Farmakoterapia bólu u chorych uzależnionych
advertisement
Dr Jarosław Woroń FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA Zachowanie człowieka jest wypadkową działania 3 układów funkcjonalnych mózgu • układu pobudzenia • układu nagrody • układu świadomości, wyższych funkcji psychicznych Układy te są zaangażowane w wytwarzanie zależności od leków i zachowań, które mają na celu zdobycie substancji uzależniających ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA układ pobudzenia, a w szczególności pobudzenie ukierunkowane odgrywa istotną rolę w uzależnieniach lekowych odpowiada za stany snu i czuwania, gdzie stany czuwania obejmują różne stany aktywności nerwowej. System pobudzenia dostarcza odpowiedziom korowym jakości emocjonalnych – lęk, ciekawość, przyjemność, wstręt układ nagrody za pobudzenie tego układu odpowiedzialne są aminy katecholowe (dopamina) a modulujące działanie na niego wywierają endogenne peptydy opiatopodobne układ nagrody składa się z systemu przyjemności i kary. Układ nagrody aktywowany jest przez wiele substancji, najczęściej na drodze smaku lub zapachu. Istotą uzależnienia jest rozwój zachowania poszukiwawczego i zachowań związanych z pobieraniem substancji uzależniających co staje się centralnym elementem życia osobnika uzależnionego CZYNNIKI DZIAŁAJĄCE NAGRADZAJĄCO U CZŁOWIEKA • • • • • • • • • • • Amfetamina Apomorfina Barbiturany Benzodiazepiny Chlorfentermina Chloroform Dekstropropoksyfen Etanol Eter Fencyklidyna Kodeina • • • • • • • • • • • Kokaina Lakiery Marihuna Metadon Metylfenidat (Ritalin) Morfina Nikotyna Pentazocyna N2O Prokaina Rozpuszczalniki TERAPIA I ABSTYNENCJA Leki działające pozytywnie na układ nagrody podawane chronicznie we właściwej dawce Zmiany adaptacyjne w fizjologii i biochemii neuronów, wspomagane przez czynniki behawioralne powodują powstawanie tolerancji Zaprzestanie podawania leku – wytworzenie zespołu abstynencji Zmiany w uwalnianiu neuroprzekaźników, zmiany wrażliwości i gęstości receptorów zmiany aktywności cyklazy adenylowej zmiany w pompach błonowych Na+/K+ zmiany w genomie RODZAJE TOLERANCJI • Tolerancja ostra – szybki efekt tolerancji, może być związana z zajęciem receptorów i/lub wyczerpaniem zapasów mediatorów uczestniczących w działaniu leków, a także zmianą konformacji receptorów (np. benzadiazepiny) • Tolerancja chroniczna – dochodzi do zmian adaptacyjnych, które mogą zapewnić homeostazę organizmu – zmiany w receptorach, systemie białek G, enzymach, kanałach jonowych UZALEŻNIENIE FIZYCZNE Występowanie określonego zespołu zachowań i objawów występujące w sytuacji kiedy gwałtownie przestanie się podawać lek człowiekowi będącemu uprzednio pod wpływem tego leku. znacznego stopnia opioidy, barbiturany, benzodiazepiny niewielkiego stopnia kanabinoidy – silny rozwój tolerancji ale mały zależności fizycznej amfetamina odstawienie nie powoduje wystąpienia objawów abstynencji fizycznej SILNE OBJAWY ABSTYNENCJI Opioidy – mechanizm działania receptor opioidowy Białka G kanały jonowe cAMP K+ Ca++ hiperpolaryzacja błony Abstynencja napływu doneuronalnego K+ napływu doneuronalnego Ca++ zmniejszenie uwalniania przekaźników A. Baseline: Normal production of NA B. Acute opioid inhibition of converting enzyme: Abnormally low production of NA