Opioidowe leki przeciwbólowe - Zakład Farmakologii i Toksykologii
advertisement
Wydział Wojskowo-Lekarski OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE Karolina Niczyporuk gr. 9 Dorota Nawarycz gr. 9 Marta Jasiak gr. 10 Ewa Marcinkowska gr. 10 BÓL Według definicji Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu jest to subiektywne przykre i negatywne wrażenie zmysłowe i emocjonalne, powstające pod wpływem bodźców uszkadzających tkankę lub zagrażających ich uszkodzeniem. Ból jest odczuciem subiektywnym, dlatego jest nim wszystko to, co chory w ten sposób nazywa, bez względu na obiektywne objawy z nim związane. PATOFIZJOLOGIA BÓLU -uszkodzenie tkanek -pobudzenie nocyceptorów przez przekaźniki: -substancje P -kininy -PG -jony potasu -przewodzenie pobudzenia do rogów grzbietowych rdzenia włóknami C lub Aδ -z synaps tworzonych przez włókna C i interneurony substancji galaretowatej, pobudzenie przewodzone jest na motoneurony oraz na: - neurony w substancji galaretowatej - neurony w jądrze właściwym rogów tylnych -przekazywanie pobudzenia do jąder wzgórza -ocena siły bodźca bólowego na poziomie wzgórza -przekazywanie bodźców bólowych do kory drogami specyficznymi lub rozlaną projekcyjną *pobudzenie tworu siatkowatego przez odgałęzienia szlaków rdzeniowo-wzgórzowych skutkuje: -objawami ze strony AUN -wzrostem napięcia mięśni DRABINA ANALGETYCZNA Jest schematem opracowanym na potrzeby leczenia bólów nowotworowych, który może być stosowany także w innych przypadkach. DRABINA ANALGETYCZNA Przed skorzystaniem z drabiny analgetycznej należy pamiętać o następujących rzeczach: lek oraz jego dawka musi być indywidualnie dobrana dla każdego chorego niezbędne jest utrzymanie stałego stężenia leku we krwi, musi on więc być podawany według zegara, np. co 3 godziny, a nie tylko doraźnie w przypadku bólu nowotworowego u dzieci drabina ma 2 stopnie preferuje się doustną drogę podania leków lek zmienia się na silniejszy dopiero gdy uprzednio używany lek przestaje być skuteczny zaleca się stosowanie leków o różnych mechanizmach działania oraz uzupełnianie terapii lekami adjuwantowymi należy dbać o utrzymanie minimalnego stężenia analgetycznego w ciele pacjenta, tzw. MEAC (minimum effective analgesic concentration) Leczenie bólu nie może być dla chorego bardziej kłopotliwe niż sam ból!!! W oparciu o materiały z ćwiczeń dr Julity Ciećwierz DRABINA ANALGETYCZNA [źródło] DRABINA ANALGETYCZNA III stopień II stopień I stopień • paracetamol • metamizol • leki adjuwantowe • NLPZ • koanalgetyki Słabe opioidy: • tramadol • metylomorfina kodeina • buprenorfina TTS • proste analgetyki • leki adjuwantowe • koanalgetyki Silne opioidy: • morfina • fenantyl TTS • proste analgetyki • leki adjuwantowe • koanalgetyki [źródło] DAWKA PUŁAPOWA Jest to maksymalna dawka dobowa leku. Jej zwiększenie nie wzmocni działania przeciwbólowego leku, a może jedynie nasilić niepożądane objawy uboczne. Dotyczy leków z II stopnia drabiny analgetycznej. PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH Ze względu na siłę i mechanizm działania: -leki opioidowe -leki przeciwbólowe niebędące opioidami, o działaniu p/gorączkowym/ p/zapalnym Przeciwbólowo stosowane są także leki o niepoznanych dostatecznie mechanizmach działania: -nefopam -niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina, klomipramina, amitriptylina) ENDOGENNE OPIOIDY Endogenne morfiny- endorfiny, wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych zupełnie jak leki opioidowe. PODZIAŁ LEKÓW MAJĄCYCH POWINOWACTWO DO RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH 1. 2. 3. 4. Leki agonistyczne, tzw. ,,czyści agoniści” Lekiem modelowym-morfina. Działają przez receptory μ. Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych, tzw. ,,agoantagoniści”; przedstawicielem pentazocyna. Działają przez receptory μ oraz κ. Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych; przedstawicielem nalorfina. Właściwości antagonistyczne: znoszą działanie leków grupy I, nie znoszą działania leków grupy II. Leki antagonistyczne tzn. ,,czyści antagoniści”, pozbawione działania przeciwbólowego i depresyjnego wpływu na czynność oddechową. Przedstawicielemnalokson. Znoszą objawy przedawkowania leków grupy I i II. MECHANIZMY DZIAŁANIA OPIOIDÓW - pobudzanie receptorów opioidowych > agoniści > częściowi agoniści - blokowanie receptorów opioidowych > częściowi agoniści > antagoniści - działanie pozareceptorowe > uwalnianie histaminy > pobudzanie przekaźnictwa noradrenergicznego RODZAJE DZIAŁANIA OŚRODKOWEGO hamowanie presynaptyczne – otwarcie jonowych kanałów potasowych (rec. µ, δ) lub zamknięcie jonowych kanałów wapniowych (rec. ƙ). Skutkiem- zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników z ośrodkowych zakończeń nerwowych hamowanie postsynaptyczne- spowodowane hiperpolaryzacją neuronów, która oddziałuje hamująco na aktywność neuronów i interneuronów odhamowanie kompleksu interneuronu GABAergicznego OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE TYPU MORFINY Do grupy tej należą: -fenantrenowe alkaloidy opium -półsyntetyczne analogi fenantrenowych alkaloidów opium -syntetyczne pochodne morfinianu, piperydyny, heptanonu Morfina i inne alkaloidy opium wywierają działanie łącząc się z receptorami opioidowymi: Receptory klasyczne: μ (mi)(wiązanie ma charakter stereoswoisty), κ(kappa), δ(delta) Receptory nieswoiste: epsilon, sigma Receptory sieroce: ORL-1 NASTĘPSTWA POBUDZEŃ RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH Hamowanie cyklazy adenylanowej-> zmniejszenie ilości cAMP -> spadek temperatury ciała -> nasilenie działania przeciwbólowego po podaniu inhibitorów COX Otwarcie niektórych podtypów kanałów potasowych: ->hiperpolaryzacja błony neuronów ->słabsze przewodzenie bodźców głównie bólowych Dominuje działanie ośrodkowe leków tej grupy MORFINA Podawanie: p.o., p.r., s.c., i.m., i.v., zewnątrzoponowo, podpajęczynówkowo Czysty agonista receptora μ, słabiej działa na receptory κ, δ. Wywiera silne działanie przeciwbólowe, ośrodkowe, obwodowe, uzależnione od podanej dawki. W dawkach przeciętnych wywołuje uspokojenie, senność, zaburzenia koncentracji. OŚRODKOWE DZIAŁANIE MORFINY 1.Działanie przeciwbólowe - swoiste, bóle mierne ustępują po dawce 5- 10 mg s.c., bóle dokuczliwe po 15-20 mg. - Oporne na działanie morfiny są bóle talamiczne, w wiądzie rdzenia, neuropatyczne. 2. Działanie uspokajające, u niektórych objawy pobudzenia psychoruchowego; dysforia przy pierwszym podaniu leku, szczególnie u ludzi starszych; euforia przy wielokrotnym podawaniu pozajelitowym. 3. Depresja czynności oddechowej- zmniejszenie wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na ciśnienie parcjalne CO2 we krwi. Początkowospłycenie oddechu, aż do oddechów głębokich coraz rzadszych. Zmniejsza subiektywne uczucie duszności. OŚRODKOWE DZIAŁANIE MORFINY 4. Wpływ na wydzielanie dokrewne: -↑ADH, wazopresyna, ACTH w czasie wymiotów -↓ FSH, LH, TSH, ACTH pod wpływem czynników stresowych. 5. Wpływ na ośrodek wymiotny: -początkowo pobudzenie ośrodka -w późniejszym okresie zahamowanie ośrodka. 6. Hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego-> obniżenie progu drgawkowego. 7. Zwężenie źrenic (przedawkowanie-> szpileczkowate źrenice). OBWODOWE DZIAŁANIE MORFINY 1. Zwiększenie napięcia mięśni gładkich (z wyjątkiem m.gł. naczyń krwionośnych i macicy) -> -skurcz odźwiernika- przedłuża się przebywanie treści pokarmowej w żołądkuprzy zatruciu opioidami wskazaniem do płukania żołądka -zaparcia spastyczne- zastosowanie jako środek przeciwbiegunkowy -kurcz zwieracza Oddiego- przeciwwskazanie do stosowania morfiny w kolkach wątrobowych -kurcz zwieracza pęcherza- przeciwwskazanie do stosowania morfiny w kolkach nerkowych INNE DZIAŁANIA OBWODOWE OPIOIDÓW Uwalniają histaminę, co prowadzi do: skurczu oskrzeli Depresji ośrodka oddechowego i zmniejszenia uczucia duszności (niebezpieczne przy astmie!) nieznacznego rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego Niekiedy może powodować świąd, pokrzywkę Hamują czynność skurczową macicy-> wydłużają poród Przenikają przez