Nerwiakowłókniakowatość typu 1 - opis obrazu klinicznego oraz
advertisement
Developmental Period Medicine, 2013, XVII, 4 © IMiD, Wydawnictwo Aluna ! "# $ % &'( ) * &+ $ ,! $ - . $ +/ % " !0 . # ( $/ Barbara Bikowska-Opalach1,2, Teresa Jackowska2,3 1$!+."2&+3421."2&+"0&56%07 8%9% :%& ./%&;!"<8%2(.1.#<1$'&%&!"<%=&($28("!17#>% &*/0"+%!&<+&?8%#>&!&;7@ 1$8!&A.;!&="0&/./%07 $%9%:%*$/#!. 0.&1%&A%#(.1.#"(% A$"08!$/%"1*%=&($#8("!%=$#>"1./=%&A%0>$%*./$"/$ 1 Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Centrum Biostruktury, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański, Warszawa 3 Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa Streszczenie Nerwiakowłókniakowatość (choroba von Recklinghausena) typu 1 (NF1) jest genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, zespołem chorobowym o złożonym obrazie klinicznym. Objawy choroby dotyczą głównie skóry (zmiany barwnikowe pod postacią plam café au lait, piegowate nakrapianie okolicy pach i pachwin, nerwiakowłókniaki) oraz układu ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia poznawcze, padaczka, zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, glejaki). Zmiany chorobowe mogą dotyczyć również innych narządów i układów, w tym układu kostno-szkieletowego (skolioza, niskorosłość, dysplazje kostne, osteoporoza) czy sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, wrodzone wady serca). Innym charakterystycznym objawem NF1 jest obecność guzków Lisha, czyli zmian o typie hamartoma tęczówek. Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany jest z inaktywacją genu NF1, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 17. Gen ten charakteryzuje się jedną z najwyższych w ludzkim genomie częstością spontanicznych mutacji. Produkt genu, białko zwane neurofibrominą, należy do grupy białek supresorowych nowotworzenia. Jego ekspresja stwierdzana jest w wielu komórkach, przede wszystkim w melanocytach, neuronach, komórkach Schwanna czy komórkach glejowych. W związku z przeciwnowotworowym charakterem białka NF1, jego inaktywacja prowadzi do rozwoju szeregu nowotworów, dotyczących przede wszystkim skóry oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W obrębie skóry rozwijają się nowotwory, które w istocie wywodzą się z komórek obwodowego układu nerwowego. Należą do nich nerwiakowłókniaki skórne, podskórne oraz splotowe, a także złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych. W OUN najbardziej charakterystycznymi dla NF1 zmianami są glejaki zajmujące drogi wzrokowe, choć występować mogą również glejaki zlokalizowane w innych częściach OUN. Najczęściej są to zmiany łagodne, klasyfikowane jako gwiaździaki włosowatokomórkowe, zbudowane z nowotworowo transformowanych astrocytów. Słowa kluczowe: nerwiakowłókniakowatość typu 1, glejak, nerwiakowłókniak, neurofibromina Abstarct Neurofibromatosis type 1 (NF1) called also von Recklinghausen’s disease is an autosomal dominant genetic disorder with a complex clinical course. Clinical signs and symptoms concern mainly skin (with pigmentation abnormalities- café au lait macules, axillary/groin freckling and neurofibromas) and central nervous system (cognitive impairment, epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder and gliomas). However, pathologic changes may also affect other organs and systems, including skeletal system (scoliosis, hypostature, osteoporosis, pseudoarthrosis and sphenoid wing dysplasia) or *Praca wykonanan w ramach grantu WUM-1M15/PM13D/13 Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 335 cardiovascular system (hypertension, inherited cardiovascular malformations). Another