C. Chronic opioid inhibition leads to increased converting enzyme activity: Normal NA level D. Discontinuing opioid leads to increased cyclic AMP due to loss of inhibition: NA excessively high W USA 41% pacjentów przyjmujących przewlekle opioidy jest od nich uzależnionych (Forbes, Opioids in Cancer Pain, 2007) UZALEŻNENIE FIZYCZNE OD OPIOIDÓW ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY • • • • • • • • • • niepokój pobudzenie artralgia łzawienie wyciek z nosa nudności wymioty biegunka bóle brzucha dla krótko działających opioidów (morfina, kodeina) objawy występują zwykle w 6-12 godzin od odstawienia i utrzymują się 24-72 godzin ŁAGODNY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY • przypomina objawy grypopodobne TOLERANCJA NA OPIOIDY HIPERALGEZJA OPIOIDOWA Desensytyzacja Tolerancja farmakologiczna na poziomie oddziaływania leku na receptory Gi/Go nasilenie syntezy gangliozydu GM1 skojarzenie białka receptorowego z białkiem Gs Obniżenie progu bólowego TOLERANCJA NA OPIOIDY • Zwiększona ilość kopii genu kodującego syntezę białka GM1 – szybki rozwój tolerancji na opioidy • osobnicze podwyższenie syntezy białka GM1 • produkcja opioidów w wątrobie (zapalenie wątroby, marskość, przerzuty, cholestaza) • pobudzenie receptorów NMDA • produkcja dynorfiny A w rdzeniu kręgowym TOLERANCJA NA OPIOIDY HIPERALGEZJA OPIOIDOWA – JAK POSTĘPOWAĆ • zmniejszenie dawki opioidów ryzyko objawów z odstawienia • buprenorfina • ketamina • siarczan magnezu • ultra niskie dawki naloksonu • klonidyna CZYNNIKI SPRZYJAJĄE UZALEŻNIENIU OD OPIOIDÓW psychologiczne skłonności do uzależnień Zależne od leku: droga podania np. i.v. – euforia, stymulacja układu mezokortykolimbicz -nego, występowanie zespołów z odstawienia i abstynencji Genetyczne dodatni wywiad rodzinny, warianty, metabolizm leków występowanie uzależnień OKREŚLENIE RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW (wg. Can Fam Phys 2006) MĘŻCZYZNA KOBIETA WYWIAD RODZINNY CO DO UZALEŻNIEŃ Alkohol Narkotyki Leki 3 pkt 3 pkt 4 pkt 1 pkt 2 pkt 4 pkt WYWIAD PERSONALNY CO DO UZALEŻNIEŃ Alkohol Narkotyki Leki wiek 16-45 lat 3 pkt 4 pkt 5 pkt 1 pkt 3 pkt 4 pkt 5 pkt 1 pkt CHOROBY PSYCHICZNE ADHD, OCD, Schizofrenia Depresja 2 pkt 1 pkt 2 pkt 1 pkt CZYNNIK RYZYKA OCENA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Ocena: 0-3 pkt – niski poziom ryzyka 4-7 pkt – średni poziom ryzyka 8 pkt – wysoki poziom ryzyka BÓL A UZALEŻNIENIE OD OPIOIDÓW BÓL Antagonizuje możliwość wystąpienia uzależnienia od opioidów Antagonizuje euforię występującą podczas stosowania opioidów METABOLIZM OPIOIDÓW A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH I UZALEŻNIENIA LEK IZOENZYM METABOLIZUJĄCY Buprenorfina 2D6 3A4 Kodeina 2D6 3A4 Metadon 2D6 3A4 Morfina 2D6 3A4 Oxykodon 2D6 3A4 Polimorfizm genetyczny CYP 2D6 a ryzyko działań niepożądanych farmakoterapii depresji osoby szybko metabolizujące w rasie kaukaskiej osoby wolno metabolizujące w rasie kaukaskiej 90 – 95% populacji 5 – 10% populacji C C Extensive metabolizer (normal) Poor metabolizer t niekorzystne interakcje leków t Opisano także przypadki istnienia zależności fizycznej od opioidowych leków przeciwbólowych z tolerancją na efekt przeciwbólowy leków, jednak bez zmian w zakresie psychiki pacjenta. (Heit, 2003) PRZYKŁADY