barierę łożyskową-> powodują depresję oddechową noworodków (wyj. petidyna, pentazocyna) DROGA DOUSTNA PODAWANIA MORFINY wchłanianie w przewodzie pokarmowym -15-70% podanej dawki -niepełne i powolne, -zależne od: różnic osobniczych, efektu pierwszego przejścia, stężenia leku w jelitach i krwi docierającej do kosmków jelitowych; Jednorazowo dawka 8-10 razy większa niż przy podaniu pozajelitowym, przy wielokrotnym podawaniu 2-3 razy większa niż przy podaniu pozajelitowym Metabolizm- względnie szybki, głównie w wątrobie, poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym Wydalanie- głównie z moczem, niewielkie ilości w kale ok.7-10% (wydalane z żółcią) Lek nie kumuluje się, śladowe ilości w tkankach po 24 h od podania Głownie w łagodzeniu bólu w zejściowych stanach chorób nowotworowych CZAS DZIAŁANIA W ZALEŻNOŚCI OD DROGI PODANIA MORFINY Dożylnie- zwykle 10 mg, działa po 20-30 min i utrzymuje się przez ok. 2h Domięśniowo i podskórnie- zwykle 10 mg, działa po 60-90 min i utrzymuje się przez ok. 4-5h Wstrzyknięcia podpajęczynówkowe- dawka 0,56mg, działanie utrzymuje się ok. 48h Wstrzyknięcia nadtwardówkowe- dawka 0,5-6mg, działanie utrzymuje się ok. 12h PÓŁSYNTETYCZNE POCHODNE FENANTRENOWYCH ALKALOIDÓW OPIUM A MORFINA W przewodzie pokarmowym wchłaniają się lepiej od morfiny (kodeina ok. 2/3, hydromorfon ok. 4/5, oksykodon prawie w całości -> w porównaniu do wstrzyknięć podskórnych) Przypadki: ZATRUCIA MORFINĄ Następstwa przedawkowania leku, przyjętego w celach leczniczych Przypadkowe przedawkowanie u osoby uzależnionej Próby samobójcze U osób z upośledzonym wchłanianiem, gdy błędnie podano kolejną dawkę Objawy: Upośledzenie czynności oddechowej z sinicą, niedotlenienie, spadek ciśnienia tętniczego Senność przechodząca w śpiączkę Spadek temperatury ciała Osłabienie napięcia mięśni szkieletowych, zniesienie odruchów, później mogą pojawić się drgawki Silne zwężenie źrenic LECZENIE PRZY ZATRUCIU Usunięcie niewchłoniętego związku (przy doustnym) lub opóźnienie wchłaniania (przy innych drogach zatrucia) Udrożnienie dróg oddechowych, podanie O2 z CO2 Podanie leków antagonistycznych (możliwie najmniejsza dawka) TOLERANCJA Może się rozwinąć przy długotrwałym stosowaniu lub nadużywaniu opioidów Rozwój nierównomierny dla poszczególnych składowych: Szybko zmniejsza działanie euforyzujące, przeciwbólowe Nieznacznie osłabia działanie na ośrodek oddechowy Szybko ustępuje działanie wymiotne i przeciwkaszlowe Prawie nie rozwija się tolerancja na działanie spastyczne (stąd zaparcia) i miozę (szpileczkowate źrenice) ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY U osób uzależnionych po nagłym odstawieniu leku lub zastosowaniu farmakologicznego antagonisty Objawy: Dysforia Łzawienie Katar Bezsenność z ziewaniem Zlewne poty Podwyższenie ciśnienia tętniczego Drżenia mięśniowe Bolesne skurcze jelit Stany majaczeniowe Drgawki Zapaść Nasilenie objawów zależy od: przyjętego związku, czasu nadużywania go, wielkości dawek, drogi podania WYWOŁANIE ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ PRZEZ LEK ZALEŻY OD: Zdolności wywołania euforii Szybkości rozwoju tolerancji na działanie: euforyzujące toksyczne Właściwości fizykochemicznych substancji Właściwości farmakokinetycznych substancji LECZENIE Prowadzone przez wyspecjalizowane ośrodki psychiatryczne Etapy: 1) Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną 2) Stopniowa detoksykacja organizmu 3) Resocjalizacja osoby uzależnionej i utrwalenie uprzednio uzyskanych wyników leczenia LECZENIE Doustne stosowanie metadonu Zapobiega objawom odstawiennym po przerwaniu przyjmowania opioidu Nie wywołuje błogostanu i dodatkowo blokuje wystąpienie go po podaniu i.v. morfiny lub heroiny Po ustaleniu dawki stopniowe zmniejszanie, do całkowitego odstawienia Podawanie lewometadylu Podawanie naltreksonu Dłuższe działanie od metadonu – stosowany raz na 3 doby U osób w pełni detoksykowanych Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego Prawie pozbawiony właściwości agonistycznych Antagonista receptora μ- blokuje