Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba von

Stanisław Zajączek, Thierry van de Wetering
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1,
choroba von Recklinghausena)
Neurofibromatosis
Disease)
I
(NF1,
von
Recklinghausen
Streszczenie
NF1 jest stosunkowo częstą chorobą autosomalną dominującą (1:3500 Ŝywych urodzeń) o indywidualnie i wiekowo zmiennej ekspresji. Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego; dzieci takich osób dziedziczą chorobę z typowym ryzykiem 50%. Ze względu na znaczne rozmiary genu neurofibrominy, diagnostyka molekularna nie jest rutynowo stosowana a rozpoznanie opiera się o zdefiniowane kryteria kliniczne. Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 zostały sprecyzowane w 1997 r. jako tzw.
NF1 NIH Consensus Conference Criteria. Badania molekularne zarezerwowane są obecnie
dla pacjentów, u których ocena kryteriów nie dała jednoznacznego rozpoznania (NF1 segmentowa, postacie o niepełnej ekspresji). Ekspresja poszczególnych objawów jest indywidualnie zmienna, takŜe u członków tej samej obciąŜonej rodziny.
Omówiono zasady diagnostyki, opieki i poradnictwa a takŜe oceny ryzyka nowotworowego w rodzinach obciąŜonych. Oprócz znanych objawów skórnych, u pacjentów pojawiają się glejaki zwłaszcza okolicy drogi wzrokowej i innych okolic mózgu oraz tzw. ogniska
zwiększonej intensywności sygnału T2 w badaniu MRI; glejaki zwykle wykazują strukturę
astrocytoma pilocyticum. Zmianom tym towarzyszyć moŜe padaczka, dysfunkcje widzenia,
zaburzenia hormonalne a takŜe deficyty psychospołeczne. Znaczny odsetek chorych z NF1
wykazuje dysplazje i deformacje kostne. Indywidualne prognozowanie przebiegu choroby nie
jest jeszcze moŜliwe.
NF1 zwiększa ryzyko nowotworowe, jednak precyzyjna charakterystyka ryzyka nie
została jeszcze rozpoznana. Ze zwiększoną częstością występują zwłaszcza mięsaki prąŜkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nn. obwodowych (MPNST - Malignant Peripheral
Nerve Sheath Tumours) i białaczki. Te ostatnie opisywane są zwykle jako Iuvenile Onset Non
Lymphocytic Laeukemia i w NF1 przebiegają cięŜej aniŜeli podobne białaczki bez NF1 a takŜe wykazują oporność na leczenie. Dodatkowo omówiono zespoły pokrewne, które mogą nasuwać trudności diagnostyczne a takŜe własne doświadczenie w analizach molekularnych genu. Mutacje opisanego niedawno genu SPRED są odpowiedzialne za odrębny zespół, łączący
niepełne cechy fenotypowe zespołu Noonan i NF1, poprzednio zaliczany do postaci klinicznych NF1.
Słowa kluczowe: choroba v. Recklinghausena, neurofibromina, kryteria diagnostyczne, opieka i poradnictwo
Summary
Neurofibromatosis 1 is a relatively frequent autosomal dominant disease (1:3500 l.b).
A 50% of the cases results from de novo mutations and thus are non-familial, but NF1 is manifested in next generations with typical 50 % risk. Due to a great span of the neurofibromin
gene, molecular analyses are not routinely employed in clinical analysis and reserved primarily to cases with difficult diagnosis (f. e. so called segmental form, mosaics, not fuly penetrant
phenotypes, cases without full expression).Disease is routinely diagnosed by analysis of defining clinical features, précised in 1997 yr. as NF1 NIH Consensus Conference Criteria.
Clinical expression of the signs is characterized by great individual differences, also within
this same family. Here we present the principles of diagnosis, familial care and neoplasia risk
determination. Despite well known skin features, patients exhibit also gliomas, localised near
optic pathway and diffuse hyperintesive foci of MRI T2 signal in CNS. Gliomas may be described next as astrocytoma pilocyticum. Clinically disease may be associated also with epilepsy, visual and hormonal disturbances, psychosocial deficits. Great percent of the patients
manifests skeletal dysplasias and deformations. Early individual prediction is impossible. NF1
mutations increase neoplasia’s risk, but precise values are not known at this time. This high
risk is particularly observed in a case of MPNST - Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours and leukaemias, most frequently described as Juvenile Onset Non Lymphocytic Laeukaemia (with hyporeactivity to therapy and bad prognosis).
