Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów
advertisement
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 • Volume 48 • Number 1 • 57-62 Praca poglądowa • Review Article Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów Lymphocyte trafficking control by chemokines Mateusz Bobrowski1, Piotr Kuna2, Mirosława Pietruczuk1 1 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, II Katedra Chorób Wewnętrznych, 2Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, II Katedra Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Chemokiny są białkami sekrecyjnymi zaangażowanymi w wiele różnych aspektów komórkowego wzrostu, różnicowania i aktywacji ich funkcji, które regulują i określają charakter odpowiedzi immunologicznej. Chemokiny wpływają także na bezpośrednią migrację i położenie leukocytów w tkankach, a zaburzenie kontroli ruchliwości leukocytów może prowadzić do wielu chorób zapalnych. Migracja chemotaktyczna leukocytów w dużej mierze zależy od interakcji adhezyjnej z podłożem i rozpoznawania gradientu chemotaktycznego. Powyższe funkcje wywierane są przez chemokiny przy użyciu specyficznych białek G na powierzchni komórek. W artykule tym omówimy nowe wyniki badań roli chemokin jako regulatorów migracji leukocytów w tkankach oraz omówimy zwięzłą rolę chemokin i ich receptorów w aktywacji limfocytów T, które ostatecznie określają wydajność naszego układu immunologicznego. Summary Chemokines are secreted proteins involved in numerous aspects of cell growth, differentiation, and activation functions that regulate and determine the nature of immune responses. Chemokines direct leukocyte trafficking and positioning within tissues, and breakdown in the control of migration contributes to many inflammatory diseases. Chemotactic migration of leukocytes largely depends on adhesive interaction with the substratum and recognition of a chemoatractant gradient. Chemokines exert their functions by binding specific G protein coupled chemokine receptors on the cell surface. In this article we will discuss new findings of the role of chemokines as regulators of leukocyte migration through tissues and we will discuss concisely the role of chemokines and their receptors in T-cell activation that ultimately determine the performance of our immune defense system Słowa kluczowe:chemokiny, migracja limfocytów, limfocyty T Key words:chemokines, lymphocyte trafficking, T lymphocytes Wstęp Chemokiny są cytokinami wiążącymi heparynę. Funkcja ich polega na przyciąganiu różnych podgrup leukocytów do określonych miejsc w organizmie człowieka, wpływając tym samym na przebieg odpowiedzi immunologicznej [1, 2]. Odpowiedź ta wymaga obecności leukocytów w odpowiednim miejscu i w odpowiednim czasie. Dlatego w odpowiedzi immunologicznej potrzebny jest sprawny system regulacji procesu migracji w celu przemieszczania się komórek do narządów docelowych i tkanek. Odpowiednie sygnały do przyciągania komórek efektorowych i regulatorowych zapewnia system chemokin, uważany za istotny element w patogenezie chorób zapalnych [1]. Chemokiny to grupa małych (8-12 kDa) białek, które posiadają zdolność do indukowania migracji lub chemotaksji wielu typów komórek, w tym neutrofili, monocytów, limfocytów, eozynofili, fibroblastów i keratynocytów [3, 4]. Funkcja chemokin jest regulowana poprzez wiązanie się ze specyficzny- mi białkami G, przechodzącymi siedmiokrotnie przez błonę komórkową. Do tej pory zidentyfikowano 52 chemokiny i 20 receptorów dla chemokin [5, 6]. Spośród poznanych