działanie euforyzujące Podawanie buprenorfiny Zapobiega nawrotom dożylnego nadużywania opioidów OBJAWY NIEPOŻĄDANE OPIOIDÓW Osłabienie czynności oddechowej Nudności Wymioty Dysforia Zawroty głowy Zaburzenia orientacji Wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych Zaparcia Alergiczne (rzadko)- świąd, przekrwienie PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA OPIOIDÓW Osłabienie wydolności oddechowej (rozedma, astma, serce płucne, skrzywienie kręgosłupa) U niemowląt i dzieci (nie do końca sprawna bariera krew-mózg) W łagodzeniu bólów porodowych (morfina i półsynetetyczne pochodne) Upośledzenie czynności wątroby Przerost gruczołu krokowego Osoby z urazami głowy i niedoczynnością tarczycy-> stosowanie szczególnie ostrożne INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI Barbiturany i inne leki nasenne- nasilają działanie uspokajające i wpływ depresyjny na ośrodek oddechowy Pochodne butyrofenonu i niektóre pochodne fenotiazyny- nasilają działanie przeciwbólowe Pochodne fenotiazyny- nasilają działanie uspokajające i niektóre zmniejszają działanie przeciwbólowe ZASTOSOWANIE KLINICZNE Objawowo w leczeniu bólu Właściwości podnoszące nastrój i uspokajające Tramadol- przewlekłe zwyrodniające zapalenie stawów i bóle nowotworowe Fentanyl- przezskórnie (TTS)- u osób z ciężkimi, nieustępującymi i upośledzającymi jakość życia zaparciami Morfina-stosowana jest również w obrzęku płuc wywołanym ostrą niewydolnością lewokomorową PODAWANIE MORFINY Najbardziej korzystne jest podawanie morfiny doustnie Przy niemożności stosowania doustnego zalecane jest podanie doodbytnicze lub podskórne Drogę dożylną pozostawiamy dla osób, u których nie możemy podać inną drogą Nie zaleca się podawania na błony śluzowe, ani w postaci wziewnej OPIOIDY -silne właściwości p/kaszlowe -zastosowanie praktyczne: leki doustne, rzadko wywołujące zależność, np. kodeina, dihydrokodeina KODEINA -najczęściej stosowana -działanie p/kaszlowe po doustnym podaniu dawek 15-30 mg (brak wyraźnego działania p/bólowego w silnych bólach) OPIOIDY -silne właściwości zapierające -działają na receptory μ -pochodne piperydyny wywierają działanie zapierające pośrednio poprzez hamowanie przekaźnictwa cholinergicznego w mięśniach podłużnych przewodu pokarmowego zmniejszając ilość acetylocholiny uwalnianej do synaps cholinergicznych - > osłabienie / zniesienie podłużnych skurczów perystaltycznych; zaparcie -pobudzenie receptora μ powoduje bezpośrednio jednoczesne nasilenie skurczów mięśni okrężnych -> charakter spastyczny zaparcia -przeciwwskazanie do stosowania opioidów i innych leków zapierających: wrzodziejące zapalenie jelita grubego LEKI SYNTETYCZNE Pochodne morfinianu Pochodne piperydyny Fentanyl i jego analogi Pochodne 4,4-difenyloheptanonu POCHODNE MORFINIANU -leki blisko spokrewnione z morfiną, np. LEWORFANOL -właściwości ściśle pokrywają się z właściwościami morfiny -dawka przeciwbólowa równoważna 10mg morfiny: 2mg leworfanolu - podanie pozajelitowe -DEKSTRORFAN- prawoskrętny izomer, brak właściwości p/bólowych, działa silnie p/kaszlowo POCHODNE PIPERYDYNY (4-FENYLOPIPRYDYNY) PETIDYNA (Pethidinum) -działanie ośrodkowe identyczne jak morfina -różnice w działaniu obwodowym – wynikają z właściwości cholinolitycznych -właściwości p/bólowe: -przy podaniu pozajelitowym: szybsze działanie (po10min), ale utrzymuje się krócej (do 4h) niż działanie morfiny - dawka p/bólowa równoważna 10mg morfiny: 80100mg petidyny- podanie pozajelitowe POCHODNE PIPERYDYNY PETIDYNA (Pethidinum) a morfina: 1. Słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie ->nie powoduje znacznego wzrostu ciśnienia w drogach żółciowych/moczowych – >może być stosowana p/bólowo w kolkach żółciowej/nerkowej ->brak silnego działania zapierającego –> nie jest stosowana jako lek p/biegunkowy POCHODNE PIPERYDYNY PETIDYNA (Pethidinum) a morfina: 2.Brak hamującego wpływu na czynność skurczową macicy ->nie wydłuża czasu trwania porodu ->słabsza depresja oddechowa noworodków 3.Słabe działanie p/kaszlowe 4.Nie kurczy źrenic; u