GENETYCZNE MECHANIZMY RÓśNICOWANIA GONAD SSAKÓW

Acta Sci. Pol., Medicina Veterinaria 3(2) 2004, 3-10
GENETYCZNE MECHANIZMY
RÓśNICOWANIA GONAD SSAKÓW
Katarzyna Brzezińska, Barbara Kosowska, Małgorzata Tokarska,
Magdalena Moska
Akademia Rolnicza we Wrocławiu
Streszczenie. Artykuł zawiera przegląd genów, zaangaŜowanych w poszczególne etapy
rozwoju gonad u ssaków: powstawanie grzebienia gonadalnego, a następnie róŜnicowanie
się jąder i jajników. Najnowsze badania dowodzą uczestnictwa w tych procesach wielu
genów, oprócz genu SRY – przełącznika rozwojowego, takŜe genów: LHX1, LHX9, SF1,
GATA4, WT1, SOX8, SOX9, DAX1, WNT4, FOXL2, DMRT1. Artykuł przedstawia ich
działanie oraz interakcje.
Słowa kluczowe: determinacja płci, róŜnicowanie się płci
WSTĘP
Proces formowania się płci ssaka związany jest z szeregiem przemian zachodzących
podczas jego rozwoju embrionalnego. U ich podstawy leŜą mechanizmy genetyczne.
Do niedawna uwaga badaczy skupiała się przede wszystkim na genie SRY1 (sex determining region of Y), który jest genem regulatorowym, odgrywającym rolę przełącznika
rozwojowego, uruchamiającego kaskadę przemian genetyczno-biochemicznych w kierunku determinacji płci gonadalnej męskiej. Obecnie wiadomo, Ŝe w złoŜony proces
róŜnicowania płciowego zaangaŜowanych jest wiele genów. Poznane i opisane ostatnio,
będą omówione poniŜej.
ROZWÓJ GRZEBIENIA GONADALNEGO
Proces powstawania gonad poprzedzony jest etapem formowania się grzebieni
płciowych. DuŜą aktywność w tym okresie wykazuje gen LHX9 (LIM/Homeobox
gene 9), który sprawuje kontrolę nad proliferacją komórek somatycznych grzebienia
1
Geny oznaczone są duŜymi literami, białka małymi
Adres do korespondencji – Corresponding author: Katarzyna Brzezińska, Katedra Genetyki i
Ogólnej Hodowli Zwierząt, Wydział Biologii i Hodowli Zwierząt, Akademia Rolnicza we Wrocławiu, ul KoŜuchowska 7, 51-631 Wrocław
4
K. Brzezińska i in.
gonadalnego [Ottolenghi i in. 2001]. Określenie LIM w nazwie genu pochodzi od
pierwszych liter oznaczających ten sam rodzaj domeny, zawierającej ok. 60 AA, zidentyfikowanej w trzech róŜnych czynnikach transkrypcyjnych: Lin-1, Isl-1 oraz Mec-3,
wykrytych w ponad 300 białkach pochodzących od bakterii, aŜ do człowieka. Domeny
LIM to sekwencje aminokwasowe silnie zakonserwowane ewolucyjnie; są bogate w
cysteinę oraz histydynę i składają się z dwóch tandemowo ułoŜonych palców cynkowych. Odmiennie niŜ palce cynkowe typu GATA nie wiąŜą się z DNA, lecz umoŜliwiają interakcję białko-białko [Ottolenghi i in. 2001]. Gen LHX9 ulega ekspresji w zawiązkach grzebieni moczowo-płciowych w 9 dniu Ŝycia embrionalnego myszy. W gonadach zwierząt z nieczynnym genem LHX9 komórki somatyczne nie namnaŜają się.
Prowadzi to do powaŜnych zaburzeń rozwoju zarówno jąder, jak i jajników. JednakŜe
osobniki takie nie mają jakichkolwiek innych, nie związanych z układem rozrodczym
wad rozwojowych. Z kolei gen LHX1 (LIM/Homeobox gene 1), wykazujący duŜą homologię sekwencji z genem LHX9 i ulegający ekspresji na tym samym etapie rozwoju
embrionalnego, wykazuje szersze spektrum działania, gdyŜ jego mutacje prowadzą do
niedorozwoju nie tylko gonad, ale równieŜ głowy i nerek [Shawlot i in. 1995].