characteristic abnormality, which is an important diagnostic criterion of the disease, is the presence of Lisch noduleshamartomatic changes of the iris. The development of NF1 is a consequence of inactivation of NF1 gene. The gene, located on chromosome 17, has one of the greatest frequencies of spontaneous mutation in the whole human genome. Gene product, a cytoplasmic protein called neurofibromin, is a tumor suppressor, with expression detected in various cells, mainly in malanocytes, neurons, Schwann cells and glial cells. Due to its anti-tumoral function, inactivation of NF1 protein leads to the growth of several neoplasms, concerning mainly skin and central nervous system (CNS). Skin tumors are actually malignances of the peripheral nervous system (PNS) and include cutaneous, subcutaneous and plexiform neurofibromas. In the CNS the most frequently occurring tumors are gliomas located in the optic pathway, followed by those developing in other parts of CNS. Histologically, CNS tumors are usually a benign pilocytic astrocytoma, consisting of malignant-transformed astrocytes. Key words: neurofibromatosis type 1, glioma, neurofibromas, neurofibromin !"#$%!&'( $)! #*$+,-.*$/"''*$0*$..01.0, 3=8>% Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (ang. type 1 neurofibromatosis, choroba von Recklinghausena) (NF1) jest genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, zespołem chorobowym o złożonym obrazie klinicznym. Częstość występowania szacowana jest na około 1: 30 00 (1). Objawy dotyczą przede wszystkim skóry oraz układu nerwowego, jednak zmiany patologiczne pojawiają się również w innych układach, w tym w układzie kostno-szkieletowym czy sercowo-naczyniowym. Charakterystycznym objawem, stanowiącym zarazem jedno z kryteriów diagnostycznych jest obecność tzw. guzów Lisha stanowiących zmiany typu hamartoma tęczówek (2, 3). Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany jest z inaktywacją genu NF1, którego produkt, białko zwane neurofibrominą, należy do grupy białek supresorowych nowotworzenia. Przeciwnowotworowa funkcja neurofibrominy związana jest z inaktywacją białka Ras, które jest białkiem błonowym odgrywającym główną rolę w przewodzeniu sygnałów zewnątrzkomórkowych do jądra komórkowego i w ten sposób wpływającym na ekspresję wielu białek biorących udział w procesach takich jak proliferacja czy różnicowanie (3). W obrazie klinicznym NF1 dominującym objawem jest rozwój szeregu nowotworów, z których większość to guzy łagodne zlokalizowane w skórze i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). U pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1 dochodzić może jednak również do rozwoju rzadszych nowotworów, do których należą młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (ang. juvenile myelomonocytic leukemia, JMML), nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors, GISTs) czy guz chromochłonny (3). Kryteria diagnostyczne NF1, które określone zostały w Memorandum WHO z 1992 roku przedstawiono w tabeli I. Aby rozpoznać chorobę spełnione muszą być co najmniej dwa z siedmiu kryteriów (4). OBRAZ KLINICZNY 2!