Additionally, we present similar rare syndromes with difficulties in their diagnosis and
our experiences in molecular analyses of the gene. Mutations of newly discovered gene
SPRED are responsible for different syndrome, co-joined some single signs of Noonan S. and
NF-1, previously classified as clinical form of NF1.
Key words: von Recklinghausen disease, neurofibromin, criteria of diagnosis, familial care,
risk of neoplasia
NF1 naleŜy do stosunkowo częstych chorób autosomalnych dominujących; notowana
jest z częstością ok. 1:3000 urodzeń. Choroba zaliczana jest do grupy fakomatoz; (greckie
phakos „naznaczony przy urodzeniu”). Zaliczane są do tej grupy rozmaitej natury choroby,
obejmujące równocześnie róŜne listki zarodkowe, których złoŜona symptomatologia dotyczy
skóry, układu nerwowego i narządu wzroku. Zmiany patologiczne w NF1 są głównie pochodzenia neuroektodermalnego (1, 2, 3, 4).
W znaczącej liczbie przypadków choroba pozostaje nierozpoznana. Przyczynia się do
tego jej tradycyjne prezentowanie w podręcznikach, w których zazwyczaj opisywani są pacjenci wykazujący krańcowe nasilenie objawów skórnych; w rzeczywistości w większości
przypadków NF1 ma dyskretny przebieg a nasilenie objawów wykazuje bardzo duŜą rozpiętość tak w obrębie danej rodziny jak i w zaleŜności od wieku u tego samego pacjenta (2).
OBJAWY I ROZPOZNANIE
Rozpoznanie NF1 jest oparte zazwyczaj o badanie klinicznie oceniające występowanie
tzw. duŜych i małych objawów. Ich listę przedstawiono w tabeli 1. Przeprowadzenie diagnostyki molekularnej nie jest konieczne do rozpoznania NF1. Zarówno duŜe jak i małe objawy
wykazują znaczną zmienność zarówno konstelacji jak i dynamiki; dotyczy to takŜe poszczególnych chorych w tej samej rodzinie. ZaleŜność charakterystyki klinicznej od wieku jest
szczególnie widoczna u dzieci. Wraz z faktem, iŜ w NF1 prawdopodobnie nie występują jednoznaczne korelacje genotypowo-fenotypowe, powoduje to, Ŝe indywidualne prognozowanie
przebiegu choroby jest niemoŜliwe.
Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 zostały sprecyzowane w 1997 r. jako tzw.
NF1 NIH Consensus Conference Criteria (5). Zgodnie z tym ustaleniem NF1 rozpoznajemy
u pacjenta, u którego spełnione są przynajmniej dwa z poniŜszych warunków:
1) sześć lub więcej plam café-au-lait, przekraczających 5 mm przed okresem dojrzewania i 15 mm po okresie dojrzewania;
Tab. 1. Zmiana w eksonach w genie NF1 oraz ich skutek.
Mutacja
Skutek
Ekson 2
168C>T
Ser 56 Ser
Ekson 3
239C>A
Tyr 80 Ser
Ekson 4
342 C>T
Leu 114 Leu
Intron 4
C>T
Polimorfizm
Ekson 5
492delACTT
Frame-shift
Ekson 18
499delTGTT
Frame-shift
574C>T
Arg 192 Stop
2022 C>T
Ser 674 Ser
2034 G>A
Pro 678 Pro
2) dwa lub więcej nerwiakowłókniaki jakiegokolwiek typu lub jeden nerwiak splotowaty;
3) piegi i/lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach ciała (ok. pachowe,
wzgórek łonowy);
4) glejak narządu wzrokowego;
5) dwa lub więcej guzki Lisha;
6) charakterystyczne objawy kostne;
7) krewny I° spełniający powyŜsze kryteria.
[Wg Huson i Korfa (2)].
