyskać nasilonego efektu działania.
Zazwyczaj efekt ten będzie niższy niż przy podaniu
dużych dawek czystego agonisty. Podobnemu
„samoograniczeniu” ulega też depresyjne działanie na
ośrodek oddechowy.
Wyjątkami od tej reguły są buprenorfina i dezocyna.
LEKI AGOANTAGONISTYCZNE
Grupa ta obejmuje pentazocynę, fenazocynę i
cyklazocynę, jednak szersze zastosowanie znalazła
tylko pentazocyna.
Działania niepożądane:
- w większości działanie te pokrywają się z
działaniami niepożądanymi alkaloidów opium
grupy I
- niebezpieczeństwo uzależnienia fizycznego po
opioidach mających antagonistyczną składową
działania jest wielokrotnie mniejsze niż w
przypadku czystych agonistów
LEKI AGOANTAGONISTYCZNE
Należą do nich:
- Pochodne benzmorfanu
- pentazocyna
- Pochodne fenantrenu
- nalbufina
- butorfanol
- buprenorfnina
- meptazinol
- dezocyna
- profadol i propiram
- tramadol
POCHODNE BENZMORFANU
PENTAZOCYNA
-
-
-
bardzo słabe właściwości antagonistyczne – nie jest w stanie odwrócić depresji
oddechowej wywołanej przez morfinę
względnie krótkotrwałe działanie przeciwbólowe (ok. 3 godziny przy podaniu
pozajelitowym)
działanie depresyjne na czynność oddechową
nie zwiększa ciśnienia w drogach moczowych i żółciowych, brak też wyraźnego
działania zapierającego
większe dawki powodują wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie czynności
serca (wzrost stężęnia katecholamin w surowicy)
rzadko wywołuje objawy psychomimetyczne: niepokój, myśli obsesyjne, omamy
w miejscu podania może wystąpić odczyn ze względu na działanie drażniące
leku
niewielkie ryzyko uzależnienia
w odróżnieniu od morfiny objawy przedawkowania NIE są znoszone przez
nalorfinę i lewalorfan tylko przez NALOKSON
Pentazocinum WZF - s.c. lub i.m. 45 – 60 mg co 4 h, dawka max. 1 mg/kg
m.c.,
i.v. 30 mg co 4 h - dawka max. 0,5 mg/kg m.c.
POCHODNE FENANTRENU
Mają znacznie silniejsze własności antagonistyczne niż
pochodne benzmorfanu oraz są obarczone jeszcze mniejszym
ryzykiem uzależnienia
NALBUFINA
- jako lek przeciwbólowy stosowana wyłącznie pozajelitowo
- zaletą jest szybkie działanie (po ok. 15 minutach od
podania) oraz długie utrzymywanie się efektu (ok. 6h)
BUTORFANOL
- stosowany pozajelitowo na bardzo słabe wchłanianie z
przewodu pokarmowego
- działanie występuje po ok. 30 min i utrzymuje się przez 34h
- dawka równoważna 10mg morfiny wynosi 2mg butorfanolu
POCHODNE FENANTRENU
BUPRENORFINA
- bardzo silne działanie antagonistyczne, działa trzy razy silniej od naloksonu
- słabiej od morfiny działa kurcząco na mięśnie gładkie
- przy podaniu pozajelitowym dawka równoważna 10mg morfiny wynosi 0,15mg
buprenorfiny
- działanie przeciwbólowe rozpoczyna się po ok 30min i utrzymuje się 6-7h
- nalokson nie odwraca jej działania
- objawy niepożądane: nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy, zaburzenia
orientacji, dysforia, euforia, zmęczenie, zmiany nastroju, nadmierna potliwość
-> i.m. 0,3 – 0,6 mg co 6 - 8 h
-> i.v. 0,1 μg/kg/h
-> s.l. – premedykacja – 0,4 mg 2h przed zabiegiem
-> plaster 35 μg/h (20 mg), 52,5 μg/h (30 mg), 70 μg/h (40 mg) zmieniać 2 x tyg
Dawka max. 2,8 - 3,2 mg/ dobę
POCHODNE FENANTRENU
MEPTAZINOL
- przy jednorazowym podaniu równoważna dawka
jest 10-krotnie większa od dawki morfiny, jednak
przy wielokrotnym stosowaniu dawka
równoważna 10mg morfiny wynosi 160mg. Nie są
znane przyczyny tego zjawiska.
DEZOCYNA
- jej siła i czas działania są zbliżone do siły i czasu
działania morfiny
POCHODNE FENANTRENU
TRAMADOL
- podstawowy lek II stopnia drabiny analgetycznej
- silne właściwości przeciwbólowe (odpowiada
pentazocynie)
- działanie przeciwbólowe utrzymuje się przez 3-4h
- może być podany pozajelitowo (30mg dosis pro dosi)
jak i doustnie (75mg dosis pro dosi)
- niewielki potencjał uzależnienia
- coraz częściej wykorzystywany w chorobach
reumatycznych (zwyrodnieniowych), w chwili, gdy nie
można zastosować NLPZ, a działanie paracetamolu jest
niewystarczające
- maksymalna dobowa dawka tramadolu stosowana w
lecznictwie, przy której nie obserwuje się depresyjnego
wpływu na ośrodek oddechowy, wynosi 400 mg
TRAMADOL c.d.