&3'45(36752'45(348(9:'$8 ;%<$Obraz kliniczny nerwiakowłókniakowatości typu 1 jest złożony, a patologiczne zmiany dotyczyć mogą wielu układów i narządów. Charakterystycznymi cechami choroby jest pełna penetracja i zmienna ekspresyjność, co oznacza, iż u każdej osoby, u której występuje mutacja genu NF1 rozwinie się choroba, jednakże nawet osoby obciążone taką samą mutacją mogą wykazywać inny jej przebieg. U części pacjentów choroba występuje w postaci łagodnej i poza niedogodnościami natury estetycznej nie wypływa istotnie na długość i jakość życia. U innych zaś może prowadzić do rozwoju różnego rodzaju nowotworów, również o charakterze złośliwym. Badania pokazują, że na obraz choroby u danej osoby nie wpływa rodzaj mutacji, a raczej ekspresja genów modyfikujących i czynniki środowiskowe (5). W większości przypadków układami najbardziej dotkniętymi przez chorobę jest układ nerwowy, skóra oraz układ kostno-szkieletowy. Najczęściej występujące objawy NF1 przytoczone na podstawie Ferner RE et al. (2) przedstawiono w tabeli II. ZMIANY SKÓRNE W obrębie skóry u pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 rozwijają się plamy café au lait oraz drobne zmiany barwnikowe wyglądem przypominające piegi. Plamy café au lait, stanowiące płaskie ogniska o płowym zabarwieniu i wielkości do kilku centymetrów, mogą być widoczne już u noworodków. Ich obecność często jest pierwszą przesłanką skłaniającą do poszerzenia diagnostyki w kierunku nerwiakowłókniakowatości. Piegowate nakrapianie skóry występuje najczęściej w okolicy pach i pachwin, ale obecne może być również na powiekach, wokół szyi i pod gruczołem piersiowym. Pojawia się ono zazwyczaj około 3. roku życia. Do rzadziej 336 Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska 8ABCDA$'#$5EFGCEHA$IHAJKLMGFNOKC$2P-# !"#$%&'%()!*+,-./%/0)1$0)!%2,0%345' L$ELOQLOKAKHA$2P-$MRSAKHAT$QLUHKKL$MGUHCEIOCKHC$QEOFKAVWKHCV$IUXNY$O$QLKHZMOFNY[ 345%-6,7#8%"$%/,+-)8$0$8%)2%19,%,2%16$%2,##,9)+*%!0$%:0$-$+1;% :L$KAVWKHCV$QH\T$QDAW$/!2<%!7%#!)1$],*^$NW$_$LMXB$QEOCI$LRECMCW$ILVEOCUAKHA$ D_B$MOC`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aHMNYA =1%#$!-1%19,%M)-/6%+,87#$-%,2%16$%)0)FMQDAOVA$RL`NH$RDHKLUCV*$OKHCRMOGASNCKHA$UAEMGUF$RLELUCV$RL`NH$O$D_B$BCO$QLUMGAUAKHA$MGAUXU$EOCRLWFNY N:6$+,)8%9)+*%8K-:#!-)!%,0%/,+*$+)1!#%",9)+*%,0%16)++)+*%,2%",+$%/,01$H%9)16%,0%9)16,71%:-$78,!0160,-)5ECUKF$QHCEUMOCJL$MGLQKHA$O$2P=%E0-1D8$*0$$%0$#!.@$%9)16%345 występujących zmian skórnych towarzyszących NF1 należą naczyniaki, plamy o zmniejszonej pigmentacji czy guzki o typie xanthogranuloma iuvenile (2). 2(3(83(&;$( ?3( (3!@($< 564 <$ NERWOWEGO U pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 mogą rozwijać się łagodne lub złośliwe guzy, wywodzące się z obwodowego układu nerwowego. Najczęściej rozpoznawane są zmiany łagodne, klasyfikowane jako nerwiakowłókniaki. Składają się one z komórek Schwanna, fibroblastów, komórek tucznych, komórek śródbłonka i onerwia oraz bogatej w kolagen macierzy pozakomórkowej. Występują w trzech głównych odmianach, jako nerwiakowłókniaki skórne (ang. cutaneous neurofibroma), podskórne (ang. subcutaneous neurofibroma) oraz splotowe (ang. plexiform neurofibroma). Nerwiakowłókniaki skórne mogą występować na całej powierzchni skóry, stanowią guzki miękkie, uszypułowane, niekiedy bardzo liczne, które mogą między sobą znacznie różnić się kształtem i rozmiarem. W przeważającej większości są zmianami bezobjawowymi, choć okresowo powodować mogą świąd i pieczenie, które w niewielkim stopniu odpowiadają na leczenie środkami przeciwhistaminowymi (2). Ciekawą cechą nerwiakowłókniaków skórnych jest to, iż często pojawiają się one lub ulegają wzmożonemu wzrostowi w okresach pokwitania czy ciąży. W związku z czym postuluje się, iż hormony płciowe mogą wpływać na ich rozwój. Co więcej, w przypadku około 75% nerwiakowłókniaków stwierdzono obecność receptorów progesteronowych, co może sugerować prawdopodobieństwo zastosowania terapii hormonalnej w leczeniu NF1 (6). Nerwiakowłókniaki podskórne to guzy twarde, odosobnione, które przylegają do nerwów obwodowych przebiegających w tkance podskórnej, mogą powodować ból i