receptorów chemokinowych wiele może łączyć się z więcej niż jednym ligandem. Dzięki tej właściwości istnieje możliwość dopełniania funkcji różnych chemokin i zwielokrotniania ich odpowiedzi (tabela I) [7]. Charakterystyka chemokin Chemokiny charakteryzują się obecnością od 3 do 4 zachowanych pozostałości cysteiny i można podzielić je na 4 podrodziny w oparciu o położenie ich względem siebie: chemokiny C (γ), chemokiny CC (β), chemokiny CXC (α), chemokiny CX3C (δ), gdzie X to dowolny aminokwas. W podrodzinach istnieje od 30% do 90% identycznych aminokwasów pomiędzy poszczególnymi chemokinami, ale w całej rodzinie, identyczność aminokwasowów pomiędzy nimi spada poniżej 3%. Podrodzina CXC charakteryzuje się obecnością 57 Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów Tabela I. Chemokiny i receptory chemokinowe w układzie odpornościowym człowieka [1, 32]. Receptory Chemokin Systematyczne nazwy Chemokin Funkcja Występowanie receptorów Chemokinowych Podgrupa CXC CXCR1 CXCL6, CXCL7, CXCL8 Migracja neutrofili; odporność wrodzona; ostre stany zapalne Monocyty, komórki tuczne CXCR2 CXCL1-3, CXCL5-8 Migracja neutrofili; odporność wrodzona; ostre stany zapalne; angiogeneza Monocyty, komórki tuczne CXCR3 CXCL9, CXCL10, CXCL11 Rekrutacja limfocytów T; odporność adaptacyjna; zapalenie Th1, Th2, Th17, Treg Limfocyty pamięci T, Th1, Th2, Th17, Treg, NKT CXCR4 CXCL12 Migracja komórek macierzystych; limfopoeza komórek B; mielopoeza szpiku kostnego; embriogeneza; infekcja HIV Komórki T, komórki B, makrofagi, monocyty, kom. macierzyste, NKT CXCR5 CXCL13 Zasiedlanie limfocytów B w narządach limfatycznych Komórki B CXCR6 CXCL16 Migracja limfocytów T Limfocyty pamięci T, Th1, NK, NKT CXCR7 - - - CCR1 CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13-16, CCL23 Migracja limf. T i monocytów; nadwrażliwość; odporność wrodzona i adaptacyjna; zapalenie Monocyty, limfocyty pamięci T, Th1, NK CCR2 CCL2, CCL7, CCL8, CCL13 Migracja limf. T i monocytów; odporność wrodzona i adaptacyjna; zapalenie Th1 Monocyty, limfocyty T pamięci, bazofile, plazmocytowe DC CCR3 CCCL5, CCL7, CCL11, CCL15-16, CCL24, CCL26 Migracja eozynofili i bazofili; alergiczne zapalenie; odpowiedź typu Th2 Eozynofile, bazofile CCR4 CCL17, CCL22 Migracja monocytów i limf. T; alergiczne zapalenie; retencja regulatorowych limf. T; zasiedlanie skóry; ekspresja limf. CD4 Th2 Komórki Th2, Treg, eozynofile, bazofile, DC CCR5 CCL3, CCL4, CCL5, CCL8 Odpowiedź Th1; odporność adaptacyjna; zapalenie; infekcja HIV Monocyty, kom.Th1, Treg, DC, NK CCR6 CCL20 Migracja do miejsc zapalnych DC, komórek pamięci T, komórek Th17 Limfocyty T i B pamięci, kom. Th17, niedojrzałe DC CCR7 CCL19, CCL21 Zasiedlanie wtórnych narządów limfatycznych przez komórki T i DC; rozwój narządów limfatycznych Naiwne limfocyty T i B, dojrzałe DC, Th1, Th2, Treg Podgrupa CC CCR8 CCL1 Migracja limf. T; odpowiedź typu Th2 Monocyty, Th2, Treg, NK CCR9 CCL25 Zasiedlanie limf. T w jelitach i grasicy DC, Limfocyty T pamięci, tymocyty CCR10 CCL27, CCL28 Zasiedlanie limf. T w skórze i jelicie Limfocyty T pamięci, Treg CX3CR1 CX3CL1 Migracja i adhezja komórek T i NK; odporność wrodzona i adaptacyjna, zapalenie typu Th2 Monocyty, Th1, NK XCR1 XCL1-2 Rekrutacja komórek NK NK Rodzina CX3C i XC aminokwasu pomiędzy dwiema cysteinami [7]. Chemokiny te można podzielić na 2 podgrupy: zawierające strukturę ELR i nie zawierająca struktury ELR (non-ELR). ELR jest konserwatywnym motywem aminokwasowym (Glu-Leu-Arg) bezpośrednio poprzedzającym pierwszą resztę cystein [8]. Chemokiny ELR (CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 i CXCL8) są czynnikami angiogennymi i działają głównie poprzez receptory CXCR2. W przeciwieństwie do chemokin non-ELR (CXCL4, CXCL9, CXCL10, CXCL11 i CXCL17), które nie mają właściwości angiogennych i działają głównie poprzez receptor CXCR3B. Grupa chemokin non-ELR może być indukowana poprzez różne interferony. Wyjątkiem od tej reguły jest chemokina CXCL12, która jest chemokiną non-ELR ale ma właściwości angiogenne i wiąże 58 się z CXCR4 na komórkach śródbłonka. Z kolei w podrodzinie chemokin CC cysteiny sąsiadują ze sobą. Większość poznanych dotąd chemokin sklasyfikowanych jest w tych dwóch opisanych powyżej podrodzinach [7]. Na dodatek, grupa ta może być rozróżniana na podstawie komórek docelowych, gdzie dla podrodziny CXC są nimi głównie neutrofile, a dla podrodziny CC przede wszystkim eozynofile, monocyty i limfocyty T. Trzecia rodzina chemokin, nazywana podrodziną C, charakteryzuje się występowaniem tylko pojedynczej reszty cysteiny w miejscu konserwatywnym. Podrodzina ta zawiera limfotaktynę (XCL1). Ostatnią czwartą podrodziną są chemokiny CX3C mające dwie N-końcowe reszty cysteiny rozdzielone przez trzy różne aminokwasy. Wśród ludzkich chemokin zaliczamy tutaj jedynie CX3CL1 (fraktalkina). Niepowtarzalną cechą tej chemokiny jest to, że posiada mucyno podobny glikozylowany rdzeń dzięki któremu istnieje jako forma rozpuszczalna lub związana z błoną [7]. Początkowo chemokiny zostały opisane jako mediatory zapalne produkowane w miejscach infekcji lub podczas urazu, czy w odpowiedzi na bodźce prozapalne. Jednak chemokiny uczestniczą także w rekrutacji i aktywacji leukocytów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną i proces gojenia się ran [9]. Chociaż zdolność do wywołania chemotaksji przez chemokiny uważa się za ich główną cechę, to ich fizjologiczna rola jest bardziej skomplikowana i należy tutaj wymienić ich udział w migracji limfocytów podczas hematopoezy, reakcji z antygenami we wtórnych narządach limfatycznych, nadzorze immunologicznym czy w prawidłowym rozwoju narządów naszego ciała [7, 9]. Biorąc pod uwagę właściwości fizjologiczne, dokonano podziału chemokin na chemokiny prozapalne i homeostatyczne [1, 7]. Chemokiny prozapalne są uwalniane głównie w trakcie odpowiedzi immunologicznej na kontakt z patogenem i ich zadaniem jest przyciąganie do ognisk infekcji komórek biorących udział w reakcji zapalnej. Natomiast chemokiny homeostatyczne w sposób ciągły wydzielane są w obrębie narządów układu limfatycznego, uczestnicząc w migracji i dojrzewaniu różnych populacji limfocytów oraz w regulacji transportu komórek dendrytycznych (DC) z tkanek obwodowych do obwodowych narządów chłonnych. Tak przyjęty podział nie jest jednak idealny, ponieważ wiele tych samych chemokin można zaliczyć do obu tych grup [10]. Chemokiny zapalne wykazują ekspresję w tkankach objętych procesem zapalnym powodując naciekanie i przyleganie komórek, pojawiających się w odpowiedzi na stymulację poprzez cytokiny prozapalne lub podczas kontaktu z patogenami. Uwalnianie ich jest bardzo szybkie i zapoczątkowane jest rozpoznaniem odpowiednich epitopów na śródbłonku naczyń krwionośnych i na komórkach zapalnych [1]. Chemokiny te przyciągają pierwszą falę komórek efektorowych biorących udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej obejmującej monocyty, makrofagi i granulocyty [1, 9]. Po antygenowo specyficznej aktywacji limfocytów przez che- gażowanych w ich proces toczenia się [11-13]. Chemokiny