Pojedyncze plamy café-au-lait występują u ok. 10-15% zdrowych dzieci, nie zawsze
u chorych z NF1 i są widoczne zaraz po urodzeniu; ich brak w okresie dojrzewania wyklucza
z niemal całkowitą pewnością NF1 (2, 3, 4).
Włókniaki skórne pojawiają się niemal u kaŜdego pacjenta z NF1; leŜą w obrębie skóry i naskórka, wykazują „gumowatą” konsystencję i dają się pasywnie w niewielkim stopniu
przemieszczać. Są zwykle niebolesne, niekiedy swędzą. U części pacjentów włókniaki mogą
z wiekiem ewoluować do form brodawkowatych powodujących dramatyczne deformacje
znane z klasycznych opisów choroby. Włókniaki guzowate u 5% pacjentów mogą lokalizować się na przebiegu pni nerwowych stając się powodem powikłań neurologicznych; są wówczas zwykle bolesne (2, 3, 4).
Guzki Lisha są to hamartomata tęczówki; nie są zagroŜeniem dla wzroku, stanowią
natomiast cenną cechę diagnostyczną. Powinny być oceniane w lampie szczelinowej (2, 3).
Włókniaki splotowate mogą obejmować pochewki wielu nerwów i ich odgałęzień.
DuŜe guzki podskórne osiągające niekiedy rozmiar kilku i więcej cm, rosną szybko
w pierwszych latach Ŝycia, potem zwykle ulegają stabilizacji. Skóra nad nimi jest zwykle
znacznie zmieniona, mogą wywoływać silny ból, świąd i szeroki zakres objawów wynikających z ucisku na nerwy i kości. Mogą one ulegać transformacji złośliwej, chociaŜ większość
opisywanych w NF1 mięsaków powstaje w okolicach niewykazujących typowych dla tej choroby zmian (2).
Glejaki narządu wzrokowego i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności
sygnału T2 w badaniu MRI występują juŜ w wieku dziecięcym u 15% pacjentów, a glejaki
zwykle wykazują strukturę astrocytoma pilocyticum. Mogą być zlokalizowane na całym
przebiegu drogi wzrokowej, co wiąŜe się z pojawianiem się objawów takich jak proptosis,
obniŜenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia. Stosunkowo częsta jest takŜe ich podwzgórzowa lokalizacja, powodując endokrynopatie, takie jak niedobór hormonu wzrostu (stosowanie lecznicze rh-GH u pacjentów z dysfunkcjami podwgórza w przebiegu NF1 jest nadal
przedmiotem dyskusji), czy przedwczesne pokwitanie. Manifestacją niektórych lokalizacji
glejaków bywa trudna w leczeniu padaczka.
W przebiegu glejaków nierzadko obserwuje się ich samoistną regresję lub stabilizację;
są to jednak zdarzenia nieprzewidywalne a decyzje o podjęciu lub zaniechaniu leczenia naleŜą
w takich przypadkach do bardzo trudnych (2).
Znaczny odsetek chorych z NF1 wykazuje dysplazje i deformacje kostne, na których
czoło wysuwa się zwykle skolioza w odcinku piersiowym kręgosłupa (6). We własnych badaniach stwierdziliśmy, Ŝe zmianom tym z reguły towarzyszy obniŜenie masy kostnej.
Ok. 1/3 chorych wykazuje deficyty psychospołeczne; znacznego i średniego stopnia
opóźnienie umysłowe dotyczy zazwyczaj jednak mniej niŜ 1% chorych. U 30-60% pacjentów
występują mikropatologie orientacji wzrokowo-przestrzennej, dysleksje, gorsza pamięć krótkoterminowa, gorsze wyniki testów werbalnych w badaniu IQ (1, 2, 4, 7, 8, 9, 10).
MOLEKULARNE PODŁOśE NF1
NF1 wykazuje rodowodowe cechy choroby autosomalne dominującej z penetracją
sięgającą 100% i bardzo zmienną ekspresją mutacji genu NF1 (białka neurofibrominy) (2, 9).
Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego;
dzieci takich osób dziedzicz ą chorobę z typowym ryzykiem 50% (2).
