GLIKOKORTYKOSTEROIDY

GLIKOKORTYKOSTEROIDY
I.
Produkcja i wydzielanie glikokortykosteroidów – przypomnienie podstawowych
wiadomości
Hormony steroidowe są produkowane w korze nadnerczy:
a. w warstwie kłębkowej (zona glomerulosa): mineralokortykosteroidy (aldosteron,
kortykosteron) regulujące gospodarkę wodno-elektrolitową (zatrzymanie sodu i
wody w organizmie)
b. w warstwie pasmowatej (zona fasciculata): glikokortykosteroidy (kortyzol,
kortyzon)
c. w warstwie siatkowatej (zona reticularis): androgeny (dehydroepiandrosteron)
Substancją wzorcową dla hormonów steroidowych jest cholesterol.
Steroidy są tylko w niewielkim stopniu magazynowane w miejscach ich wytwarzania
(nadnercza, jajniki, jądra), oznacza to, że w razie zapotrzebowania muszą być
najpierw syntetyzowane z komórkowych zapasów cholesterolu.
Glikokortykosteroidy są transportowane we krwi związane z transkortyną i
albuminami.
Za
regulację
uwalniania
glikokortykosteroidów
są
odpowiedzialne
hormony
podwzgórza (kortykoliberyny - CRH) i przedniego płata przysadki (kortykotropiny –
ACTH).
II.
Mechanizm działania glikokortykosteroidów
1. wpływ na gospodarkę węglowodanową:
-
wzrost zawartości glikogenu w wątrobie
-
nasilenie glikogenezy
-
wzrost stężenia glukozy we krwi
-
zmniejszenie obwodowego zużycia glukozy
2. wpływ na gospodarkę tłuszczową
-
nasilenie lipolizy
-
zwiększenie uwalniania trójglicerydów z tkanki tłuszczowej
-
dośrodkowa redystrybucja tkanki tłuszczowej (kark bawoli)
3. wpływ na gospodarkę białkową
-
hamowanie syntezy białka
-
w następnej kolejności pobudzanie katabolizmu białka
4. wpływ na gospodarkę wodno – mineralną:
-
wzrost zwrotnej resorpcji sodu i wody w nerkach
-
zwiększenie wydalania wraz z moczem potasu, magnezu, wapnia (odwapnienie
kości)
5. regulacja hematopoezy
-
pobudzenie układu czerwonokrwinkowego, granulocytarnego i płytkowego
-
zmniejszenie ilości krążących we krwi eozynofili
-
hamowanie układu limfocytarnego
6. wpływ na odpowiedź immunologiczną humoralną i komórkową – ograniczanie
reakcji zapalnej
-
zmniejszenie liczby krążących limfocytów, hamowanie rozwoju tkanki limfoidalnej
i zmniejszenie masy grasicy
-
zmniejszenie wydzielania cytokin prozapalnych (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, TNF-,
INF-)
-
hamowanie aktywności fagocytarnej makrofagów
-
hamowanie produkcji przeciwciał
-
zmniejszają ekspresję cząstek MHC klasy I i II co upośledza proces prezentacji
antygenów limfocytom T
-
pobudzają syntezę lipokortyny, która hamuje fosfolipazę A (fosfolipaza A uwalnia
kwas arachidonowy, który jest m.in. prekursorem leukotrienów biorących udział w
reakcji zapalnej)
7. inne
-
hamowanie
syntezy
NO
–
skurcz
naczyń
(działanie
hipertensyjne
wykorzystywane we wstrząsie)
-
ograniczenie skurczu oskrzeli wywołanego histaminą
-
ograniczenie tworzenia blizny (hamowanie proliferacji fibroblastów, kolagenu)
III.
Podstawowe właściwości farmakokinetyczne
a. drogi podawania
ogólnie: doustnie, dożylnie, domięśniowo, doodbytniczo, inhalacje
miejscowo (dostawowo, okołogałkowo, na skórę)
b. metabolizm do form nieaktywnych odbywa się w wątrobie
c. wydalane głównie z moczem, w mniejszym stopniu z żółcią
IV.
Działania niepożądane
a. metaboliczne: ujemny bilans azotowy związany z katabolizmem substancji
