Opioidy 2

Opioidowe leki przeciwbólowe
Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów
układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory
opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających impulsy
bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku tego
zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych potencjałów
czynnościowych.
Do endorfin należą poli – i oligopeptydy:
- β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)
- dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)
- metionina, leucyno – enkefalina (5 reszt aminokwasowych)
Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej, nadnerczach
z prekursorowych polipeptydów.
Opium – wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek
nasiennych (makówek) maku lekarskiego
(Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów,
których proporcje znacznie się wahają.
Do głównych alkaloidów należą:
1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
2. alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna, narkotyna =
noskapina)
Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki
opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w
biegunkach.
Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na
obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym,
wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu
oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.
Receptory opioidowe
δ (delta) = OP1, DOR
κ (kappa) = OP2, KOR
μ (mi) = OP3, MOR
analgezje
analgezje
analgezje
dystrofia
zwężęnie źrenicy
depresja oddechowa
omamy
sedacja
zależność
Aktywacja receptorów opioidowych hamuje sprzężone z białkiem G cyklazy
adenylowe. Powodują one presynaptycznie hamowanie uwalniania
neuroprzekaźników poprzez zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia
kanałów wapniowych i postsynaptycznie hiperpolaryzację neuronów, głównie
w wyniku zwiększania możliwości otwarcia kanałów potasowych.
Związki wykazujące powinowactwo do receptorów
opioidowych stosowane w lecznictwie:
•
•
•
•
Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,
Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych,
Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,
Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych,
agonista – ligand, który po przyłączeniu do receptora
generuje pobudzenie receptora (ligand o aktywności
wewnętrznej).
antagonista – ligand pozbawiony aktywności wewnętrznej,
konkuruje z agonistą o wiązanie z receptorem, wobec czego
wyblokowuje fizjologiczne lub patofizjologiczne działanie
agonisty.
Leki agonistyczne
Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny, obejmują
fenantrenowe alkaloidy opium, ich półsyntetyczne analogi oraz
syntetyczne pochodne morfinianu, piperdyny i heptanonu.
Podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne,
związkiem modelowym jest morfina. Dominuje działanie
ośrodkowe, działają również na narządy obwodowe, zwłaszcza
przewód pokarmowy.
Działanie ośrodkowe opioidów:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów
niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są szczególnie
silnie, słabiej bóle neuropatyczne.
Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego
strachu) – najsilniejsze po podaniu dożylnym.
Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia,
zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów
występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.
Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia się oraz
spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).
Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).
Obniżanie temperatury i przemiany materii.
Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie
zahamowanie).
Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA – ergicznego.
Drgawki po dużych dawkach.
Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw.
szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (Petidyna)
rozszerzają źrenice
Działanie obwodowe
•
Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:
-
skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)
zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności
propulsyjnej i wystąpienie zaparć spastycznych)
skurcz zwieracza bańki wątrobowo – trzustkowej (Oddiego) (znaczny
wzrost ciśnienia w drogach żółciowych)
skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania
moczu)
•
-
Uwalnianie histaminy:
skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie
naczyń obwodowych
•
Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)
Morfina (wchłanianie, drogi podania, dystrybucja,
metabolizm, wydalanie)
wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne, lepiej
wchłaniają się pochodne morfiny;
najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.) występuje po
podaniu dożylnym i utrzymuje się ok. 3 – 4 h, po podaniu
domięśniowym lub podskórnym działanie ujawnia się po 60 – 90 min.
i trwa ok. 4 – 5 h;
może być podawana w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych
i nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych
(metoda walki z bólem pooperacyjnym ryzykowna, trudna
technicznie) działanie utrzymuje się przez 48 h, konieczne może być
wdrożenie oddechu kontrolowanego;
przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach
w preparatach retard, co 12 godzin;
zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku
zaburzenia połykania, zaburzenia wchłaniania;
stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w
leczeniu bólu spowodowanego owrzodzeniami,
odparzeniami z komponentem zapalnym
u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być
zmniejszone ze względu na kumulację czynnego
metabolitu morfiny (6 – monoglukuronianu);
łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego,
większe stężenie występuje w wątrobie, śledzionie,
nerkach, płucach;
lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu
stwierdza się ślady w tkankach);
Ostre zatrucie morfiną !
• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną
sinicą
• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
• Obniżenie temperatury ciała
• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
• Osłabienie lub zniesienie odruchów
• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)
Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:
- usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,
- opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia,
- udrożnienie dróg oddechowych,
- stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach,
wystarczających do przywrócenia czynności oddechowej,
Przeżycie 1 – 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze
Nadużywanie opioidów
zależność psychiczna i fizyczna
Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu
niebezpieczeństwo wywołania zależności jest niewielkie.
Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie
powstawanie zależności w przypadku leczenia bólu, ale
przy ich nadużywaniu jako środków odurzających.
drgawki
bolesne skurcze jelit
stany deliryczne
zapaść
dystrofia
Zespół
abstynencji
łzawienie
drżenia mięśniowe
ciśnienia tętniczego
katar
zlewne poty
bezsenność
Leczenie zależności
Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne podawanie
metadonu, lewometadylu, buprenorfiny ?)
-
zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu przyjmowania
dotychczas nadużywanego pozajelitowo opioidu
niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu morfiny lub
heroiny
Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą klonidyny
Objawy niepożądane
osłabienie czynności oddechowej
nudności
metoklopramid, hydroksyzyna, aviomarin, torecan,
haloperidol, prochlorpernazyna, zofran
wymioty
zawroty głowy
zaburzenia orientacji
wzrost ciśnienia w dogach moczowych i żółciowych
zaparcia
Początkowe
Przy długotrwałym
leczeniu
Nudności
Wymioty
Uczucie znużenia
Zaparcia
Źródło: E. Mutschler. Farmakologia i Toksykologia.
- niezbędne leki
przeczyszczające
Rzadkie objawy uboczne:
pocenie się,
mioklonie,
suchość w jamie ustnej,
depresja – późny objaw uboczny,
Przeciwwskazania, ostrzeżenia !
• dzieci i niemowlęta – nie w pełni sprawna bariera krew – mózg
• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma,
dychawica oskrzelowa)
• upośledzenie czynności wątroby
• przerost gruczołu krokowego – może powodować ostry bezmocz
• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy
• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice – duże
ryzyko uzależnienia
• chorzy z urazami głowy
• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i
łatwo przenikają przez łożysko
Interakcje z opioidami
• anksjolityki i leki nasenne – nasilenie działania
sedatywnego;
• cimetydyna – hamuje metabolizm opioidów;
• leki przeciwdepresyjne – pobudzenie lub depresja,
spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego;
• meksyletyna – opóźnione wchłanianie;
• metoklopramid – antagonizowanie efektów żołądkowo jelitowych
Leki syntetyczne:
Pochodne morfinanu – leworfanol, właściwości podobne do morfiny,
lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje
uzależnień
II. Pochodne piperdyny:
• Petidyna [Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum] – działanie
ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu obwodowym
- słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie
- słabsze działanie zapierające
- nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu
- słabe działanie przeciwkaszlowe
- nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)
- tolerancja rozwija się wolniej
Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas działania
oraz szybkie uzależnienie
• Difenoksylat (i jego sole) – silne działanie zapierające, stosowany jako lek
przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność
I.
•
Loperamid – silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit,
stosowany wyłącznie doustnie;
• Tylidyna – silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym, jak i
pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;
• Fentanyl - silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w
tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu.
Stosowany w postaci plastrów (Durogesic TTS) w leczeniu bólu ostrego (zawał
mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból nowotworowy),
w anestezjologii, w premedykacji,
Nie jest lekiem z wyboru !:
przy bólach szybko nasilających się,
u chorych w stanie terminalnym,
w bólach neuropatycznych,
zaburzeniach wchłaniania skórnego,
u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)
Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie uwalnia
histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność mięśniową, w
tym mięśni międzyżebrowych;
Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz.)
Jakie korzyści przynosi stosowanie
Durogesicu
• 3 dni stałej kontroli bólu
• Wysoka skuteczność w bólu nowotworowym
• Mniejsza ilość objawów niepożądanych w
porównaniu z morfiną (zaparcia, sedacja)
• Polepszenie jakości życia pacjentów
Jakie korzyści przynosi
stosowanie Durogesicu
Przezskórna droga podania:
• Brak efektu pierwszego przejścia
• Brak wpływu na przewód
pokarmowy
• Pacjenci i ich rodziny oceniają
plaster jako wygodniejszy
sposób podania leku
Pamiętać!!!
• Początek działania Durogesicu po 12
godzinach
• Eliminacja po 12 godzinach od odklejenia
plastra
• Nie ciąć plastrów Durogesicu
• Zapewnić lek dla bólu przebijającego
III. Pochodne difenyloheptanonu:
 Metadon [Dolophine, L- Polamidon] – właściwości farmakokinetyczne
identyczne z morfiną, silne działanie przeciwbólowe po podaniu
doustnym, jak i pozajelitowym. Zastosowanie w leczeniu zależności
morfinowej i heroinowej (podawany wraz z małą dawką antagonisty –
naloksonu nie dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów
abstynencji;
 Normetadon – stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;
 Lewometadyl – stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej,
abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas działania
(podawany raz na trzy dni);
 IV. Pochodne difenyloizopentanonu:
 Propoksyfen – działanie przeciwbólowe (tylko odmiana prawoskrętna –
dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu, właściwości przeciwkaszlowe
(odmiana lewostronna – lewopropoksyfen), podawany wyłącznie
doustnie, po podaniu pozajelitowym działa drażniąco. U osób w
podeszłym wieku w związku z kumulacją metabolitu (norpropoksyfenu),
wywołuje zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje, drgawki;
Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych
• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w
większości efekt pułapowy. Mimo stosowania coraz większych
dawek działanie pozostaje na poziomie niższym niż osiągamy przy
podawaniu dużych dawek czystego agonisty. Zostały
zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał lekozależności w ich
przypadku będzie mniejszy niż u większości μ – agonistów, mogą
powodować jednak problemy terapeutyczne.
I. Pochodne benzomorfanu:

Pentazocyna [Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent]
- słabe właściwości agonistyczno – antagonistyczne (3x słabsze od
morfiny) po podaniu doustnym,
- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu
jelitowym),
- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje czynności
skurczowej macicy),
- słabo przechodzi przez łożysko,
- sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków,
- w terapii zastępczej przy zastępowaniu pentazocyny czystymi
agonistami (i odwrotnie) występują problemy kliniczne
(zmniejszenie działania przeciwbólowego, objawy abstynencji),
nie może być stosowana u osób uzależnionych od heroiny
II. Pochodne fenantrenu (pochodne alkaloidów fenantrenowych opium):

Nalbufina [Nubain]
- skuteczność zbliżona do morfiny,
- przeciwbólowo stosowana wyłącznie pozajelitowo, gdyż po podaniu doustnym jej wchłanianie jest
zróżnicowane osobniczo,
- działanie przeciwbólowe występuje po 15 min. i utrzymuje się długotrwale T ½ = 3 h, może być
stosowana dożylnie,
- nie może stanowić środka zastępczego u pacjentów uzależnioch od heroiny i innych opioidów,

Butrofanol [Stadol, Beforal]
- stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego
Buprenorfina [ Temgesic]
- 60 – 100 x silniejsze działanie niż morfina
- szybkie i długotrwałe działanie przeciwbólowe (4 – 6h),
- większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia (nie należy
łączyć obu leków)
- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w postaci
tabletek podjęzykowych)
-- potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu,
- stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson),
- powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub zatruciu
niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego,
- występuje w postaci plastrów,
- jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson

Inne leki tej grupy: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol
Leki antagonistyczne
„ Czyści antagoniści” ich aktywność wewnętrzna = 0,
znoszą działania opioidów i służą do leczenia zatruć
tymi związkami.

Nalokson [Naloxone, Narcan]
- pochodna morfiny,
- antagonizuje wszystkie działania morfiny, konkurując z nią o wiązanie
z receptorem,
- sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych efektów,
- wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym
(biodostępność ok. 2%),
- po podaniu dożylnym działa krótko (ok.1h), T ½ = 60 – 90 min.,
- 1 – 3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia
(zwłaszcza zahamowanie oddechu), spowodowane przedawkowaniem
opioidów,
- normalizuje perystaltykę,
- znosi działanie przeciwbólowe opioidów,
- podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego stosowania
narkotycznych leków przeciwbólowych,
- nie powoduje objawów psychomimetycznych,
- nie wywołuje wystąpienia uzależnienia,
- u kobiet zwiększa osoczowe stężenie prolaktyny
Leki antagonistyczne o słabych właściwościach
agonistycznych.

Nalorfina, lewalorfan
- działanie silnie przeciwbólowe (nie stosowane w lecznictwie ze
względu na silne psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do
uzyskania analgezji),
- działanie depresyjne na ośrodek oddechowy (działanie
przeciwkaszlowe),
- działanie uspokajające,
- obniżanie temperatury ciała,
- znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy,
- wywołują zespół abstynencji u osób uzależnionych (nawet małe dawki)
Zastosowanie opioidów:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,
bóle śród – i pooperacyjne,
bóle nowotworowe,
oparzenia, urazy,
terapia w zawale mięśnia sercowego
ostry obrzęk płuc
choroby towarzyszące,
zwyrodnieniowe zapalenie stawów
przeciwwskazania do
reumatoidalne zapalenie stawów
stosowania NLPZ
biegunka (Loperamid)
defekacja po operacji (Difenoksylat)
kaszel (Kodeina – małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach,
Dekstrometorfan – nie powoduje zaparć)
Opioidy nieskuteczne w bólach: neuropatycznych, kostnych, związanych
z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe, odleżyny)