p.o. kaps. 50 - 100 mg co 4 h
krople 20 kropli = 50 mg
dozy 4 dozy = 50 mg
tabl. retard 100, 150, 200mg co 12godzin

czopki 100 mg co 4 h

s.c., i.m 1- 1,5 mg/kg m.c. co 4 h

wlew kroplowy 200 - 600 mg/dobę poprzedzony podaniem dawki
nasycającej
0,5 -1,0 mg/kg m.c.
LEKI ANTAGONISTYCZNE MAJĄCE
AGONISTYCZNĄ SKŁADOWĄ DZIAŁANIA
Do tej grupy zalicza się nalorfinę i lewalorfan.
Cechy:
Działanie przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, uspokajające
Obniżają temperaturę ciała
Działają depresyjnie na ośrodek oddechowy
W lecznictwie działanie przeciwbólowe tej grupy leków nie jest wykorzystywane z powodu
licznych działań niepożądanych, jakie pojawiają się po podaniu dawek niezbędnych do
wywołania zamierzonego efektu (silne działanie dysforyczne i psychomimetyczne, stany
onejroidalne)
Wykorzystuje się jedynie ich działanie antagonistyczne – przy podaniu dożylnym szybko
znoszą depresję czynności oddechowej wywołaną przedawkowaniem morfiny (5-10mg
nalorfiny lub 1-2mg lewalorfanu), propiramu i profadolu. Poprawa czynności oddechowej
utrzymuje się 1-4h. Nie antagonizują depresji oddechowej wywołanej przez pentazocynę.
Znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy
Należy je bardzo ostrożnie stosować u osób z ciężkim uzależnieniem, które przedawkowały
opioidy – mogą wywołać silne objawy zespołu abstynencyjnego mogące prowadzić do
zapaści krążeniowej
-
Oba te leki POGŁĘBIAJĄ depresję oddechową wywołaną przez inne leki niż opioidy (np.
barbiturany), dlatego w zatruciach mieszanych bezpieczniej jest zastosować nalokson
LEKI CZYSTO ANTAGONISTYCZNE
Do tej grupy należą nalokson i jego pochodna –
nalmefen.
NALOKSON
-
znosi objawy przedawkowania pochodnych alkaloidów fenantrenowych opium oraz pochodnych
benzmorfanu
nawet w bardzo dużych dawkach nie powoduje dysforii ani objawów psychomimetycznych
nie ma zagrożenia wystąpienia uzależnienia fizycznego
nie wchłania się w jelitach
w przedawkowaniu opioidów podawany dożylnie w dawkach 0,4 – 1mg, w zwalczaniu wymiotów
apomorfinowych podawany domięśniowo
stosowany w celu znoszenia depresji oddechowej u osób poddawanych zabiegom chirurgicznym oraz
u noworodków, których matki otrzymały leki opioidowe w celu złagodzenia bólów porodowych
znosi toksyczne działanie dużych dawek alkoholu etylowego
krótkotrwałe działanie (ok. 1,5h)
Głównym działaniem niepożądanym jest możliwość wystąpienia drgawek – nalokson hamuje
przekaźnictwo GABA-ergiczne i w ten sposób przyczynia się do obniżenia progu drgawkowego.
Naloxonum Hydrochloricum WZF – s.c., i.m., i.v. 10 µg/kg m.c. Dawka jednorazowa max. 200 µg i.m.
NALMEFEN
-
-
-
-
względnie długi okres półtrwania eliminacji (1011h)
w przeciwieństwie do naloksonu wchłania się
również po podaniu doustnym
okres utrzymywania się działania zależy od
podanej dawki (od 30-60min przy małych
dawkach do ok. 8 godzin przy dawkach dużych)
dobry do znoszenia objawów zatrucia opioidami,
jednak jego długo utrzymujące się działanie
sprawia, że dużo łatwiej jest wywołać zespół
abstynencji u osób uzależnionych
PRZYKŁADOWE RECEPTY
Zapisz receptę na lek przeciwbólowy, substancja
czynna- fenantyl, system transdermalny.
Rp.W
Durogesic 50 µg/h
plastry szt. 10
D.S. Nakleić na nieowłosiony fragment skóry 1
plaster na 3 dni.
łącznie osiemdziesiąt cztery miligramy fenantylu
Zapisz receptę na lek przeciwbólowy z buprenorfiną.
Rp.
Transtec 52,5 µg/h
plastry szt. 10
D.S. Nakleić na nieowłosiony fragment skóry 1
plaster na 3 dni.
łącznie trzysta miligramów buprenorfiny
Zapisz lek na ból przewlekły, do stosowania
doustnego 2x na dobe.
Rp.
Tramal Retard 200
in tabl
No 50
D.S. 2 x dziennie po jednej tabletce co 12 godzin.
Zapisz receptę na morfinę o zmodyfikowanym
uwalnianiu do stosowania doustnego.
Rp.W
Sevredol 0,02
in tabl
No 120
D.S. Stosować doustnie 1 tabletke co 6 godzin
łącznie dwa tysiące czterysta miligramów morfiny
DZIĘKUJEMY ZA UWAGĘ
Powodzenia na kolokwium! 
PODZIĘKOWANIE
Bardzo dziękujemy dr Julicie Ciećwierz z Katedry
Farmakologii i Toksykologii UMED Łódź za
umożliwienie nam oparcia się na jej materiałach
BIBLIOGRAFIA
„FARMAKOLOGIA. Podstawy farmakoterapii.
Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy”
pod redakcją prof. dr. hab. n. med. Wojciecha
Kostowskiego i prof. dr. hab. n. med. Zbigniewa
S. Hermana, wyd. III, tom 2, str. 194 – 226
 https://sknanestezjologii.wum.edu.pl/sites/sknane
stezjologii.wum.edu.pl/files/drabina_analgetyczna
.pdf
 https://pl.wikipedia.org/wiki/B%C3%B3l

Download