Innym genem regulatorowym, który ulega ekspresji we wczesnym okresie Ŝycia
płodowego, jest gen SF1 (splicing factor 1). Jego produkt – białko Sf1 – oddziałuje
m.in. na ekspresję genów kodujących enzymy steroidogenezy nadnerczowej: P450scc,
CYP21, CYP11, enzymy zespołu aromatazy i 3-beta dehydrogenazę hydroksysteroidową [Ikeda i in. 1994]. Ponadto Sf1 reguluje ekspresję genu AMH (antymuellerian
hormone), którego produkt jest pierwszym hormonem wytwarzanym przez rozwijające
się męskie gonady. Oprócz tego białko to aktywuje proteinę StAR (steroidogenic acute
regulatory protein) oraz gen receptora ACTH [Tajima i in. 2003], oddziałując tym samym na funkcje przedniego płata przysadki. Sf1 jest równieŜ zdolne do transaktywacji
promotora genu SRY [Pilon i in. 2003].
Transkrypty genu SF1 obecne są w nadnerczach, gonadach i przysadce mózgowej.
Sugeruje to kontrolowanie rozwoju układu rozrodczego przez gen SF1 na wszystkich
poziomach. Ekspresja SF1 u myszy następuje w 9 dniu po zapłodnieniu i osiąga szczyt
intensywności w komórkach budujących jądra między 12 a 15 dniem Ŝycia płodowego.
W komórkach ziarnistych jajnika jego ekspresja zanika w 13 dniu po zapłodnieniu [Ikeda i in. 1994]. Obecność aktywnego genu SF1 w komórkach płodu jest niezbędna dla
prawidłowego rozwoju kory nadnerczy i gonad. U myszy, które go nie posiadają, rozwój gonad zostaje zahamowany około 11 dnia po zapłodnieniu, a ich zawiązki ulegają
apoptozie. Rozwojowi podlegają wyłącznie przewody Muellera, dając zaczątek Ŝeńskim, wewnętrznym narządom płciowym.
Ostatnie wyniki dowodzą współdziałania białka Sf1 z czynnikiem transkrypcyjnym
GATA4 [Tremblay i in. 1999]. Dotychczas poznano 6 białek GATA kręgowców.
Wszystkie zawierają domeny wiąŜące się z DNA w postaci tandemowo ułoŜonych 2
palców cynkowych. Funkcje czynników GATA polegają na aktywacji transkrypcji
genów, które w regionach regulatorowych promotora zawierają sekwencje nukleotydowe GATA, odnajdywane przez domeny typu GATA [Arceci i in. 2003]. GATA4 jest
tkankowo-specyficznym czynnikiem transkrypcyjnym, aktywującym transkrypcję genów kodujących m.in. AMH, enzymy zespołu aromatazy oraz proteinę StaR. Ponadto
aktywuje on geny róŜnicujących się komórek serca, nabłonka jelit i pierwotnej entodermy [Arceci i in. 2003]. Mutacje w sekwencji GATA przekładają się często na
Acta Sci. Pol.
Genetyczne mechanizmy...
5
wrodzone wady rozwojowe, których przyczyną jest m.in. brak ekspresji genów SRY,
SOX9, AMH oraz genów kodujących enzymy steroidogenezy [Tremblay i in. 2001a].