białkowych, upośledzona tolerancja glukozy, cukrzyca, wzrost zapotrzebowania
na insulinę lub doustne środki hipoglikemizujące u chorych na cukrzycę
b. endokrynologiczne: ubytek wapnia z kości, osteoporoza (kompresyjne złamania
kręgosłupa), nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej gromadzącej się w
okolicy policzków, tułowia i karku – obraz zbliżony do choroby Cushinga („kark
bawoli”), zahamowanie wzrostu u dzieci, nieregularne miesiączki
c. skórne: przebarwienia / odbarwienia skóry, upośledzone gojenie ran, skóra
pergaminowa, rozstępy skórne, atrofia skóry i tkanki podskórnej, pokrzywka,
wybroczyny skórne, osłabiona reakcja na testy alergiczne
d. ze strony oun: wzrost ciśnienia śródczaszkowego z obrzękiem tarczy nerwu
wzrokowego (obraz jak w guzie mózgu), drgawki, bóle i zawroty głowy,
zaburzenia psychiczne, depresja (obniżenie poziomu serotoniny)
e. zaburzenia wodno-elektrolitowe: ubytek potasu i magnezu, zatrzymanie sodu i
wody, nadciśnienie tętnicze
f. gastroenterologiczne: choroba wrzodowa żołądka z możliwością perforacji i
krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej,
ostre zapalenie trzustki, wzrost aktywności enzymów wątrobowych: AspAT, AlAT,
PA
g. ze strony narządu wzroku: wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zagrożenie
jaskrą, zaćma podtorebkowa, wytrzeszcz gałek ocznych, owrzodzenia rogówki
h. zaburzenia w obrazie krwi obwodowej
V.
Wskazania
Jako leki immunosupresyjne:
-
w niektórych chorobach nowotworowych
-
w chorobach autoimmunologicznych:
choroba reumatyczna, toczeń rumieniowaty, guzkowe zapalenie okołotętnicze,
stwardnienie rozsiane
Jako leki przeciwalergiczne:
-
dychawica oskrzelowa
-
wysypki skórne
Jako leczenie substytucyjne:
-
ostra i przewlekła niewydolność nadnerczy
VI.
Przeciwwskazania
VII.
Zasady leczenia
1. bardzo starannie rozważyć wskazania i przeciwwskazania
2. pamiętać o tym, że preparaty stosowane miejscowo (skóra, błony śluzowe)
bardzo dobrze wchłaniają się i w przypadku przewlekłej terapii ryzyko działań
niepożądanych jest tak samo duże jak w przypadku GK podawanych ogólnie
3. stosować najmniejszą efektywną dawkę przez najkrótszy możliwy czas
4. zaleca się podawanie GK zgodnie z dobowym rytmem ich wydzielania (w jednej
dawce rano) – chronoterapia; leczenie naprzemienne (co drugi dzień)
5. stopniowe odstawianie GK jeśli podawano je dłużej niż 7 dni (zagrożenie wtórną
niewydolnością kory nadnerczy z powodu zahamowania własnej aktywności tego
gruczołu)
6. w trakcie długotrwałej terapii monitorować:

morfologię

poziom glukozy we krwi i w moczu

poziom cholesterolu we krwi

poziom elektrolitów (K+, Mg2+, Ca2+)

ciśnienie tętnicze
oraz przeprowadzać okresowe badanie okulistyczne
VIII.
Interakcje
Leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych (fenytoina, karbamazepina,
fenobarbital, kwas walproinowy, ryfampicyna) zmniejszają stężenie GK w surowicy
co wymaga zwiększania ich dawek w celu utrzymania efektu terapeutycznego.
Doustne leki antykoncepcyjne, ketokonazol, erytromycyna hamują metabolizm GK.
Jednoczesne stosowanie GK z kwas acetylosalicylowym powoduje nasilone
hamowanie syntezy prostaglandyn. Ponadto GK zwiększają klirens nerkowy kwasu
acetylosalicylowego i obniżają jego stężenie we krwi – potencjalne zagrożenie
zatruciem salicylanami po odstawieniu GK.