pośredniczą w aktywacji integryn i silnej adhezji komórek do śródbłonka małych naczyń krwionośnych oraz w ich wędrówce przez ściany naczyń i dalszej migracji w pozanaczyniowych tkankach. To one określają, które komórki przekroczą śródbłonek i w jakim kierunku będą poruszać się w tkance [6]. Proces migracji wymaga, aby komórki były spolaryzowane. Migracja leukocytów zachodzi na kilka sposobów: przez mechanizm zależny od kinazy fosfatydylo-3-inozytolu (PI3K), przy udziale rodziny białek Rho, GTPaz, integryn, mikrotubul i poprzez transport pęcherzykowy [11, 14, 15]. Względny udział tych różnych mechanizmów zależy od rodzaju komórek i konkretnego bodźca. Te wewnątrzkomórkowe sygnały w wyniku reorganizacji cytoszkieletu i adhezji komórek powodują, że komórki tworzą pseudopodia i toczą się według gradientu chemotaktycznego [16, 17]. Ruch leukocytów jest także określany przez to, gdzie i kiedy występują cząsteczki adhezyjne i sygnałowe [6, 18]. Chemokiny regulują migrację leukocytów do tkanek poprzez inicjowanie sygnałów. Wyróżniamy czterostopniowy model migracji komórek z krwi przez śródbłonek do tkanek [19]. Na początku dochodzi do wiązania komórki z węglowodanowymi grupami w ścianie naczyń, powodując „rolowanie” komórki wzdłuż powierzchni śródbłonka. W kolejnym etapie komórka może otrzymać sygnał od chemokin znajdujących się w obrębie śródbłonka [20]. Im dłużej komórka toczy się po powierzchni śródbłonka, tym dostarczany sygnał jest dłuższy i wystarczający do zapoczątkowania migracji. Następnym etapem jest proces przylegania – w którym komórkowe integryny mogą przylegać do endotelialnych ligandów takich jak ICAM-1/2 i VCAM-1 [13, 21, 22]. Chemokiny przyczyniają się także, do wejścia subpopulacji leukocytów, tzw. naiwnych limfocytów T przez wtórne narządy limfatyczne do jelita cienkiego (przez krezkowe węzły chłonne i kępki Peyera) lub do miejsc zapalnych w skórze [23]. Proces ten jest jednak wieloetapowy (Ryc. 1). W celu rozwinięcia reakcji obronnej limfocyty muszą opuścić przedział naczyniowy przez wyspecjalizowane naczynia krwionośne, zwane żyłkami pozawłosowatymi z wysokim mokiny prozapalne i zaktywowane DC następuje przyciąganie antygenowo specyficznych efektorowych komórek T do ogniska zapalnego. W tym samym czasie rekrutowane są komórki regulatorowe i balans pomiędzy komórkami efektorowymi i regulatorowymi determinuje wynik lokalnego procesu zapalnego [1]. Z kolei chemokiny homeostatyczne są produkowane w tkankach limfatycznych (szpik kostny, grasica i wtórne narządy limfatyczne) i nielimfatycznych (skóra i błona śluzowa) i uwalniane są podczas fizjologicznej migracji komórek [1]. śródbłonkiem (HEVs) [17]. Wstępem do ścisłej adhezji i diapedezy limfocytów przez ścianę naczynia pozawłosowatego jest „rozpoznanie” i powolne „toczenie się” po ścianie komórek śródbłonka. Istotną rolę w tym etapie odgrywają wydzielane przez HEVs chemokiny CCL19 i CCL21 (SLC), które przyciągają natywne limfocyty T posiadające na swojej powierzchni wyeksponowane receptory CCR7 [17, 24, 25, 26]. Oprócz chemotaksji ważną rolę w tym procesie odgrywają cząsteczki adhezyjne zarówno te obecne na powierzchni limfocytów (tzw. receptory zasiedlania), jak i na powierzchni HEV. Do pierwszej grupy należą m. in. L-selektyny, a do drugiej – kompleks glikoproteinowych ligandów zaliczanych do grupy adresyn naczyniowych (PNAd). L-selektyna (L-Sel) znajdująca się na powierzchni naiwnych limfocytów T rozpoznaje zarówno adresynę na obwodowych węzłach chłonnych (PNAd) jak i cząsteczki