Kolejnym genem, zaangaŜowanym w proces formowania się zawiązków gonad, jest
gen WT1 (Wilms tumor gene – gen wywołujący guz Wilmsa). Wykazuje on cechy
czynnika transkrypcyjnego, bowiem oddziałuje na transkrypcję takich genów, jak SRY
[Hossain i in. 2001], SF1 [Wilhelm i in. 2002] i AMH [Nachtigal i in. 1998]. U myszy
jego ekspresja rozpoczyna się 9 dnia rozwoju embrionalnego w komórkach mezodermalnych. Kiedy gonady zaczynają się róŜnicować, ekspresja genu WT1 jest ograniczona wyłącznie do komórek podporowych jąder i komórek ziarnistych jajników [Pelletier
i in. 1991]. Gen WT1 zawiera 10 eksonów, które mogą tworzyć aŜ 24 alternatywne
formy białka Wt1. Jest to moŜliwe dzięki wykorzystaniu róŜnych miejsc startowych
transkrypcji oraz alternatywnego splicingu, czyli przebiegającego w róŜny sposób składania fragmentów mRNA w procesie obróbki potranskrypcyjnej. O róŜnicach funkcjonalnych między poszczególnymi formami białka Wt1 decyduje występowanie trzech
aminokwasów: lizyny, treoniny i seryny (KTS) między dwoma wiąŜącymi DNA palcami cynkowymi. Lokalizacja tych aminokwasów pomiędzy trzecim a czwartym palcem
cynkowym czynnika transkrypcyjnego (białka +KTS) powoduje utratę funkcji wiązania
DNA, bowiem tylko forma -KTS jest aktywnym czynnikiem transkrypcyjnym. Gonady
myszy, które posiadają wyłącznie formę +KTS, przestają się rozwijać i wstępują na
drogę apoptozy [Pelletier i in. 1991]. Z kolei gonady myszy, posiadających wyłącznie
formę -KTS rozwijają się, jednakŜe osobniki XY wykazują cechy odwrócenia płci
[Hammes i in. 2001].
GENY ZAANGAśOWANE W POWSTAWANIE STRUKTURY JĄDER
Dalszy etap rozwoju embrionalnego wymaga ingerencji genów, które inicjują róŜnicowanie się gonad w kierunku męskim bądź Ŝeńskim. Jednym z nich jest gen SOX9
(SRY-box 9 gene). Składa się on u większości ssaków z trzech eksonów, które kodują
białko wielkości 500 AA. W jego aktywacji uczestniczy białko Sry [Koopman 1999],
aczkolwiek dowiedziono, Ŝe ekspresja genu SOX9 moŜe odbywać się u myszy niezaleŜnie od obecności tego białka [Guo i in. 2002]. Początkowo zachodzi ona w komórkach niezróŜnicowanych gonad osobników obu płci, a obecność białka Sox9 moŜna w
nich wykryć około 10 dnia po zapłodnieniu. Jednak juŜ od 11 dnia ekspresja genu
SOX9 zanika w rozwijających się jajnikach [Gasca i in. 2002]. Z kolei w jądrach białko
Sox9 jest obecne stale i moŜna je wykryć nawet u dorosłych zwierząt i ludzi, chociaŜ na
jego stęŜenie mają wpływ wiek osobnika oraz etap spermatogenezy [Froejdman i in.
2000]. Myszy XX, które wykazują nadekspresję tego genu, posiadają gonady męskie,
co wskazuje na istotną zaleŜność efektu działania produktu genowego od jego dawki
[Vidal i in. 2001].
Dowiedziono, iŜ ekspresja genu SOX9 ma miejsce w komórkach sieci jądra, kanalikach krętych i rozwijających się kościach 18-tygodniowego płodu ludzkiego. Gen
SOX9 jest więc zaangaŜowany nie tylko w rozwój jąder, ale współuczestniczy takŜe w
syntezie chondrocytów i kolagenu. Białko Sox9 jest czynnikiem transkrypcyjnym dla
kolagenu typu II [Zhao i in. 1997]. Ponadto współdziała ono z receptorem jądrowym
Sf1 oraz proteiną Wt1 w procesie aktywacji promotora genu AMH [Barbara i in. 1998].
Wykazano, Ŝe samce myszy, homozygotyczne pod względem mutacji w regionie wiąŜącym Sox9 genu AMH, nie inicjują transkrypcji tego genu i stają się pseudoherma-
Medicina Veterinaria 3(2) 2004
K. Brzezińska i in.
6
frodytami. Mimo prawidłowo rozwiniętych męskich gonad osobniki takie posiadają
pochodne przewodów Muellera, a więc zaczątek wewnętrznych narządów płciowych
Ŝeńskich [Arango i in. 1999]. Tak więc, niedobór produktu genu SOX9 moŜe być kompensowany produkcją białka Sox8 o podobnej budowie i funkcji [Schepers i in. 2003].
Jak ostatnio wykazano, w proces róŜnicowania się męskiej gonady zaangaŜowany
jest takŜe gen DAX1 (DSS-AHC2 critical region on the X chromosome, gene 1).