osób uzależnionych: rozszerzenie źrenic POCHODNE PIPERYDYNY PETIDYNA (Pethidinum) -Zastosowanie kliniczne: znoszenie bólu -Objawy niepożądane: -niebezpieczeństwo związane z przedawkowaniem/nadużywaniem podobne jak w przypadku morfiny -Dawkowanie: Dolcontral: s.c. lub i.m. 50 – 100 mg co 4 h, dawka max. 300 mg/d POCHODNE PIPERYDYNY DIFENOKSYLAT (Diphenoxylatum) -słabo rozpuszczalny w wodzie -silne działanie zapierające (silniejsze niż morfina!) -stosowany jako lek p/biegunkowy -działanie ośrodkowe ułatwione - lek nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego POCHODNE PIPERYDYNY LOPERAMID (Loperamidum) -jako chlorowodorek bardzo słabo rozpuszczalny -działanie zapierające 40-50 x silniejsze od morfiny -w niewielkim stopniu przenika do OUN - >niskie prawdopodobieństwo wywołania depresji oddechowej -okres półtrwania 11h -objawy niepożądanie : bolesne kurcze jelit -dawka dobowa: 4-8mg (dawka maksymalna 16mg/24h) TILIDYNA (Tilidinum) -zbliżone właściwości i podobieństwo w budowie do pochodnych piperydyny -silne działanie p/bólowe po podaniu doustnym i pozajelitowym -działanie p/bólowe utrzymuje się 3-5h -wywołuje zależność fizyczną -stosowane jest podawanie tilidyny z naloksonem zabezpiecza to przed pozajelitowym nadużywaniem (znosi euforyzujące działanie tilidyny) FENTANYL I JEGO ANALOGI FENTANYL (Fentanylum) -pochodna piperydyny -silne działanie p/bólowe -równoważne dawki p/bólowe ok.80-krotnie mniejsze od morfiny -wykazuje powinowactwo do receptorów μ -po podaniu pozajelitowym działanie p/bólowe -następuje bardzo szybko - krótkotrwałe (30-60min) -krótkotrwały wpływ depresyjny na czynność oddechową -podanie bardzo dużych dawek / podanie wielokrotne wydłuża czas : działania p/bólowego, depresji oddechowej, działania uspokajającego -NALOKSON znosi : działanie p/bólowe, działanie euforyzujące, wpływ depresyjny na czynność oddechową -działanie p/bólowe fentanylu potęgowane jest przez kojarzony z nim DROPERIDOL FENTANYL I JEGO ANALOGI FENTANYL c.d. -stosowany głównie w anestezjologii : w dużych dawkach (50-100μg/kg mc) powoduje analgezję, utratę świadomości -brak wpływu na układ krążenia -nie uwalnia histaminy -duże dawki powodują sztywność mięśniową -dawkowanie :Durogesic, Effentora, Matrifen, PecFent p.o. – tabl. podpoliczkowe, początkowo 100 μg, następnie do 800 μg donosowo początkowo 100 μg, można zwiększać co 200 μg s.c. 0,1 – 0,15 mg/kg m.c. co 4 h i.v. wlew ciągły 0,05 – 0,08 μg/kg m.c./min, bolus: 1 μg/kg m.c./min z.o. 1 - 2 μg/kg m.c./min FENTANYL I JEGO ANALOGI FENTANYL – analogi : -np. ALFENTANYL, SUFENTANYL -stosowane jako środki znieczulenia ogólnego -nie wywołują zaburzeń hemodynamicznych – możliwe stosowanie u osób z niewydolnością krążenia FENTANYL I JEGO ANALOGI ALFENTANYL (Alfentanilum) -działanie p/bólowe -występuje bardzo szybko (kilka minut) -utrzymuje się bardzo krótko (kilkanaście minut) -równoważne dawki p/bólowe 3-4-krotnie większe od dawek fentanylu -w 88-95% wiązany z białkiem surowicy krwi; stopień wiązania nie zależy od stężenie leki i pH krwi, zależy od stężenia kwaśnego αglikoproteidu -mała lipofilność, mała objętość dystrybucji -po podaniu pojedynczej dawki depresja czynności oddechowej 30-50 min -nie wywołuje zmian czynności układu krążenia ( w przypadku bardzo dużych dawek – nieznaczne zwolnienie czynności serca, obniżenie ciśnienia tętniczego przy wzroście ciśnienia w krążeniu płucnym -nie zapobiega wzrostom ciśnienia tętniczego i żylnego przy dużych zabiegach na klatce piersiowej -zapobiega zmianom wydzielania wewnętrznego wywołanym przez zabiegi chirurgiczne -powoduje wzrost stężenia : STH, ADH, kortyzolu, noradrenaliny, adrenaliny FENTANYL I JEGO ANALOGI SUFENTANYL ( Sulfentanilum) -silna lipofilność, podlega gwałtownej dystrybucji do tkanek i narządów -działanie p/bólowe -pojawia się bardzo szybko -krótkotrwałe -równoważne dawki p/bólowe 5-10-krotnie mniejsze niż dawki fentanylu -po podaniu dożylnym stężenie w surowicy zmiejsza się gwałtowinie; po 30 min 90% leku znika z krwioobiegu -92% leku wiązane z