adhezji komórkowej będących adre- Proces kontroli migracji leukocytów przez chemokiny Migracja leukocytów w tkankach obwodowych i limfatycznych podczas kontroli odpowiedzi immunologicznej wymaga wieloetapowej kaskadowej adhezji przy użyciu selektyn i integryn i ich odpowiednich ligandów naczyniowych zaan- 59 Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów Rycina 1. Schematyczne przedstawienie chemokin zaangażowanych w przyciąganie limfocytów T. A- w obwodowych węzłach chłonnych, B- w śródbłonku błony śluzowej przewodu pokarmowego [21]. syną błon śluzowych (MAdCAM-1 znajdującą się w śródbłonku błony śluzowej przewodu pokarmowego) [21, 27]. Jednak połączenie to jest zbyt słabe do zainicjalizowania procesu migracji i przeciwstawieniu się napierającemu prądowi krwi. Aby doszło do silnego wiązania musi nastąpić kolejny krok w postaci aktywacji cząsteczek LFA-1 i kolejnych receptorów integryn α4β1 jak i integryn α4β7. W obwodowych narządach chłonnych LFA-1 z wysokim powinowactwem wiąże się do ligandów ICAM-1 i ICAM-2 (cząsteczki międzykomórkowej adhezji-1/2), integryna α4β7 z MAdCAM-1, a integryny α4β1 z VCAM-1 (cząsteczka adhezji komórkowej naczyń-1) [19, 25]. W tym etapie istotną rolę odgrywają także chemokiny (CCL19 i CCL21), które stymulują aktywację kolejnych integryn w celu intensywniejszej adhezji i rolowania limfocytów. To wzajemne kaskadowo wzmacniające się oddziaływanie powoduje zatrzymanie naiwnych limfocytów T i ich migrację do wtórnych narządów limfatycznych. Wykazano również, że receptory CCR7 posiadają także komórki dendrytyczne. Dlatego też zdolne są one do migracji do wtórnej tkanki limfatycznej gdzie z kolei wydzielają dodatkowe ilości chemokin CCL19 i 21 stwarzając gradient chemotaktyczny powodujący ko lokalizację naiwnych limfocytów T [21, 25]. Liczne badania wskazują, że udział chemokin w tym etapie jest krytycznym elementem w przemieszczaniu się komórek do wtórnych narządów limfatycznych. U myszy pozbawionych tych chemokin występowało silne zmniejszenie migracji naiwnych limfocytów T do węzłów obwodowych i Kępków 60 Peyera. Badanie to wykazało również, że chemokiny mogą wywoływać gwałtowne integrynowo zależne zahamowanie toczenia się limfocytów w warunkach in vitro, prawdopodobnie poprzez zwiększenie powinowactwa wiązania się integryny do jej ligandu. Wiele ośrodków badawczych potwierdziło również, że oprócz chemokin CCL19 i CCL21, także chemokina CXCL13 odgrywa istotną rolę w rekrutacji limfocytów do wtórnych narządów limfatycznych [21]. Limfocyty T które rozpoznają antygeny prezentowane przez peptydy MHC na komórkach dendrytycznych różnicują się do komórek efektorowych. Tutaj również następuje wzmocnienie sygnału pomiędzy komórkami przez wydzielane chemokin CCL21 i CCL19. Po zróżnicowaniu komórki efektorowe naczyniami odprowadzającymi opuszczają wtórne narządy limfatyczne [21]. W krwioobiegu dochodzi do kolejnej kaskady procesów ułatwiających toczenie się limfocytów T do miejsc docelowych. Aktywowane naiwne limfocyty T w obwodowych węzłach chłonnych (Ryc. 1a) powodują zmniejszenie ekspresji L-selektyny, wzrost ligandów dla selektywny P i E oraz zwiększenie ekspresji receptorów chemokinowych CCR4 i CCR10 [8, 24]. W odpowiedzi na chemokiny CCL17 i CCL27 następuje migracja komórek do miejsca objętego procesem zapalnym [24]. Limfocyty T aktywowane w śródbłonku błony śluzowej przewodu pokarmowego (Ryc. 1b) również redukują poziom L-selektyny, ale zwiększają ekspresję integryn α4β7, która wiążą się z MAdCAM-1 oraz syntetyzują receptory