deficyty neurologiczne, a sporadycznie także ulegać transformacji do nowotworów złośliwych (2). Nerwiakowłókniaki splotowe, które rozwijają się u około 27% chorych z NF1, morfologicznie w znaczący sposób różnią się od skórnych. Są rozległe, towarzyszą dużym nerwom, mogą zajmować wszystkie warstwy skóry oraz wnikać w głębiej położone tkanki, a także mogą występować jako zmiany wrodzone. Dzielą się one na dwie grupy: guzkowe nerwiakowłókniaki splotowe (tworzące rozległą sieć podskórną i bezpośrednio zajmującą korzenie nerwów grzbietowych) oraz rozlane (zajmujące wszystkie warstwy skóry, mogące wnikać w mięśnie, kości i trzewia) (7). W obrębie nerwiakowłókniaków splotowych może dojść do przemiany złośliwej i rozwoju złośliwych guzów otoczki nerwów obwodowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNSTs). Zmiany typu MPNST rozwijać się mogą jednak również de novo, bez istnienia poprzedzającej zmiany łagodnej. Ryzyko rozwoju tego rodzaju nowotworu u osób z NF1 jest określone na około 10%. MPNSTs charakteryzują się złym rokowaniem w związku z wysoką opornością na radio- i chemioterapię, a ich progresja wiązana jest z nasileniem procesu angiogenezy w obrębie guza (3, 8). Aktualnie trwają liczne badania nad skutecznością leków nowej generacji (Sorafenib, Everolimus, inhibitory transferazy farnezylowej) w leczeniu zmian typu MPNST (9-11). 2(3(83(&;$( 9&( 5(3!@($< 564 <$ NERWOWEGO W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) najbardziej charakterystycznymi dla NF1 nowotworami są glejaki zajmujące drogi wzrokowe, pień mózgu oraz móżdżek. Rzadziej występować mogą guzy zlokalizowane w innych częściach OUN. Zazwyczaj są to nowotwory łagodne, klasyfikowane, jako gwiaździaki włosowatokomórkowe (ang. pilocytic astrocytoma, PA). Rozwijają się Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 337 8ABCDA$''#$:O\MGL`T$H$UHCR$UFMG\QLUAKHA$JSXUKFNY$LBVAUXU$2P-# !"#$%&&'%I!O,0%-K?:1,?-%,2%345;%16$%)+/)8$+/$%!+8%!*$%,2%,//700$+/$%FPG' +BCD%EFCGCHIJKLB%MNLJOP% QO%RJIJKST !"#$%#$&'"(#)*"+,'- #GUVIMWX%QYT .,"/0"&1*#)2- &NLJOZ%VD[FHC 345&#6+&5%"'(+7$& %DAWF$NAbc$A_$DAHG Q!2<%!7%#!)1%?!/7#$- KLULELICRd-+ ")016D5P ]ee %HCJH$U$LBE\BHC$bASIXU$MRXEKFNY NJ)+D2,#8%20$/J#)+* ]. f^ 2CEUHARLUSXRKHARH$MRXEKC Q71!+$,7-%+$70,E"0,?!- ]g ]ee KLULELICR BHEGY +hdg KLULELICR] ")016S 00$iBEO_NYj?)$8+)/!) iABILWCIj:$#@)-) +,$iRDAGRA$QHCEMHLUAk i16,0!H) ^dg^ +d^ 2CEUHARLUSXRKHARH$MQDLGLUC$ R#$H)2,0?%+$70,E"0,?!- UHILNOKC$ @)-)"#$ JS\BLRLd_WHCVMNLUHLKC 8$$:D-$!1$8 lSL`DHUF$J_O$LGLNORH$KCEUXU$LBULILUFNY$i)%2=8k I!#)*+!+1%:$0):6$0!#%+$0@$%-6$!16%17?,0% 1BCEFJOB\]MOMWKB%O%&81 893#+:&$,6+;57"' lWKHCVMOCKHC$OILDKL`NH$HKGCDCRG_ADKFNY$O$'mng, Q,*+).@$%)?:!)0?$+1%9)16%&TUVA KLULELICR ")016 %ELBDCWF$O$KA_Ro M$!0+)+*%8)W/7#.$- KLULELICR ")016 .,dh, lCMQXS$KAIQLB_IDHUL`NH$QMFNYLE_NYLUCV$O$ICpNFGCW$_UAJH$ =X$+.,+%($E/)1%YK:$0!/.@)1K%()-,08$0%F=(Y(G KLULELICR ")016 38 NASA$IS_JL`T$ZFNHA #)2$#,+* hdg KLULELICRdg ")016DV -^ @DCVARH$WXOJ_ Q$0$"0!#%*#),?!- NASA$IS_JL`T$ZFNHA #)2$#,+* 2-3 =GCKLOA$ARUCI_RG_ =[7$87/1%-1$+,-)- NASA$IS_JL`T$ZFNHA #)2$#,+* -d^ %AIANORA Z:)#$:-K @DCVARH$IEXJ$UOELRLUFNY L:./%:!169!K%*#),?!- 1BCEFJOB\]MOMWKB%DMVIHC <$&"#+:&$,6+;57"' ?LNOKC$MREOFUHCKHC$RE\JLMS_QA N/,#),-)- LJXSCWHK$ *$+$0!# UFWAJAVoNC$LQCEANVH 0$[7)0)+*%-70*$0K KLULELICR$d$-f ")016D5\ 10 ^ =GAUF$EOCRLWC$QHMONOCDH%-$78,!0160,-)-%,2%16$%.")! 2LULELICR$d. ")016D] 2 FMQDAOVA$MREOFISA$RL`NH$RDHKLUCV N:6$+,)8%9)+*%8K-:#!-)! KLULELICR ")016 1 NASA$IS_JL`T$ZFNHA #)2$#,+* 2 ]-, 2 )ARELNCbADHA I!/0,/$:6!#K KLULELICR ")016 0^ (MGAGCNOKF$UOELMG$KA$QLOHLWHC$-,d+^$NCKGFDA N1!170$%!1%5A16DP>16%:$0/$+.