INTERAKCJI LEKÓW, KTÓRE MOGĄ PROWADZIĆ DO NASILENIA DZIAŁANIA OPIOIDÓW NA STRUKTURY OUN LUB MOGĄ PROWADZIĆ DO WYSTĄPIENIA OBJAWÓW ABSTYNENCYJNYCH LEK OPIOIDOWY INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI I SKUTEK TEJ INTERAKCJI Opioidy Alkohol – potencjalizacja wpływu na OUN Opioidy Benzodiazepiny – potencjalizacja wpływu na OUN Opioidy Kanabinoidy – potencjalizacja wpływu na OUN Metadon / Buprenorfina Karbamazepina metabolizm zespół z odstawienia Metadon / Buprenorfina Kwas walproinowy metabolizm zespół z odstawienia Opioidy TLPD – potencjalizacja wpływu na OUN SYTUACJE MOGĄCE SUGEROWAĆ ISTNIENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW • • • • • • • fałszowanie recept pożyczanie leków od innych osób częste przypadki zgubienia recept współuzależnienie przekraczanie przepisywanych dawek uzyskiwanie recept od różnych lekarzy pojawienie się zmian psychicznych i somatycznych mogących sugerować rozwój uzależnienia • niechęć do zmiany leczenia na inne, nawet pomimo pojawienia się objawów niepożądanych (Dobrogowski, Wordliczek, Leczenie Bólu, 2007) CZY LEKI MIORELAKSUJĄCE MOGĄ ZWIĘKSZAĆ RYZYKO WYSTĄPIENIA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW? Leki o działaniu miorelaksującym Flupirtyna (Katadolon) Baklofen Polmesilat Tolperyzon (Mydocalm, Tolperis) Benzodiazepiny Tylzanidyna (Sirdalud) znaczny wzrost wystąpienia współuzależnienia szczególnie podczas przewlekłego stosowania BDAZ PRZECIWSKAZANIA DO STOSOWANIA OPIOIDÓW U PACJENTÓW Z BÓLEM NIENOWOTWOROWYM 1. ostra niewydolność oddechowa 2. choroba alkoholowa 3. stwierdzone w wywiadzie okresy uzależnienia od opioidów i innych leków 4. choroby psychiczne – ryzyko współuzależnienia (Dobrogowski i wsp 2007) WYBÓR LEKU PRZECIWBÓLOWEGO U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH C zmniejszenie ryzyka zespołu z odstawienia zmniejszenie efektu euforyzujacego 24 48 72 t RECEPTORY OPIOIDOWE μ analgezja euforia depresja oddechowa zaparcia K sedacja dysforia FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH OD OPIOIDÓW METADON BUPRENORFINA BUPRENORFINA – CZĘŚCIOWY AGONISTA RECEPTORA μ I ANTAGONISTA KAPPA czas działania – długi zespół abstynencji – rzadki odsetek związanych receptorów – 5-10% ryzyko tolerancji i zależności – małe METADON aktywacja receptorów antagonizm w stosunku μ, K, δ do receptora NMDA 2,5 razy mniejsze w stosunku do morfiny powinowactwo do receptorów μ i 5-krotnie większe powinowactwo do receptorów δ hamuje wychwyt zwrotny 5-HT i NA METADON • • • • wysoka lipofilność Vd = 4,1 ± 0,65 l/kg wysokie powinowactwo do tkanek powolne uwalnianie leku z tkanek do osocza • długi t½ (30 godzin) • ulega kumulacji w tkankach przy wielokrotnym podaniu – wytworzenie stanu równowagi dystrybucyjnej MINIMALIZACJA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW 1. Należy wybierać opioidowe leki przeciwbólowe o długim t½ lub formy leków o przedłużonym działaniu 2. Należy w farmakoterapii bólu zwiększyć udział leków nieopioidowych w skojarzeniu z koanalgetykami 3. Należy zwiększyć udział metod niefarmakologicznych 4. Dla potencjalizacji działania przeciwbólowego należy używać leków przeciwbólowych o działaniu miejscowym 5. W farmakoterapii bólu należy zredukować udział leków mogących wywoływać zespół z odstawienia