Stwierdzono bowiem, Ŝe myszy XY pozbawione tego genu nie posiadają jąder. Co
więcej, zwierzęta takie fenotypowo są samicami o prawidłowo ukształtowanych jajnikach, niezdolnych jednak do owulacji [Meeks i in. 2003]. Z kolei duplikacja genu
DAX1 u samców skutkuje wykształceniem się gonad interseksualnych. Jest to prawdopodobnie spowodowane nasiloną interakcją białek Dax1 i Sf1, a w konsekwencji inhibicją genów podlegających regulacji przez Sf1 [Ito i in. 1997]. Dowiedziono równieŜ,
Ŝe białko Dax1 moŜe zaburzać współdziałanie białka Sf1 z czynnikiem transkrypcyjnym Gata4 [Tremblay i in. 2001b]. W ten sposób białko Dax1 przeciwdziała aktywowaniu transkrypcji genów steroidogenezy oraz genu AMH, nie pozwalając na prawidłowy rozwój jąder i męskich narządów rozrodczych. Inicjacja ekspresji genu DAX1 w
grzebieniu gonadalnym myszy zbiega się w czasie z początkiem ekspresji SRY i ma
miejsce u obu płci około 10 dnia po zapłodnieniu. DAX1 ulega ponadto ekspresji w
nadnerczach, przysadce mózgowej i podwzgórzu, a więc wszędzie tam, gdzie gen SF1
[Ikeda i in. 1996].
GENY BIORĄCE UDZIAŁ W ROZWOJU JAJNIKÓW
Genem partycypującym z kolei w rozwoju Ŝeńskiej gonady okazał się WNT4
(„wingless-type” oncogene analog 4). Jego ekspresja jest regulowana przez białko Wt1
[Sim i in. 2002] i ma ona miejsce zarówno w małych, niedojrzałych pęcherzykach jajnikowych, jak i w pęcherzykach przedowulacyjnych oraz w ciałku Ŝółtym [Hsieh i in.
2002]. Wykryte mutacje genu WNT4 powodują zanik przewodów Muellera, w konsekwencji przyczyniają się do rozwoju przewodów Wolffa [Vainio i in. 1999]. U myszy
delecja WNT4 powoduje maskulinizację osobników XX. Z kolei duplikacja WNT4
powoduje odwrócenie płci u osobników XY, wywołując u nich powstanie Ŝeńskiego
fenotypu [Jordan i in. 2001]. Wynika to z faktu, iŜ białko Wnt4 moŜe aktywować transkrypcję genu DAX1 [Mizusaki i in. 2003]. U osobników z duplikacją WNT4 obserwuje się znaczny spadek poziomu produkowanych w jądrach androgenów, zmniejszoną
ilość komórek płciowych i zaburzenia w organizacji systemu naczyń krwionośnych
gonad [Jordan in. 2003].
WNT4 ulega początkowo ekspresji w komórkach zarodków obu płci. Jego produkt
genowy jest waŜną cząsteczką sygnałową, uczestniczącą w procesie powstawania licznych narządów i układów. Zbyt słaby sygnał prowadzi do zaburzeń w rozwoju nerek,
kory nadnerczy, przysadki, gruczołu mlekowego i, jak wspomniano, układu rozrodczego. U osobników XY ekspresja genu WNT4 zanika z chwilą zapoczątkowania procesu
róŜnicowania się jąder. Z kolei u osobników XX białko Wnt4 hamuje migrację komórek
mezonefrycznych do rozwijających się gonad Ŝeńskich, co chroni jajniki przed powstaniem w ich strukturach prekursorów komórek Leydiga [Jeays-Ward i in. 2003]. Ponadto
2
DSS- ang. dosage sensitive sex reversal, AHC – ang. adrenal hypoplasia congenita
Acta Sci. Pol.
Genetyczne mechanizmy...
7
białko Wnt4 jest niezbędne do utrzymania linii komórek płciowych Ŝeńskich [Vainio i
in. 1999].
Do specyficznie Ŝeńskich genów, aktywowanych we wczesnym etapie róŜnicowania
się jajników, naleŜy równieŜ gen FOXL2 (forkhead transcription factor gene). Gen ten
jest zaangaŜowany w proces tworzenia się pęcherzyków jajnikowych [Crisponi 2001].
