Opioidowe leki przeciwbólowe

Opioidowe leki przeciwbólowe
Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów układów znoszących doznania
bólowe, takich jak receptory opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających
impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku tego zmniejszają ilość
przewodzonych nocyceptywnych potencjałów czynnościowych.
Do endorfin należą poli – i oligopeptydy:
- β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)
- dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)
- metionina, leucyno – enkefalina (5 reszt aminokwasowych)
Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej, nadnerczach z prekursorowych
polipeptydów.
Opium – wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek nasiennych (makówek) maku
lekarskiego
(Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów, których
proporcje znacznie się wahają.
Do głównych alkaloidów należą:
1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
2. alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna, narkotyna = noskapina)
Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki opiumowej w celu stłumienia motoryki
jelitowej w biegunkach.
Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na obwodzie.
Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i
prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia
kręgowego.
Receptory opioidowe
δ (delta) = OP1, DOR
κ (kappa) = OP2, KOR
μ (mi) = OP3, MOR
analgezje
analgezje
analgezje
dystrofia
zwężęnie źrenicy
depresja oddechowa
omamy
sedacja
zależność
Aktywacja receptorów opioidowych hamuje sprzężone z białkiem G cyklazy adenylowe.
Powodują one presynaptycznie hamowanie uwalniania neuroprzekaźników poprzez
zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanałów wapniowych i postsynaptycznie
hiperpolaryzację neuronów, głównie w wyniku zwiększania możliwości otwarcia kanałów
potasowych.
Związki wykazujące powinowactwo do receptorów
opioidowych stosowane w
lecznictwie:
• Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,
• Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych,
• Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,
• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych
agonista – ligand, który po przyłączeniu do receptora generuje pobudzenie receptora (ligand
o aktywności wewnętrznej).
antagonista – ligand pozbawiony aktywności wewnętrznej, konkuruje z agonistą o wiązanie
z receptorem, wobec czego wyblokowuje fizjologiczne lub patofizjologiczne działanie
agonisty.
Leki agonistyczne
Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny, obejmują fenantrenowe alkaloidy opium, ich
półsyntetyczne analogi oraz syntetyczne pochodne morfinianu, piperdyny i heptanonu.
Podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne, związkiem modelowym jest
morfina. Dominuje działanie ośrodkowe, działają również na narządy obwodowe, zwłaszcza
przewód pokarmowy.
Działanie ośrodkowe opioidów:
• Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów
niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są szczególnie
silnie, słabiej bóle neuropatyczne.
• Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego
strachu) – najsilniejsze po podaniu dożylnym.
• Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia,
zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów
występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.
• Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia się oraz
spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).
• Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).
• Obniżanie temperatury i przemiany materii.
• Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie
zahamowanie).
• Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA – ergicznego.
Drgawki po dużych dawkach.
• Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw.
szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (Petidyna)
rozszerzają źrenice
Działanie obwodowe
• Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:
- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)
- zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej i
wystąpienie zaparć spastycznych)
- skurcz zwieracza bańki wątrobowo – trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost ciśnienia
w drogach żółciowych)
- skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania moczu)
• Uwalnianie histaminy:
- skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie naczyń
obwodowych
• Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)
Morfina (wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm, wydalanie)
wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne, lepiej wchłaniają się
pochodne morfiny;
najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.) występuje po podaniu dożylnym
i utrzymuje się ok. 3 – 4 h, po podaniu domięśniowym lub podskórnym działanie
ujawnia się po 60 – 90 min. i trwa ok. 4 – 5 h;
może być podawana w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych i
nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych (metoda walki z
bólem pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie) działanie utrzymuje się przez
48 h, konieczne może być wdrożenie oddechu kontrolowanego;
przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach
w preparatach
retard, co 12 godzin;
zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku zaburzenia połykania,
zaburzenia wchłaniania;
stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w leczeniu bólu spowodowanego
owrzodzeniami, odparzeniami z komponentem zapalnym
u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być zmniejszone ze względu na
kumulację czynnego metabolitu morfiny (6 – monoglukuronianu);
łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego, większe stężenie występuje w
wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach;
lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu stwierdza się ślady w tkankach);
Ostre zatrucie morfiną !
• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą
• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
• Obniżenie temperatury ciała
• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
• Osłabienie lub zniesienie odruchów
• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)
Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:
- usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,
- opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia,
- udrożnienie dróg oddechowych,
- stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach, wystarczających
do przywrócenia czynności oddechowej,
Przeżycie 1 – 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze
Nadużywanie opioidów
zależność psychiczna i fizyczna
Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu niebezpieczeństwo wywołania zależności jest
niewielkie.
Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie powstawanie zależności w przypadku
leczenia bólu, ale przy ich nadużywaniu jako środków odurzających.
Leczenie zależności
Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne podawanie metadonu,
lewometadylu, buprenorfiny ?)
- zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu przyjmowania dotychczas
nadużywanego pozajelitowo opioidu
- niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu morfiny lub heroiny
Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą klonidyny
Objawy niepożądane
osłabienie czynności oddechowej
nudności
wymioty
zawroty głowy
zaburzenia orientacji
wzrost ciśnienia w dogach moczowych i żółciowych
zaparcia
Rzadkie objawy uboczne:
pocenie się,
mioklonie,
suchość w jamie ustnej,
depresja – późny objaw uboczny,
Przeciwwskazania, ostrzeżenia !
• dzieci i niemowlęta – nie w pełni sprawna bariera krew – mózg
• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, dychawica oskrzelowa)
• upośledzenie czynności wątroby
• przerost gruczołu krokowego – może powodować ostry bezmocz
• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice – duże ryzyko uzależnienia
• chorzy z urazami głowy
• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i łatwo przenikają
przez łożysko
Interakcje z opioidami
• anksjolityki i leki nasenne – nasilenie działania sedatywnego;
• cimetydyna – hamuje metabolizm opioidów;
• leki przeciwdepresyjne – pobudzenie lub depresja, spadek lub wzrost ciśnienia
tętniczego;
• meksyletyna – opóźnione wchłanianie;
• metoklopramid – antagonizowanie efektów żołądkowo - jelitowych
Leki syntetyczne:
Pochodne morfinanu – leworfanol, właściwości podobne do morfiny, lepiej wchłania się z
przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje uzależnień
Pochodne piperdyny:
• Petidyna [Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum] – działanie ośrodkowe
podobne do morfiny, różnice w działaniu obwodowym
- słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
- słabsze działanie zapierające
- nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
- słabe działanie przeciwkaszlowe
- nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)
- tolerancja rozwija się wolniej
Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas działania oraz szybkie
uzależnienie
• Difenoksylat (i jego sole) – silne działanie zapierające, stosowany jako lek
przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność
• Loperamid – silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit, stosowany
wyłącznie doustnie;
• Tylidyna – silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym, jak i
pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;
• Fentanyl - silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w tłuszczach,
wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu. Stosowany w postaci
plastrów (Durogesic TTS) w leczeniu bólu ostrego (zawał mięśnia sercowego, ból
pooperacyjny), przewlekłego (ból nowotworowy),
w anestezjologii, w
premedykacji,
Nie jest lekiem z wyboru !:
przy bólach szybko nasilających się,
u chorych w stanie terminalnym,
w bólach neuropatycznych,
zaburzeniach wchłaniania skórnego,
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)
Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie uwalnia
histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność mięśniową, w tym mięśni
międzyżebrowych;
Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz
Jakie korzyści przynosi stosowanie Durogesicu
• 3 dni stałej kontroli bólu
• Wysoka skuteczność w bólu nowotworowym
• Mniejsza ilość objawów niepożądanych w porównaniu z morfiną (zaparcia, sedacja)
• Polepszenie jakości życia pacjentów
Przezskórna droga podania:
• Brak efektu pierwszego przejścia
• Brak wpływu na przewód pokarmowy
• Pacjenci i ich rodziny oceniają plaster jako wygodniejszy sposób podania leku
• Początek działania Durogesicu po 12 godzinach
• Eliminacja po 12 godzinach od odklejenia plastra
• Nie ciąć plastrów Durogesicu
• Zapewnić lek dla bólu przebijającego
III. Pochodne difenyloheptanonu:
 Metadon [Dolophine, L- Polamidon] – właściwości farmakokinetyczne identyczne z
morfiną, silne działanie przeciwbólowe po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym.
Zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej (podawany wraz z małą
dawką antagonisty – naloksonu nie dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia
objawów abstynencji;
 Normetadon – stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;
 Lewometadyl – stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej,
abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas działania (podawany raz na
trzy dni);
 IV. Pochodne difenyloizopentanonu:
 Propoksyfen – działanie przeciwbólowe (tylko odmiana prawoskrętna –
dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu, właściwości przeciwkaszlowe (odmiana
lewostronna – lewopropoksyfen), podawany wyłącznie doustnie, po podaniu
pozajelitowym działa drażniąco. U osób w podeszłym wieku w związku z kumulacją
metabolitu (norpropoksyfenu), wywołuje zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje,
drgawki
Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych
• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w większości efekt
pułapowy. Mimo stosowania coraz większych dawek działanie pozostaje na poziomie
niższym niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego agonisty. Zostały
zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał lekozależności w ich przypadku będzie
mniejszy niż u większości μ – agonistów, mogą powodować jednak problemy
terapeutyczne.
I. Pochodne benzomorfanu:
 Pentazocyna [Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent]
- słabe właściwości agonistyczno – antagonistyczne (3x słabsze od morfiny) po podaniu
doustnym,
- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu
jelitowym),
- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje czynności skurczowej macicy),
- słabo przechodzi przez łożysko,
- sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków,
- w terapii zastępczej przy zastępowaniu pentazocyny czystymi agonistami (i odwrotnie)
występują problemy kliniczne (zmniejszenie działania przeciwbólowego, objawy abstynencji),
nie może być stosowana u osób uzależnionych od heroiny
II. Pochodne fenantrenu (pochodne alkaloidów fenantrenowych opium):
 Nalbufina [Nubain]
- skuteczność zbliżona do morfiny,
- przeciwbólowo stosowana wyłącznie pozajelitowo, gdyż po podaniu doustnym jej
wchłanianie jest zróżnicowane osobniczo,
- działanie przeciwbólowe występuje po 15 min. i utrzymuje się długotrwale T ½ = 3 h, może
być stosowana dożylnie,
- nie może stanowić środka zastępczego u pacjentów uzależnioch od heroiny i innych
opioidów,
 Butrofanol [Stadol, Beforal]
- stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego
 Buprenorfina [ Temgesic]
- 60 – 100 x silniejsze działanie niż morfina
- szybkie i długotrwałe działanie przeciwbólowe (4 – 6h),
- większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia (nie
należy łączyć obu leków)
- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w
postaci tabletek podjęzykowych)
-- potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu,
- stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson),
- powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub
zatruciu niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego,
- występuje w postaci plastrów,
- jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson
Inne leki tej grupy: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol
Leki antagonistyczne
Czyści antagoniści” ich aktywność wewnętrzna = 0, znoszą działania opioidów i służą do
leczenia zatruć tymi związkami.
 Nalokson [Naloxone, Narcan]
- pochodna morfiny,
- antagonizuje wszystkie działania morfiny, konkurując z nią o wiązanie
z receptorem,
- sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych efektów,
- wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym (biodostępność ok. 2%),
- po podaniu dożylnym działa krótko (ok.1h), T ½ = 60 – 90 min.,
- 1 – 3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia (zwłaszcza
zahamowanie oddechu), spowodowane przedawkowaniem opioidów,
- normalizuje perystaltykę,
- znosi działanie przeciwbólowe opioidów,
- podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego stosowania narkotycznych
leków przeciwbólowych,
- nie powoduje objawów psychomimetycznych,
- nie wywołuje wystąpienia uzależnienia,
- u kobiet zwiększa osoczowe stężenie prolaktyny
Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych.
 Nalorfina, lewalorfan
- działanie silnie przeciwbólowe (nie stosowane w lecznictwie ze względu na silne
psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do uzyskania analgezji),
- działanie depresyjne na ośrodek oddechowy (działanie przeciwkaszlowe),
- działanie uspokajające,
- obniżanie temperatury ciała,
- znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy,
- wywołują zespół abstynencji u osób uzależnionych (nawet małe dawki)
Zastosowanie opioidów
• bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,
• bóle śród – i pooperacyjne,
• bóle nowotworowe,
• oparzenia, urazy,
• terapia w zawale mięśnia sercowego
• ostry obrzęk płuc
• zwyrodnieniowe zapalenie stawów
• reumatoidalne zapalenie stawów
• biegunka (Loperamid)
• defekacja po operacji (Difenoksylat)
• kaszel (Kodeina – małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach,
Dekstrometorfan – nie powoduje zaparć)
•
Opioidy nieskuteczne w bólach: neuropatycznych, kostnych, związanych z postępującym
wyniszczeniem (zaniki mięśniowe, odleżyny