#$ KLULELICR ")016 30 ]. ]e^ Inne =(>",' =GCKLOA$G\GKHNF$KCERLUCV N1$+,-)-%,2%16$%0$+!#%!01$0K %YCLNYELWLNFGLWA R6$,/60,?,/K1,?! @_ORH$aHMYA M)-/6^-%+,87#$- 338 Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska one głównie u dzieci poniżej 6. roku życia, choć mogą pojawiać się u chorych w późniejszym wieku (12). PA są wolno rosnącymi nowotworami o I stopniu złośliwości według klasyfikacji WHO (13). Histologicznie, guzy te prezentują dwufazową architekturę składającą się z obszarów zwartych, zawierających dwubiegunowe (włosowate) komórki nowotworowe, oraz mikrotorbielowate przestrzenie z komórkami wielobiegunowymi (14). Często są zmianami bezobjawowymi, wymagającymi jedynie okresowej kontroli. Generalnie PA występujące u pacjentów z nerwiakowłókniakowatością oznaczają się lepszym rokowaniem niż te, które występują sporadyczne oraz mają tendencją do sporadycznych regresji (15). Jednak część guzów, szczególnie te objawowe, rozwijające się poza drogami wzrokowymi oraz pojawiające się w późniejszym wieku mają tendencję do agresywniejszego przebiegu i związanego z tym gorszego rokowania (2). Objawy, które sugerować mogą powstanie PA związane są z ograniczeniem pola widzenia, utratą wzroku, pojawieniem się zeza, obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego, a także przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, co związane jest z najczęściej występującą lokalizacją guza, czyli zajęciem podwzgórza. U małych dzieci stwierdzenie zmian objawowych jest trudne, gdyż dzieci nie są w stanie zakomunikować zmian w zakresie ostrości wzroku czy pola widzenia, stąd poleca się badanie dna oka w poszukiwaniu zmian tarczy nerwu wzrokowego. Decyzja o rozpoczęciu leczenia stawiana jest indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego i progresji zmian stwierdzanych w badaniach obrazowych (2). l)'42;$3$(9&( 5(3;)$ <564 l'!$2!&3(3;) U pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu pierwszego w ośrodkowym układzie nerwowym mogą rozwijać się także zmiany pozanowotworowe. Najczęściej występującą patologią jest obniżenie zdolności intelektualnych, które nie ulega poprawie w życiu dorosłym. Zazwyczaj poziom IQ utrzymuje się na poziomie nisko-przeciętnym, choć zdarzają się również przypadki upośledzenia umysłowego (IQ<70). Dzieci z NF1 mają specyficzne problemy z uczeniem się dotyczące zaburzeń funkcji wykonawczych, widzenia przestrzennego, integracji wzrokowo-ruchowej czy zdolności językowych (16). Co ciekawe, doświadczenia pokazują, że myszy z inaktywowanym genem NF1 prezentują problemy z uczeniem się podobne do tych zaobserwowanych u ludzi. Jest to wiązane z nadaktywnością białka Ras powodującego zaburzenia przekaźnictwa GABA-ergicznego. Co więcej, dowiedziono, że zastosowanie leków hamujących aktywność białka Ras poprawia zdolności intelektualne opisywanych myszy (17). Dodatkowym problemem, który pogłębia deficyty poznawcze u pacjentów z NF1 jest zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), którego częstość szacowana jest na 38% (2, 18). Innymi nieprawidłowościami OUN, których występowanie łączone jest z upośledzeniem zdolności intelektualnych są ogniskowe zmiany o hiperintensywnym sygnale, będące najprawdopodobniej wyrazem upośledzonej mielinizacji. które stwierdzane są obrazach T2 rezonansu magnetycznego. Zmiany te maja tendencję do zaniku u pacjentów dorosłych (3). U około 6-15% pacjentów z NF1 występuje padaczka z dominacją napadów o typie uogólnionym toniczno-kloniczym oraz częściowo złożonym (3). Problemy naczyniowo-mózgowe stwierdzane są u 2-5% pacjentów, należą do nich zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnic śródmózgowych oraz tętniaki (2). 