Gen neurofibrominy wykazuje znaczne rozmiary (ponad 350 kpz) i składa się z 60 kodujących białko Eksonów. DNA genu NF1 ulega w róŜnych tkankach odmiennej, charakterystycznej alternatywnej transkrypcji; istnieją przynajmniej cztery róŜne jego transkrypty.
W obrębie genu NF1 opisano u chorych z NF1 wszystkie znane rodzaje mutacji, przytłaczająca ich większość powoduje przedwczesną terminację syntezy białka; nadzieje diagnostyczne
budzi zatem test PTT. Lokalizacja mutacji nie wykazuje typowych „hot spots”; zaznaczają się
jedynie preferencje lokalizacji w okolicach sekwencji metylowanych i wysoko powtarzalnych.
Obecnie diagnostyka molekularna nie jest stosowana rutynowo w rozpoznawaniu NF1
(2).
Produkt genu NF1 - białko neurofibromina – posiada domenę homologiczną z rodziną
białek aktywujących GTP-azę; warunkuje ona jego rolę jako regulatora aktywności onkogenu
p21ras i syntezy niektórych czynników wzrostowych np. z rodziny NGF (11). Na poziomie
komórkowym gen NF1 wykazuje takŜe szereg cech typowych dla genów supresorów; opisano
m.in. występowanie typowych „dwu trafień” mutacyjnych w nowotworach i neurofibromatach u chorych z NF1. Utrata heterozygotyczności w nerwiakowłókniakach dotyczy zazwyczaj komórek Schwanna (9).
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE A NF1
U chorych z NF1 ze zwiększoną częstością występują nowotwory złośliwe. Są to
zwykle mięsaki prąŜkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nn. obwodowych (MPNST Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours) i białaczki. Większość zmian OUN to gwiaździaki.
RóŜnicowanie w MRI łagodnych ognisk T2 zagęszczeń z glejakami wymaga powtarzanych obserwacji ocenianych przez doświadczonego neuroradiologa. MPST są wysoce
agresywnymi mięsakami powstałymi zwykle w obszarze włókniaków splotowatych (1, 2, 4).
U chorych z NF1 podwyŜszone jest ryzyko względne wystąpienia białaczki. Dotyczy
to zwłaszcza wczesnodziecięcej białaczki nie-limfocytowej wykazującej pewne odmienności
przebiegu (12, 13, 14). Bywa ona poprzedzona zmianami barwnikowymi o typie juvenile xanthogranuloma, występującymi zazwyczaj na granicy linii włosów - nie wiadomo jednak, czy
te zmiany skórne moŜna traktować jako zapowiadające białaczkę (15). Białaczka opisywana
zwykle jako Iuvenile Onset Non Lymphocytic Laeukemia w NF1 przebiega zwykle cięŜej aniŜeli podobne białaczki bez NF1 i wykazuje oporność na leczenie (13, 14).
Wartości liczbowe ryzyka nowotworowego u chorych z NF1 są przedmiotem badań
i dyskusji; jest ono przynajmniej o 5% wyŜsze aniŜeli dla porównywalnej standardowej populacji; wartości te w świetle ostatnich obserwacji wydają się zaniŜone (2). Wartości ryzyka poszczególnych rodzajów nowotworów dla członków rodzin chorych z NF1 nie są znane.
NF1 jest przekazywana potomkom chorego z prawdopodobieństwem 50%.
OPIEKA NAD CHORYMI I RODZINAMI Z NF1
Nie opracowano dotąd powszechnie przyjętego u chorych schematu postępowania,
a w większości ośrodków zaleca się (1, 2, 3, 5, 7):
− stałą kontrolę ambulatoryjną przynajmniej 1 x rocznie, kontrola MRI mózgowia
i rdzenia przedłuŜonego 1 x 2 lata;
− przy pierwszym badaniu i zawsze w przypadku nowych ukierunkowanych skarg:
a) pełne badanie neurologiczne;
b) pełne badanie okulistyczne z oceną liczby guzów Lisha w lampie szczelinowej, dokładna ocena pola widzenia, ERG;
c) pełna ocena dermatologiczna z dokumentacją charakterystyki zmian;
d) pełne badanie ortopedyczne; celowa wydaje się ocena gęstości kości;
e) metodą klasyczną u dorosłych a sondą ultra-dźwiękową u dzieci;
f) pomiar RR (i we własnym zakresie z dokumentacją 1x w miesiącu).