białkami; % wiązania zależy od: pH krwi ( zwiększa się przy małym pH/zmniejsza przy dużym) -objętość dystrbucji mniejsza od objętości dystrybujcji fentanylu -okresy półtrwania krótsze niż fentanylu, dłuższe niż alfentanylu -wywołuje depresję czynności oddechowej -nie wpływa na układ krążenia -przeciwdziała wzrostom ciśnienia podczas zabiegów chirurgicznych silnej niż fentanyl -nie uwalnia histaminy FENTANYL I JEGO ANALOGI SUFENTANYL ( Sulfentanilum) c.d. -opóźnia opróżnianie żołądka -podnosi ciśnienie w drogach żółciowych -przy podaniu dożylnym powoduje sztywność mięśniową -przeciwdziała zwiększeniu stężenia : STH, ADH (działanie długotrwałe) -zwiększa stężenie noradrenaliny, adrenaliny, dopaminy (w czasie zabiegów oraz po operacji) -dawka: 5μg/kg mc -stosowanie długotrwałe powoduje pełną zależność psychofizyczną FENTANYL I JEGO ANALOGI LOFENTANYL -bardzo silne działanie p/bólowe -równoważna dawka p/bólowa 20-krotnie mniejsza od dawki fentanylu -silnie lipofilny; szybka dystrybucja – również do tkanki mózgowej -przy podaniu dożylnym działanie p/bólowe: -występuje bardzo szybko (kilkanaście sekund) -długotrwałe (do 20h) FENTANYL I JEGO ANALOGI REMIFENTANYL -silne działanie p/bólowe: - bardzo szybko występuje - krótkotrwały (-> stosowany śródoperacyjnie ) -agonista receptora μ -wpływa depresyjnie na czynność oddechową -po podaniu dożylnym ulega gwałtownej hydrolizie pod wpływem niespecyficznych esteraz osoczowych i tkankowych; główny metabolit : kwas remifentanylowy GS – minimalna aktywność analgetyczna -> działanie leku ustępuje niemal natychmiast po zaprzestaniu jego podawania POCHODNE 4,4-DIFENYLOHEPTANONU METADON - najważniejszy z grupy -właściwości farmakodynamiczne takie same jak morfiny -dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego -działa tak samo silnie p/bólowo zarówno po podaniu doustnym oraz jelitowym -zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej -stosowanie doustne zapobiega wystąpieniu objawów abstynencji -znosi euforyzujące działanie dożylnie podanej morfiny -pozwala na przejście z zależności niekontrolowanej na kontrolowaną zależność metadonową -silne właściwości p/bólowe, po podaniu pozajelitowym pojawia się po 10-20 min / po podaniu doustnym po 30-60min -dawka: 2,5-10 mg podanie pozajelitowe 2,5-15 mg podanie doustne -agonista receptorów opioidowych, antagonista receptorów NMDA -silnie wiąże się z białkami osocza -długi okres półtrwania ( rzędu 55h) -tendencja do kumulacji przy podawaniu wielokrotnym POCHODNE 4,4-DIFENYLOHEPTANONU NORMETADON -głównie p/kaszlowy -duże ryzyko wystąpienia zależności LEWOMETADYL – LAAM -stosowany w leczeniu zależności heroinowej/morfinowej -długi czas działania ( możliwe podawanie 1 x 3dni) -wykazuje powolny rozwój działania -długotrwałość zależna od czynnych metabolitów, np. noracetylometadolu POCHODNE DIFENYLOIZOPENTANOLU PROPOKSYFEN - dwie odmiany – prawoskrętna ma działanie przeciwbólowe, a lewoskrętna – przeciwkaszlowe - stosunkowo słabe działanie (90 – 120mg odpowiada 60mg kodeiny) - wykazuje synergizm z paracetamolem i NLPZ - stosunkowo niewielkie ryzyko uzależnienia LEWOPROKSYFEN - jest pozbiawiony działania przeciwbólowego - działanie przeciwkaszlowe występuje po dawkach 50 – 100mg LEKI AGOANTAGONISTYCZNE Większość leków wykazuje słabe działanie antagonistyczne – u osób z uzależnieniem fizycznym od alkaloidów fenantrenowych opium (np. morfiny lub heroiny) są w stanie wywołać pewne cechy zespołu odstawiennego – z tego względu ich działanie przeciwbólowe opisuje się jako „samoograniczające”, tzn. po przekroczeniu pewnego progu dla danego leku nie zdołamy uzyskać nasilonego efektu działania. Zazwyczaj efekt ten będzie niższy niż przy podaniu dużych dawek czystego agonisty. Podobnemu „samoograniczeniu” ulega też depresyjne działanie na ośrodek oddechowy. Wyjątkami od tej reguły są buprenorfina i dezocyna. LEKI AGOANTAGONISTYCZNE Grupa ta obejmuje pentazocynę, fenazocynę i cyklazocynę, jednak szersze zastosowanie znalazła tylko pentazocyna. Działania niepożądane: - w większości