2'!%&43' 6(3(9:'$ 3$24&lq l'!$3l&(5< Poza nowotworami dróg wzrokowych, w obrębie narządu wzroku stwierdzane są inne patologie, z których najistotniejsze są tzw. guzki Lischa. Są to guzki tęczówek, stanowiące zmiany o typie hamartoma, które najlepiej widoczne są podczas badania oka w lampie szczelinowej. Obecne są one praktycznie u wszystkich pacjentów cierpiących na NF1 powyżej 20. roku życia i stanowią jedno z kryteriów diagnostycznych. Guzki Lischa składają się z komórek pigmentowych, komórek podobnych do fibroblastów oraz komórek tucznych, budową przypominające nerwiakowłókniaki skórne. Dodatkowo u pacjentów z NF1 stwierdzane mogą być zmiany naczyniówki, wrodzone idiopatyczne opadanie powieki, czy jaskra wrodzona lub nabyta (2). l)'42;$3$<564 l'!$ 5(=82(1=l5'!a!8(3;) Wśród nieprawidłowości w układzie kostno-szkieletowym u pacjentów z NF1 najczęściej spotykane jest boczne skrzywienie kręgosłupa (obecne u około 10% pacjentów), które obejmuje przede wszystkim odcinki: szyjny i piersiowy. Poza skoliozą może rozwijać się osteoporoza i osteopenia, dysplazja skrzydła kości klinowej, czy deformacje piszczeli i strzałki, mogące prowadzić do złamań patologicznych i tworzenia się stawów rzekomych (2). 2'!%&43' 6(3(9:'$3$<564 l'!$ =!&:(3(124:l;2'(3;) Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym są spotykane relatywnie rzadko (u około 2% pacjentów) i dotyczą przede wszystkim wad wrodzonych, wśród których najczęstszą jest stenoza płucna. Poza wadami strukturalnymi spotyka się również inne problemy kardiologiczne jak nadciśnienie, stenoza lub poszerzenie tętnic obwodowych, w tym, tętnic nerkowych. Uważa się, że przyczyną powstawania wymienionych nieprawidłowości jest istotny wpływ neurofibrominy na rozwój prawidłowego serca i naczyń. Wykazano, iż jej całkowity brak u myszy powoduje śmierć na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego spowodowaną znaczącymi nieprawidłowościami w budowie rozwijającego się serca (2, 3). Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 339 MOLEKULARNE PODSTAWY ROZWOJU 2!&3'45(36752'45(348(9:'$8 ;%<$-$ Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany jest z inaktywacją genu NF1, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 17. Jest to duży gen, zawierający 60 egzonów i obejmujący prawie 350 tysięcy par zasad genomowego DNA, charakteryzujący się jedną z najwyższych w ludzkim genomie częstością spontanicznych mutacji (7). Produkt genu, białko zwane neurofibrominą, należy do grupy białek supresorowych nowotworzenia. Jego ekspresja stwierdzana jest w wielu różnych tkankach i komórkach, a w szczególności w melanocytach, neuronach, komórkach Schwanna i komórkach glejowych (19). Przeciwnowotworowa funkcja neurofibrominy związana jest ze zdolnością jednej z jej domen do inaktywacji białka Ras, które to jest białkiem błonowym odgrywającym główną rolę w przewodzeniu sygnałów zewnątrzkomórkowych do jądra komórkowego. Białko Ras w ten sposób wpływa na ekspresję wielu białek biorących udział w procesach takich jak proliferacja czy różnicowanie (3). Sygnały od białka Ras są przekazywane do jądra komórkowego za pomocą szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego, przede wszystkim szlaku kinazy Erk, ale również szlaku kinazy Akt. Uważa się, że pierwotną komórką nowotworową w nerwiakowłókniakach jest komórka Schwanna, która jako jedyna wykazuje inaktywację obu alleli genu NF1. Jest to spójne z teorią „dwóch uderzeń” Knudsona, według której do rozwoju nowotworu niezbędna jest inaktywacja obu alleli genu kodującego białko będące supresorem nowotworzenia. W przypadku