Ostatnio wykazano, Ŝe występująca w formie homozygotycznej mutacja delecyjna 11.7
tysięcy par zasad w regionie 1q43, zawierająca głównie motywy powtórzeniowe LINE
(long interspearsed nucleotide elements), zmienia transkrypcję genu FOXL2, co prowadzi do zmian interseksualnych u kóz ras bezrogich, wywodzących się od rasy saaneńskiej. Zespół tych zmian nazwano syndromem PIS (polled intersex syndrome – zespół
bezrogich interseksów). Poziom transkryptów genu FOXL2 jest znacznie obniŜony w
gonadach płodów obarczonych tym zespołem. Maleje w nich równieŜ stęŜenie enzymów zespołu aromatazy, natomiast rośnie ekspresja genów zaangaŜowanych w rozwój
męskiego układu rozrodczego, a więc AMH i SOX9. Obserwuje się równieŜ stopniowe
zmniejszanie się liczby komórek płciowych. Gen ten u samców jest regulowany przez
białko Sry. Interesujące, iŜ ta sama delecja genu FOXL2, która u kóz homozygotycznych o kariotypie 60,XX z doliny Saanen (Szwajcaria) wywołuje silną maskulinizację,
w formie heterozygotycznej jest odpowiedzialna jedynie za bezrogość kóz [Pailhoux i
in. 2002].
Do mniej poznanych genów zaangaŜowanych w proces formowania gonad naleŜy
DMRT1 (doublesex and mab-3 related in testis 1). W jego aktywacji uczestniczy
wspomniany juŜ czynnik transkrypcyjny Gata4 [Lei i in. 2004]. Białko Dmrt1 obecne
jest zarówno w gonadach płodów, jak równieŜ dorosłych osobników obu płci [Pask i in.
2003]. Dotychczas stwierdzono, Ŝe jego delecja u ludzi wywołuje syndrom odwrócenia
płci [Veitia i in. 1997]. Z kolei myszy będące nosicielami zmutowanej formy genu
DMRT1 są bezpłodne [Raymond i in. 2000].
Ponadto badane są dwa inne geny: EMX2 partycypujący w rozwoju gonad i nerek
[Mijamoto i in. 1997] oraz M33, którego mutacje u płodów mysich XY są przyczyną
opóźnienia rozwoju jąder i prowadzą do odwrócenia płci [Katoh-Fukui i in. 1998].
PODSUMOWANIE
KaŜdy rok przynosi nowe odkrycia, pozwalające lepiej zrozumieć przemiany prowadzące do uformowania się płci ssaków. Wiedza ta jest wykorzystywana w diagnozowaniu, a w przyszłości umoŜliwi zastosowanie terapii genowej w zapobieganiu patologicznym zmianom płciowości.
PIŚMIENNICTWO
Arango N., Lovell-Badge R., 1999. Targeted mutagenesis of endogenous mouse Mis gene promoter: in vivo definition of genetic pathways of vertebrate sexual development. Cell Cambridge,
4, 409-419.
Arceci R.J., King., Simon MC., Orkin S.H., Wilson D.B., 2003. Mouse GATA4: a retinoic acidinducible GATA-binding transcription factor expressed in endodermal derived tissues and
heart. Mol. Cell Biol., 13, 2235-46.
Medicina Veterinaria 3(2) 2004
8
K. Brzezińska i in.
Barbara P., Moniot B., Poulat F., Boizet B., Berta P., 1998. Steroidogenic factor-1 regulates
transcription of the human anti-muellerian hormone receptor. J. Biol. Chem., 273, 2965429660.
Crisponi L., 2001. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Nature Genet., 27, 159-166.
Froejdman K., Harley V., Pelliniemi L.J., 2000. Sox9 protein in rat Sertoli cells is age and stage
dependent. Histochem. Cell Biol., 113, 31-36.
Gasca S., Canizares .J, De Santa Barbara P., Mejean C., Poulat F., Berta P., Boizet-Bonhoure B.,
2002. A nuclear export signal within the high mobility group domain regulates the nucleocytoplasmic translocation of SOX9 during sexual determination. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A,
99, 11199-204.
Guo J.K., Hammes A., Chaboissier M.C., Vidal V., Xing Y., Wong F., Schedl A., 2002. Early
gonadal development: exploring Wt1 and Sox9 function. Novartis Found. Symp., 244, 23-31.