działanie te pokrywają się z działaniami niepożądanymi alkaloidów opium grupy I - niebezpieczeństwo uzależnienia fizycznego po opioidach mających antagonistyczną składową działania jest wielokrotnie mniejsze niż w przypadku czystych agonistów LEKI AGOANTAGONISTYCZNE Należą do nich: - Pochodne benzmorfanu - pentazocyna - Pochodne fenantrenu - nalbufina - butorfanol - buprenorfnina - meptazinol - dezocyna - profadol i propiram - tramadol POCHODNE BENZMORFANU PENTAZOCYNA - - - bardzo słabe właściwości antagonistyczne – nie jest w stanie odwrócić depresji oddechowej wywołanej przez morfinę względnie krótkotrwałe działanie przeciwbólowe (ok. 3 godziny przy podaniu pozajelitowym) działanie depresyjne na czynność oddechową nie zwiększa ciśnienia w drogach moczowych i żółciowych, brak też wyraźnego działania zapierającego większe dawki powodują wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie czynności serca (wzrost stężęnia katecholamin w surowicy) rzadko wywołuje objawy psychomimetyczne: niepokój, myśli obsesyjne, omamy w miejscu podania może wystąpić odczyn ze względu na działanie drażniące leku niewielkie ryzyko uzależnienia w odróżnieniu od morfiny objawy przedawkowania NIE są znoszone przez nalorfinę i lewalorfan tylko przez NALOKSON Pentazocinum WZF - s.c. lub i.m. 45 – 60 mg co 4 h, dawka max. 1 mg/kg m.c., i.v. 30 mg co 4 h - dawka max. 0,5 mg/kg m.c. POCHODNE FENANTRENU Mają znacznie silniejsze własności antagonistyczne niż pochodne benzmorfanu oraz są obarczone jeszcze mniejszym ryzykiem uzależnienia NALBUFINA - jako lek przeciwbólowy stosowana wyłącznie pozajelitowo - zaletą jest szybkie działanie (po ok. 15 minutach od podania) oraz długie utrzymywanie się efektu (ok. 6h) BUTORFANOL - stosowany pozajelitowo na bardzo słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego - działanie występuje po ok. 30 min i utrzymuje się przez 34h - dawka równoważna 10mg morfiny wynosi 2mg butorfanolu POCHODNE FENANTRENU BUPRENORFINA - bardzo silne działanie antagonistyczne, działa trzy razy silniej od naloksonu - słabiej od morfiny działa kurcząco na mięśnie gładkie - przy podaniu pozajelitowym dawka równoważna 10mg morfiny wynosi 0,15mg buprenorfiny - działanie przeciwbólowe rozpoczyna się po ok 30min i utrzymuje się 6-7h - nalokson nie odwraca jej działania - objawy niepożądane: nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy, zaburzenia orientacji, dysforia, euforia, zmęczenie, zmiany nastroju, nadmierna potliwość -> i.m. 0,3 – 0,6 mg co 6 - 8 h -> i.v. 0,1 μg/kg/h -> s.l. – premedykacja – 0,4 mg 2h przed zabiegiem -> plaster 35 μg/h (20 mg), 52,5 μg/h (30 mg), 70 μg/h (40 mg) zmieniać 2 x tyg Dawka max. 2,8 - 3,2 mg/ dobę POCHODNE FENANTRENU MEPTAZINOL - przy jednorazowym podaniu równoważna dawka jest 10-krotnie większa od dawki morfiny, jednak przy wielokrotnym stosowaniu dawka równoważna 10mg morfiny wynosi 160mg. Nie są znane przyczyny tego zjawiska. DEZOCYNA - jej siła i czas działania są zbliżone do siły i czasu działania morfiny POCHODNE FENANTRENU TRAMADOL - podstawowy lek II stopnia drabiny analgetycznej - silne właściwości przeciwbólowe (odpowiada pentazocynie) - działanie przeciwbólowe utrzymuje się przez 3-4h - może być podany pozajelitowo (30mg dosis pro dosi) jak i doustnie (75mg dosis pro dosi) - niewielki potencjał uzależnienia - coraz częściej wykorzystywany w chorobach reumatycznych (zwyrodnieniowych), w chwili, gdy nie można zastosować NLPZ, a działanie paracetamolu jest niewystarczające - maksymalna dobowa dawka tramadolu stosowana w lecznictwie, przy której nie obserwuje się depresyjnego wpływu na ośrodek oddechowy, wynosi 400 mg TRAMADOL c.d. p.o. kaps. 50 - 100 mg co 4 h krople 20 kropli = 50 mg dozy 4 dozy = 50 mg tabl. retard 100, 150, 200mg co 12godzin czopki 100 mg co 4 h s.c., i.m 1- 1,5 mg/kg m.c. co 4 h wlew kroplowy 200 - 600 mg/dobę poprzedzony podaniem dawki nasycającej 0,5 -1,0 mg/kg m.c. LEKI ANTAGONISTYCZNE MAJĄCE AGONISTYCZNĄ SKŁADOWĄ DZIAŁANIA Do tej grupy zalicza się nalorfinę i lewalorfan. Cechy: Działanie przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, uspokajające Obniżają temperaturę ciała Działają depresyjnie na ośrodek oddechowy W lecznictwie działanie przeciwbólowe tej grupy leków nie jest wykorzystywane z powodu licznych działań niepożądanych, jakie pojawiają się po podaniu dawek niezbędnych do wywołania zamierzonego efektu (silne działanie dysforyczne i psychomimetyczne, stany onejroidalne) Wykorzystuje się jedynie ich działanie antagonistyczne – przy podaniu dożylnym szybko znoszą depresję czynności oddechowej wywołaną przedawkowaniem morfiny (5-10mg nalorfiny lub 1-2mg lewalorfanu), propiramu i profadolu. Poprawa czynności oddechowej utrzymuje się 1-4h. Nie antagonizują depresji oddechowej wywołanej przez pentazocynę. Znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy Należy je bardzo ostrożnie stosować u osób z ciężkim uzależnieniem, które przedawkowały opioidy – mogą wywołać silne objawy zespołu abstynencyjnego mogące prowadzić do zapaści krążeniowej - Oba te leki POGŁĘBIAJĄ depresję oddechową wywołaną przez inne leki niż opioidy (np. barbiturany), dlatego w zatruciach mieszanych bezpieczniej jest zastosować nalokson LEKI CZYSTO ANTAGONISTYCZNE Do tej grupy należą nalokson i jego pochodna – nalmefen. NALOKSON - znosi objawy przedawkowania pochodnych alkaloidów fenantrenowych opium oraz pochodnych benzmorfanu nawet w bardzo dużych dawkach nie powoduje dysforii ani objawów psychomimetycznych nie ma zagrożenia wystąpienia uzależnienia fizycznego nie wchłania się w jelitach w przedawkowaniu opioidów podawany dożylnie w dawkach 0,4 – 1mg, w zwalczaniu wymiotów apomorfinowych podawany domięśniowo stosowany w celu znoszenia depresji oddechowej u osób poddawanych zabiegom chirurgicznym oraz u noworodków, których matki otrzymały leki opioidowe w celu złagodzenia bólów porodowych znosi toksyczne działanie dużych dawek alkoholu etylowego krótkotrwałe działanie (ok. 1,5h) Głównym działaniem niepożądanym jest możliwość wystąpienia drgawek – nalokson hamuje przekaźnictwo GABA-ergiczne i w ten sposób przyczynia się do obniżenia progu drgawkowego. Naloxonum Hydrochloricum WZF – s.c., i.m., i.v. 10 µg/kg m.c. Dawka jednorazowa max. 200 µg i.m. NALMEFEN - - - - względnie długi okres półtrwania eliminacji (1011h) w przeciwieństwie do naloksonu wchłania się również po podaniu doustnym okres utrzymywania się działania zależy od podanej dawki (od 30-60min przy małych dawkach do ok. 8 godzin przy dawkach dużych) dobry do znoszenia objawów zatrucia opioidami, jednak jego długo utrzymujące się działanie sprawia, że dużo łatwiej jest wywołać zespół abstynencji u osób uzależnionych PRZYKŁADOWE RECEPTY Zapisz receptę na lek przeciwbólowy, substancja czynna- fenantyl, system transdermalny. Rp.W Durogesic 50 µg/h plastry szt. 10 D.S. Nakleić na nieowłosiony fragment skóry 1 plaster na 3 dni. łącznie osiemdziesiąt cztery miligramy fenantylu Zapisz receptę na lek przeciwbólowy z buprenorfiną. Rp. Transtec 52,5 µg/h plastry szt. 10 D.S. Nakleić na nieowłosiony fragment skóry 1 plaster na 3 dni. łącznie trzysta miligramów buprenorfiny Zapisz lek na ból przewlekły, do stosowania doustnego 2x na dobe. Rp. Tramal Retard 200 in tabl No 50 D.S. 2 x dziennie po jednej tabletce co 12 godzin. Zapisz receptę na morfinę o zmodyfikowanym uwalnianiu do stosowania doustnego. Rp.W Sevredol 0,02 in tabl No 120 D.S. Stosować doustnie 1 tabletke co 6 godzin łącznie dwa tysiące czterysta miligramów morfiny DZIĘKUJEMY ZA UWAGĘ Powodzenia na kolokwium! PODZIĘKOWANIE Bardzo dziękujemy dr Julicie Ciećwierz z Katedry Farmakologii i Toksykologii UMED Łódź za umożliwienie nam oparcia się na jej materiałach BIBLIOGRAFIA „FARMAKOLOGIA. Podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy” pod redakcją prof. dr. hab. n. med. Wojciecha Kostowskiego i prof. dr. hab. n. med. Zbigniewa S. Hermana, wyd. III, tom 2, str. 194 – 226 https://sknanestezjologii.wum.edu.pl/sites/sknane stezjologii.wum.edu.pl/files/drabina_analgetyczna .pdf https://pl.wikipedia.org/wiki/B%C3%B3l