chemokinowe CCR9 do odpowiedzi na chemokiny CCL25 produkowane przez komórki jelita cienkiego [19, 28]. Tak zaktywowane komórki w narządach obwodowych migrują do śródbłonka i blaszki właściwej w jelicie cienkim. Wykazano również, ze chemokina CCL25 działa chemotaktycznie na komórki CCR9+ tylko w środowisku jelita cienkiego, ponieważ w jelicie grubym ekspresja tej chemokiny jest niewykrywalna. Wskazuje to na różnorodność odpowiedzi immunologicznej i na bardzo precyzyjną chemotaksję w określonych miejscach naszego organizmu [21, 28]. W przyciąganiu limfocytów T do światła jelita cienkiego oprócz chemokin ważną rolę odgrywają także kwas reginowy (metabolit witaminy A) i IL-4. Wykazano, że metabolit witaminy A wywołuje zwiększoną ekspresję integryny α4β7 na limfocytach T, a niedobór tego kwasu powoduje zmniejszenie rekrutacji tych komórek w jelicie cienkim w porównaniu z grupą kontrolną [21]. Limfocyty regulatorowe a chemokiny Podstawową właściwością systemu immunologicznego jest zdolność do odróżnienia komórek gospodarza od komórek obcych dla organizmu i ich skutecznego usuwania oraz unieszkodliwiania autoreaktywnych limfocytów, które mogą występować zarówno w grasicy jak i w tkankach obwodowych. Pomimo wielu różnych mechanizmów ważną rolę w utrzymywaniu tolerancji immunologicznej odgrywają limfocyty regulatorowe, które są wytwarzane w grasicy poprzez proces pozytywnej selekcji własnych limfocytów T [29]. Nie- dobór i upośledzenie funkcji tych komórek jest przyczyną powstawania chorób autoimmunizacyjnych, alergii i chorób nowotworowych. Potwierdzeniem ich roli jest to, że zarówno bez nich jak i w ich obecności ale przy wzmożonej aktywności, odpowiedź immunologiczna może doprowadzić do nieprawidłowego rozpoznania zmienionych autoantygenów i w konsekwencji do braku skutecznej eliminacji komórek nowotworowych oraz niedostatecznej obrony przeciw patogennej. Dlatego też poznanie mechanizmów nadzorujących układ immunologiczny jest konieczne do zrozumienia immunopatogenezy wielu chorób [29]. Niewiele jest badań nad komórkami Treg dotyczących ekspresji na ich powierzchni receptorów dla chemokin i odpowiednich ligandów pozwalających pełnić ich funkcję. Uważa się, że ludzkie limfocyty regulatorowe CD25+ posiadają na swojej powierzchni wyeksponowane receptory CCR4 i CCR8. Ligandami dla receptorów CCR4 są chemokiny CCL17 i CCL22 - silnie produkowane w dużym stopniu przez makrofagi i DC, podczas gdy dla receptora CCR8 ligandami są chemokiny CCL1 wyeksponowane przez aktywne limfocyty T i makrofagi. Dane te wskazują na rolę tych chemokin w uruchomieniu kaskady odpowiedzi przeciwzapalnej i rekrutacji limfocytów regulatorowych Treg [29, 30]. Znaczenie ekspresji receptorów dla chemokin na limfocytach regulatorowych znalazło potwierdzenie w ostatnio przeprowadzonych eksperymentach. Badanie wykonane w grupie 100 pacjentów cierpiących na raka jajnika udowodniło rekrutację komórek Treg do guza. W komórkach guza wykazano wysoką produkcję chemokiny CCL22 i obecność makrofagów, które powodowały rekrutacje limfocytów regulatorowych poprzez wyeksponowane na ich powierzchni receptory CCR4 [31]. Udowodniono również, że makrofagi ulegające aktywacji są efektywnymi komórkami produkującymi chemokiny CCL22 i CCL1. Wyniki tych nadań pozwoliły stwierdzić, że limfocyty Treg mogą być rekrutowane do komórek guza zarówno przez produkcję chemokin w makrofagach naciekających guz jak i przy udziale receptorów CCR4 i/lub CCR8 obecnych na ich powierzchni [6, 29]. Podsumowanie Chemokiny są rodziną białek