nerwiakowłókniaków mutacja jednego z alleli genu NF1 jest dziedziczona, a więc występuje we wszystkich komórkach organizmu, druga zaś dokonuje się spontanicznie w komórce Schwanna prowadząc do jej patologicznej proliferacji. Co ciekawe, obserwacje doświadczeń na modelach zwierzęcych pokazują, że środowisko, w tym obecność komórek heterozygotycznych pod względem NF1 (NF1+/-) głównie komórek tucznych i fibroblastów w znaczący sposób stymuluje rozwój nerwiakowłókniaków. Wykazano, że komórki Schwanna NF1-/- wydzielają czynniki chemotaktyczne (takie jak ligand KIT), powodujące zwiększony napływ i aktywację mastocytów NF1+/-. Komórki te produkują zaś mitogeny zwiększające proliferację komórek Schwanna oraz transformujący czynnik wzrostu (TGF-β), pobudzający fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu. Podobny związek został zauważony w odniesieniu do nowotworów OUN. Wykazano, że astrocyty NF1-/- do proliferacji wymagają stymulacji przez substancje takie jak np. chemokina CXCL12, wydzielane przez otaczające neurony i komórki śródbłonka (3). W nowotworach związanych z nerwiakowłókniakowatością stwierdzono ponadto aktywację różnego rodzaju szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego (m.in. szlaków kinaz Erk i Akt, mTOR) (8, 2022). Na podstawie obserwacji wiążących pojawianie się i intensywniejszy wzrost zmian w okresach takich jak pokwitanie czy ciąża postuluje się również udział hormonów płciowych w promowaniu rozwoju nowotworów w NF1 (6, 23). Wciąż rozwijająca się wiedza, na temat molekularnych podstaw rozwoju choroby daje nadzieję na wprowadzenie do praktyki klinicznej leczenia celowanego. Jak pokazują rosnące doświadczenia leczenia celowanego w terapii innej fakomatozy– stwardnienia guzowatego, tego rodzaju terapia może być skuteczną alternatywą dla leczenia metodami klasycznymi (24, 25). %'9)'!22':83( 1. Friedman J.M.: Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am. J. Med. Genet. 1999, 89, 1-6. 2. Ferner R.E.: Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol. 2007, 6 (4), 340-351. 3. Larizza L., Gervasini C., Natacci F., Riva P.: Developmental abnormalities and cancer predisposition in neurofibromatosis type 1. Curr. Mol. Med. 2009, 9, 634-653. 4. Prevention and control of neurofibromatosis: memorandum from a joint WHO/NNFF meeting. Bull. World Health Organ. 1992, 70 (2), 173-182. 5. Pasmant E., Vidaud M., Vidaud D., Wolkenstein P.: Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. J. Med. Genet. 2012, 49 (8), 483-489. 6. McLaughlin M.E., Jacks T.: Progesterone receptor expression in neurofibromas. Cancer Res. 2003, 63, 752-755. 7. Boyd K.P., Korf B.R., Theos A.: Neurofibromatosis type 1. J. Am. Acad. Dermatol. 2009, 61, 1-14. 8. Perrone F., Da Riva L., Orsenigo M., Losa M., Jocollè G., Millefanti C., Pastore E., Gronchi A., Pierotti M.A., Pilotti S.: PDGFRA, PDGFRB, EGFR, and downstream signaling activation in malignant peripheral nerve sheath tumor. Neuro. Oncol. 2009, 11 (6), 725-736. 9. Johansson G., Mahller Y.Y., Collins M.H., Kim M.O., Nobukuni T., Perentesis J., Cripe T.P., Lane H.A., Kozma S.C., Thomas G., Ratner N.: Effective in vivo targeting of the mammalian target of rapamycin pathway in malignant peripheral nerve sheath tumors. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (5), 1237-1245. 10. Ambrosini G., Cheema H.S., Seelman S., Teed A., Sambol E.B., Singer S., Schwartz G.K.: Sorafenib inhibits growth and mitogen-activated protein kinase signaling in malignant peripheral nerve sheath cells. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (4), 890-896. 