Ze względu na związaną z wiekiem dynamikę zmian chorobowych w pierwszych dwu
latach Ŝycia naleŜy połoŜyć szczególny nacisk na monitorowanie włókniaków splotowatych,
zmian sugerujących moŜliwość pojawienia się białaczki, dysplazję kości klinowej i kości długich kończyn dolnych. MoŜliwie wcześnie naleŜy wdroŜyć kontrolę ogólnorozwojową z dokumentacją wzrostu - istnieją specjalne nomogramy dla NF1 (8), ocenę i korekcję logopedyczną (10). U dzieci starszych i dorosłych istotne znacznie ma monitorowanie i korekcja innych zmian w kośćcu - zwłaszcza w kręgosłupie (6).
NF1 jest chorobą nieuleczalną a postępowanie ma charakter objawowy. Decyzja o zastosowaniu radioterapii lub leczenia operacyjnego glejaków zawsze była dyskusyjna i wysoce
zindywidualizowana, zwłaszcza wobec nieprzewidywalności ich dalszej ewolucji; ostatnio
pierwszeństwo wydaje się zdobywać chemioterapia (2).
Niektóre ośrodki zaproponowały stałe stosowanie u chorych Ketotifenu (Zaditen)
w dawkach dziennych 2-4 mg; postępowanie ma zmniejszać szybkość przyrostu masy nerwiakowłókniaków. Jednym z potencjalnych mechanizm ów jego działania ma być wpływ na
komórki tuczne zawarte w nerwiakowłókniakach. Terapia taka, propagowana w niektórych
krajach, zdaniem innych znawców NF1 ma jedynie efekt placebo. Zwraca jednak uwagę, Ŝe
lek ten jest wolny w stosowaniu długoterminowym od istotnych skutków ubocznych i wywiera u chorych z NF1 niekwestionowane, dodatkowe pozytywne efekty jak działanie uspokajające, synergizm z lekami przeciw padaczkowymi łatwiejsze opanowywanie napadów padaczkowych, działanie przeciwświądowe. Wobec braku innych metod farmakoterapii stanowi to
argument za dalszym gromadzeniem doświadczeń w tym zakresie (4).
Niedobór wzrostu u dzieci z NF1 wynikający w znacznym stopniu z podwzgórzowej
lokalizacji zmian wymaga stałego monitorowania i jest uwaŜany za wskazanie do stosowania
re-ombinowanego hormonu wzrostu w wyspecjalizowanym ośrodku pediatrycznym. Informa-
cje o moŜliwym wpływie takiego leczenia na rozrost nerwiakowłókniaków i moŜliwość ich
dalszego złośliwienia są jednak niezwykle skąpe; zwraca uwagę fakt, Ŝe szereg mediatorów
istotnych dla ewolucji guzków neurofibromatycznych - jak np. IGF - to jednocześnie mediatory hormonu wzrostu.
Leczenie chirurgiczne szpecących obwodowych zmian skórnych powinno być podejmowane ostroŜnie ze względu na często nadspodziewanie duŜe ich ukrwienie a niekiedy złe
gojenie się rany. W naszym Ośrodku rezerwujemy je dla zmian szczególnie szpecących lub
upośledzających funkcje Ŝyciowe (2, 3). Leczenie operacyjne nerwiaków splotowatych
i zmian podejrzanych o MPNST jest domeną ośrodków neurochirurgicznych dobrze zaznajomionych z NF1 (2).
U wszystkich krewnych I° probantów wykonujemy jednorazowo pełne badanie okulistyczne i ocenę dermatologiczną a w razie wątpliwości badanie neurologiczne z oceną MRI.
W przypadku braku objawów przy pierwszym badaniu młodszego rodzeństwa chorych dzieci
ich ocenę powtarzamy w 3, 5 i 7 roku Ŝycia (1, 2, 7).