Hammes A., Guo J.K., Lutsch G., Leheste J.R., Landrock D., Ziegler U., Gubler M.C., Schedl A.,
2001. Two splice variants of the Wilms’ tumor 1 gene have distinct functions during sex determination and nephron formation. Cell, 106, 319-329.
Jeays-Ward K., Hoyle C., Brennan J., Dandonneau M., Alldus G., Capel B., Swain A., 2003.
Endothelial and steroidogenic cell migration are regulated by WNT4 in the developing mammalian gonad. Development., 130, 3663-70.
Hossain A., Saunders G.F., 2001. The human sex-determining gene SRY is a direct target of
WT1. Journal of Biol. Chem., 276, 16817-23.
Hsieh M., Johnson M.A., Greenberg N.M., Richards J.S., 2002. Regulated expression of Wnts
and Frizzleds at specific stages of follicular development in the rodent ovary. Endocrinology,
143, 898-908.
Ikeda Y., Shen W.H., Ingraham H.A., Parker K.L., 1994. Development expression of mouse
steroidogenic factor, an essential regulator of the steroid hydroxylases. Mol. Endocrinol., 8,
654-662.
Ikeda Y., Swain A., Weber T.J., 1996. Steroidogenic factor 1 and Dax-1 colocalize in multiple
cell lineages: potential links in endocrine development. Mol. Endocrinol., 10, 1261-72.
Ito M., Yu R., Jameson J.L., 1997. DAX-1 inhibits SF-1-mediated transactivation via a carboxyterminal domain that is deleted in adrenal hypoplasia congenital. Mol. Cell Biol., 17, 1476-83.
Jordan B.K., Mohammed M., Ching S.T., Delot E., Chen X.N., Dewing P., Swain A., Rao P.N.,
Elejalde B.R., Vilain E., 2001. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex
reversal in humans. Am. J. Hum. Genet., 68, 1102-09.
Jordan B.K., Shen J.H., Olaso R., Ingraham H.A., Vilain E., 2003. Wnt4 overexpression disrupts
normal testicular vasculature and inhibits testosterone synthesis by repressing steroidogenic
factor 1/{beta}-catenin synergy. Proc. Natl. Acad .Sci. U S A, 19, 10866-71.
Katoh-Fukui Y., Tsuchija R., 1998. Male to female sex reversal in M33 mutant mice. Nature, 393,
688-692.
Koopman P., 1999. Sry and Sox9: Mammalian testis-determining genes. Cell Mol. Life Sci., 55,
839-856.
Lei N., Heckert L.L., 2004. Gata4 regulates testis expression of Dmrt1. Mol. Cell Biol., 24, 37788.
Meeks J.J., Crawford S.E., Russell T.A., Morohashi K., Weiss J., Jameson J.L., 2003. Dax1 regulates testis cord organization during gonadal differentiation. Development., 130, 1029-36.
Mijamoto N., Yoshida M., Kuratani S., 1997. Defects of urogenital development in mice lacking
Emx2. Development., 124, 1653-64.
Mizusaki H., Kawabe K., Mukai T., Ariyoshi E., 2003. Dax1 (dosage sensitive sex reversaladrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1) gene transcription
is regulated by wnt4 in the female developing gonad. Mol. Endocrinol., 17, 507-19.
Acta Sci. Pol.
Genetyczne mechanizmy...
9
Nachtigal M.W., Hirokawa Y., Enyeart-VanHouten D.L., Flanagan J.N., Hammer G.D., 1998.
Wilms’ tumor 1 and Dax-1 modulate the orphan nuclear receptor SF-1 in sex-specific gene
expression. Cell, 93, 445-454.
Ottolenghi C., Moreira-Filho C., Mendonca B.B., Barbieri M., Fellous M., Berkovitz G.D., McElreavey K., 2001. Absence of mutations involving the LIM homeobox domain gene LHX9 in
46,XY gonadal agenesis and dysgenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2465-9.
Pailhoux E., Vigier B., Vaiman D., Servel N., Chaffaux S., Cribiu E.P., Cotinot C., 2002. Ontogenesis of Female-to-Male Sex-Reversal in XX Polled Goats. Dev. Dyn., 224, 39-50.