11. Wojtkowiak J.W., Fouad F., LaLonde D.T., Kleinman M.D., Gibbs R.A., Reiners J.J. Jr., Borch R.F., Mattingly R.R.: Induction of apoptosis in neurofibromatosis type 1 malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines by a combination of novel farnesyl transferase inhibitors and lovastatin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326 (1), 1-11. 12. Listernick R., Ferner R.E., Piersall L., Sharif S., Gutmann D.H., Charrow J.: Late-onset optic pathway tumors in children with neurofibromatosis 1. Neurology. 2004, 63 (10), 1944-1946. 13. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007, 114 (2), 97-109. 14. Reifenberger G., Collins V.P.: Pathology and molecular genetics of astrocytic gliomas. J. Mol. Med. (Berl). 2004, 82 (10), 656-670. 15. Deliganis A.V., Geyer J.R., Berger M.S.: Prognostic significance of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen Disease) in childhood optic glioma. Neurosurgery. 1996, 38 (6), 1114-1118. 340 Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska 16. Hyman S.L., Shores A., North K.N.: The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1. Neurology. 2005, 65(7), 1037-1044. 17. Costa R.M., Federov N.B., Kogan J.H., Murphy G.G., Stern J., Ohno M., Kucherlapati R., Jacks T., Silva A.J.: Mechanism for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Nature. 2002, 415 (6871), 526-530. 18. Lidzba K., Granström S., Lindenau J., Mautner V.F.: The adverse influence of attention-deficit disorder with or without hyperactivity on cognition in neurofibromatosis type 1. Dev. Med. Child. Neurol. 2012, 54 (10), 892-897. 19. Stocker K.M., Baizer L., Coston T., Sherman L., Ciment G.: Regulated expression of neurofibromin in migrating neural crest cells of avian embryos. J. Neurobiol. 1995, 27, 535-552. 20. Dasgupta B., Yi Y., Chen D.Y., Weber J.D., Gutmann D.H.: Proteomic analysis reveals hyperactivation of the mammalian target of rapamycin pathway in neurofibromatosis 1-associated human and mouse brain tumors. Cancer Res. 2005, 65, 2755-2760. 21. Jentoft M., Giannini C., Cen L., Scheithauer B.W., Hoesley B., Sarkaria J.N., Abell-Aleff P.C., Rodriguez E.F., Li Y., Rodriguez F.J.: Phenotypic variations in NF1-associated low grade astrocytomas: possible role for increased mTOR activation in a subset. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2010, 4, 43-57. 22. Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F., Brems H., Legius E., Cichowski K.: The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, 102, 8573-8578. 23. Fishbein L., Zhang X., Fisher L.B., Li H., Campbell-Thompson M., Yachnis A., Rubenstein A., Muir D., Wallace M.R.: In vitro studies of steroid hormones in neurofibromatosis 1 tumors and Schwann cells. Mol. Carcinog. 2007, 46 (7), 512-523. 24. Cappellano A.M., Senerchia A.A., Adolfo F., Paiva P.M., Pinho R., Covic A., Cavalheiro S., Saba N.: Successful everolimus therapy for SEGA in pediatric patients with tuberous sclerosis complex. Childs Nerv. Syst. 2013 Jun 7. DOI: 10.1007/s00381-013-2170-0. 25. Kotulska K., Borkowska J., Jozwiak S.: Possible prevention of tuberous sclerosis complex lesions. Pediatrics. 2013, 132 (1), e239-242. Wkład Autorów/Authors’ contributions Według kolejności/According to the order of the Authorship Konflikt interesu/Conflicts of interest Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. The Authors declare no conflict of interest. Nadesłano/Received: 20.08.2013 r. Zaakceptowano/Accepted: 27.08.2013 r. Dostępne online/Published online Adres do korespondencji: Teresa Jackowska Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa tel. (22) 864-11-67 e-mail: [email protected]