ATYPOWE FORMY NF-1
NF1 segmentowa: objawy NF1 zlokalizowane asymetrycznie i tylko w niektórych
okolicach ciała, pacjenci często wolni są od zmian w OUN i nie stwierdza się u nich guzków
Lisha. Lokalizacja zmian koncentruje się zwykle na ektodermie i moŜe odpowiadać tzw.
liniom wzrostowym Blaschko. Mutacje neurofibrominy nie są wtedy wykrywane w leukocytach krwi obwodowej lub fibroblastach okolic wolnych od mian, mają typowy charakter
w DNA pozyskanym z patologicznego „segmentu”. Forma ta z reguły nie występuje rodowodowo, jest uwaŜana na skutek łącznego działania mutagenezy de novo i mozaikowości postzygotycznej. NF1 segmentowa stanowi najtrudniejszą diagnostycznie postać tej choroby.
Zespół NF1 - Noonan: Od dawna obserwowano u dzieci trudne diagnostycznie fenotypy złoŜone wykazujące większość (ale nie wszystkie) cechy NF1 jak i zespołu Noonan (warunkowany zwykle przez gen PTPN). U pacjentów takich tylko wyjątkowo odnajdywano mutacje neurofibrominy.
W 2007 r. wieloośrodkowy zespół na podstawie analizy pięciu wielopokoleniowych
rodzin o takim fenotypie przypisał jednoznacznie powyŜszy fenotyp do mutacyjnej inaktywacji genu SPRED1. Gen ten jest negatywnym regulatorem w kaskadzie RAS, co tłumaczy zespół objawowy wspólny z NF1 gen składa się z zaledwie 8 eksonów i jest stosunkowo łatwy
w sekwencjonowaniu (1). Analiza genu będzie w najbliŜszym czasie dostępna w naszym
Ośrodku.
W ubiegłych latach opisano równieŜ pojedynczych pacjentów z mutacjami genu
PTPN, częścią objawów NF1, niewykazujących natomiast typowych dla mutacji tego genu
cech zespołu Noonan lub ekspresjonujących je w niewielkim stopniu. Podobne spostrzeŜenia
dotycz ą równieŜ genów KRAS i SOS1. Wszystkie te geny kodują róŜne białka regulatorowe
kaskady RAS; sugeruje to zaleŜność poszczególnych objawów NF1 od funkcji róŜnych innych elementów tej kaskady a nie tylko samej neurofibrominy (1, 2).
Zespół NPDC (Neurofibromatosis, Pheochromocytoma, Duodenal Carcinoma, OMIM
1622400), opisany przez Griffithsa i wsp. w 1983 r., znany dotąd w trzech rodzinach o nieustalonym podłoŜu genetycznym. Pierwszą wyraźną manifestacją kliniczną jest zazwyczaj
Ŝółtaczka (3).
Zespół NF1 - HNPCC: współwystępowanie obu patologii opisano dotąd w kilku niezaleŜnych rodzinach; w niektórych z nich przeprowadzono pełne sekwencjonowanie genu
neurofibrominy i nie odnotowano mutacji; w rodzinach tych stwierdzono natomiast mutacje
genu hMLH1 (4, 5).
DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA NF1 W MIĘDZYNARODOWYM CENTRUM
NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH W SZCZECINIE
PoniewaŜ gen neurofibrominy charakteryzuje się znacznymi rozmiarami (promotor +
60 eksonów) jego sekwencjonowanie jest długotrwałe i kosztowne. Dotąd nie znaleziono hot
spots ani preferencji etnicznych w występowaniu mutacji, które mogłyby ułatwić diagnostykę. W diagnostyce klinicznej pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne NIH sekwencjonowanie nie jest rutynowo stosowane. Metodę tą rezerwuje się zwykle dla pacjentów
o niepełnej manifestacji klinicznej, nasuwających wątpliwości diagnostyczne, postaci segmentowej NF1 itp.
Technikę sekwencjonowania wdroŜono w naszym Ośrodku - jak dotąd dla promotora
i pierwszych dziesięciu eksonów. W trakcie przygotowania metodycznego znajduje się diagnostyka pozostałych eksonów. Przeprowadzono sekwencjonowanie u 80 pacjentów. Odnalezione mutacje przedstawia tabela 1.