Pelletier J., Schalling M., Buckler A.J., Rogers A, Haber D.A., Housman D., 1991. Expression of
the Wilms’ tumor gene WT1 in the murine urogenital system. Genes Dev., 5, 1345-56.
Pilon N., Daneau I., Paradis V., Hamel F., Lussier J.G., Viger R.S., 2003. Silversides DW. Porcine SRY Promoter Is a Target for Steroidogenic Factor 1. Biol. Reprod., 68, 1098-106.
Pask A.J., Behringer RR., Renfree M.B., 2003. Expression of DMRT1 in the mammalian ovary
and testis - from marsupials to mice. Cytogenet. Genome Res., 101, 229-36.
Raymond C.S., Murphy M.W., O’Sullivan M.G., Berdwell V.J., 2000. Dmrt1, a gene related to
worm and fly sexual regulators is required for mammalian testis differentiation system. Genes
and Dev., 14, 2587-2595.
Shawlot W., Behringer R.R., 1995. Requirement for Lim1 in head-organizer function. Nature,
374, 425-30.
Schepers G., Wilson M., Wilhelm D., Koopman P., 2003. SOX8 is expressed during testis differentiation in mice and synergizes with SF1 to activate the Amh promoter in vitro. J. Biol.
Chem., 278, 28101-8.
Sim E.U., Smith A., Szilagi E., Rae F., Ioannou P., Lindsay M.H., Little M.H., 2002. Wnt-4
regulation by the Wilms’ tumour suppressor gene, WT1. Oncogene, 21, 2948-60.
Tajima K. Dantes A., Yao Z., Sorokina K., Kotsuji F., Seger R., Amsterdam A., 2003. Downregulation of steroidogenic response to gonadotropins in human and rat preovulatory granulosa cells involves mitogen-activated protein kinase activation and modulation of DAX-1 and
steroidogenic factor-1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 2288-99.
Tremblay J.J., Viger R.S., 1999. Transcription factor GATA4 enhances Muellerian inhibiting
substance gene transcription through a direct interaction with the nuclear rec SF-1. Mol. Endocrinol., 13, 1388-1401.
Tremblay J.J., Viger R.S., 2001a. GATA factors differentially activate multiple gonadal promoters through conserved GATA regulatory elements. Endocrinology, 142, 977-86.
Tremblay J.J., Viger R.S., 2001b. Nuclear receptor Dax-1 represses the transcriptional cooperation between GATA-4 and SF-1 in Sertoli cells. Biol. Reprod., 64, 1191-9.
Vainio S., Heikkila M., Kispert A., Chin N., 1999. Female development in mammals is regulated
by Wnt-4 signalling. Nature, 397, 405-9.
Veitia R., Nunes M., Brauner R., Doco-Fenzy M., Joanny-Flinois O., Jaubert F., Lortat-Jacob S.,
Fellous M., McElreavey K., 1997. Deletions of distal 9p associated with 46XY male to female sex reversal: definition of the breakpoints at 9p233-p241. Genomics, 41, 271-274.
Vidal V.P., Chaboissier M.C., de Rooij D.G., 2001. Sox9 induces testis development in XX
transgenic mice. Nature Genet., 28, 216-217.
Wilhelm D., Englert C., 2002. The Wilms tumor suppressor WT1 regulates early gonad development by activation of Sf1. Gen. Dev., 16, 1839-51.
Zhao Q., Eberspaecher H., Lefebvre V., Crombrugghe B., 1997. Parallel expression of Sox9 and
Col2a1 in cells undergoing chondrogenesis. Dev. Dyn., 209, 377-386.
Medicina Veterinaria 3(2) 2004
K. Brzezińska i in.
10
GENETIC MECHANISMS
OF GONADAL DIFFERENTIATION IN MAMMALS
Abstract. This article contains a review of some genes involved in respective stages of
gonadal development in mammals: formation of gonadal ridge and then differentiation of
testis and ovaries. The newest research gives evidence that many genes take part in these
processes, except SRY – switch of development, also: LHX1, LHX9, SF1, GATA4, WT1,
SOX8, SOX9, DAX1, WNT4, FOXL2, DMRT1. The article presents actions and interactions between them.
Key words: sex determination, sex differentiation
Acta Sci. Pol.