Do analizy genu neurofibrominy wdroŜono równieŜ technikę MLPA. Jest ona nieco
prostsza, szybsza i tańsza, co umoŜliwiło badanie całego genu. Techniką tą przeanalizowano
całą sekwencję genu u 45 kolejnych pacjentów, stwierdzając odpowiednio mutacje u 8 z nich
- były to zmiany w eksonach 3, 4, 16, 18, 21, 31, 34 i 44. Ponadto duŜą delecję obejmującą
cały gen NF1 stwierdzono u innych 2 pacjentów pochodzących z tej samej rodziny (matka
i córka).
W ciągu najbliŜszych tygodni dostępna będzie diagnostyka molekularna genu
SPRED1.
PIŚMIENNICTWO
1.
Friedmann JM. Neurofibromatosis type 1 Gene Clinics,
http://www.geneclinics.org/profiles/nf1/details.html
2.
Huson SM, Korf B. Phakomatoses In: Emery's and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics,
Churchill-Livingstone, London 2002, 3: 3162-202.
3.
Riccardi VM. Von Recklinghausen Neurofibromatosis, N Engl J Med 1981, 305: 1617-27.
4.
Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis, 2nd Ed J Hopkins Univ
Press, Baltimore 1986.
5.
Gutmann DH, Consensus Group. The diagnostic Evaluation and Multidisciplinary Menagement of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2, J Am Med Ass 1997, 278: 51-7.
6.
Goldberg MJ. The Dysmorphic Children - An Orthopedic Perspective: VI. Neurofibromatosis and the
Historical Phakomatoses, Raven Press NY, 1987, 225-46.
7.
Benjamin CM, et al. NF1: Knowledge, Experience and Reproductive Decisions of affected Patients and
Families. J Med Genet 1993, 30: 567-94.
8.
Friedmann JM, Birch P, Greene C, NNFF International Database Participants: National Neurofibromatosis Foundation International Database. Am J Med Genet 1993, 45: 88-91.
9.
Gusella J. Neurofibromatosis at the Millenium, The National Neurofibromatosis Foundation Millenium
Lecture, 2000, http://www.nf.org
10. North K, et al. Specific Learning Disability in Children with Neurofibromatosis type 1: Significance of
MRI Abnormalities, Neurology 1994, 44: 878-83.
11. Bernards A. Neurofibromatosis type 1 and Ras - Mediated Signalling: Fitting in the GAP's, Bioch Bioph
Acta 1995, 1242: 43-59.
12. Maris JM, et al. Monosomy 7 Myelodysplastic Syndrome and Other Second Malignant Neoplasms in
Children with NF type 1. Cancer 1997, 79: 1438-46.
13. Shannon KM, et al. Monosomy 7 Myeloproliferative Disease in Children with NF Type 1: Epidemiology
and Molecular Analyses. Blond 1992, 79: 1311-8.
14. Zajączek S, Peregud-Pogorzelski J, Cybulski C, Lubiński J. Juvenile Onset Chronic Myeloid Laeukemia
in a Girl with the Familial Form of NF-1. Clin Genet 1999, 11: 477.
15. Zvulunov A, Barak Y, Metzger A. Juvenile Xanthogranuloma, Neurofibromatosis and Juvenile Chronic
Myelogenous Leukemia. Arch Dermatol 1995, 131: 904-8.
16. Brems H, et al. Germline Loss of Function Mutations In SPRED1 Cause Neurofiromatosis 1 Like Phenotype. Nat Genet 2007, 39: 1120-6.
17. Tartaglia M. Gain of Function SOS1 Mutations Cause a Distictive Form of Noonan Syndrome. Nat Genet
2007, 39: 75-9.
18. Griffiths DF, Williams GT, Williams ED. Multiple Endocrine Neoplasia Associated with von Recklinghausen Disease. Br Med J 1983, 287: 1341-3.
19. Ricciardone M, et al. Human MLH1 deficiency Predisposes to Hematological Malignancy and NF Type I.
Cancer Res 1999, 59: 290-3.
20. Wang Q, et al. Neurofibromatosis and Early Onset of Cancers in hMLH1-Deficient Childrens. Cancer Res
1999, 59: 294-7.