o podobnej strukturze, które biorą udział w zapoczątkowaniu migracji specyficznych podgrup leukocytów, w tym limfocytów T, i są głównymi regulatorami w reakcjach zapalnych i odpornościowych. Wiadomo, że te wyspecjalizowane chemotaktyczne cytokiny odgrywają krytyczną rolę w powstawaniu odpowiedzi immunologicznej, zarówno w odpowiedzi na zakażenie patogenami jak i w chorobach układu immunologicznego. Jednak pomimo znaczącego postępu w zrozumieniu tych chemokin w migracji limfocytów, wciąż pozostaje jednak wiele pytań. Dlatego też potrzeba więcej badań, potwierdzonych u ludzi, pozwalających wyjaśnić dokładny mechanizm działania tych cząsteczek w organizmie człowieka. Piśmiennictwo 1. Oo YH, Shetty S, Adams DH. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver. Dig Dis 2010; 28: 31-44. 2. Stein JV, Nombela-Arrieta C. Chemokine control of lymphocyte trafficking: a general overview. Immunology 2005; 116: 1-12. 3. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12: 121-127. 4. Moser B, Loetscher P. Lymphocyte traffic control by chemokines. Nat Immunol 2001; 2: 123-128. 5. Schaerli P, Moser B. Chemokines: control of primary and memory T-cell traffic. Immunol Res 2005; 31: 57-74. 6. Laing KJ, Secombes CJ. Chemokines. Dev Comp Immunol 2004; 28: 443-460. 7. Commins SP, Borish L, Steinke JW. Immunologic messenger molecules: cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S53-S72. 8. Moser B, Wolf M, Walz A, et al. Chemokines: multiple levels of leukocyte migration control. Trends Immunol 2004; 25: 75-84. 9. Ebert LM, Schaerli P, Moser B. Chemokine-mediated control of T cell traffic in lymphoid and peripheral tissues. Mol Immunol 2005; 42: 799-809. 10. Lutz MB, Schuler G. Immature, semi-mature and fully mature dendritic cells: which signals induce tolerance or immunity? Trends Immunol 2002; 23: 445-449. 11. Constantin G. Chemokine signaling and integrin activation in lymphocyte migration into the inflamed brain. J Neuroimmunol 2008; 198: 20-26. 12. Alon R, Grabovsky V, Feigelson S. Chemokine induction of integrin adhesiveness on rolling and arrested leukocytes local signaling events or global stepwise activation? Microcirculation 2003; 10: 297-311. 13. Alon R, Feigelson SW. Chemokine signaling to lymphocyte integrins under shear flow. Microcirculation 2009; 16: 3-16. 14. Ward SG, Marelli-Berg FM. Mechanisms of chemokine and antigen-dependent T-lymphocyte navigation. Biochem J 2009; 418: 13-27. 15. Smith L, Webb A, Ward SG. T-lymphocyte navigation and migration: beyond the PI3K paradigm. Biochem Soc Trans 2007; 35: 193-198. 16. Wong MM, Fish EN. Chemokines: attractive mediators of the immune response. Semin Immunol 2003; 15: 5-14. 17. Moser B, Ebert L. Lymphocyte traffic control by chemokines: follicular B helper T cells. Immunol Lett 2003; 85: 105-112. 18. Viola A, Contento RL, Molon B. T cells and their partners: The chemokine dating agency. Trends Immunol 2006; 27: 421-427. 19. Pals ST, de Gorter DJ, Spaargaren M. Lymphoma dissemination: the other face of lymphocyte homing. Blood 2007; 110: 3102-3111. 20. Ransohoff RM. Chemokines and chemokine receptors: standing at the crossroads of immunobiology and neurobiology. Immunity 2009; 31: 711-721. 21. Bono MR, Elgueta R, Sauma D, et al. The essential role of chemokines in the selective regulation of lymphocyte homing. Cytokine Growth Factor Rev 2007; 18: 33-43. 22. Alon R, Shulman Z. Chemokine triggered integrin activation and actin remodeling events guiding lymphocyte migration across vascular barriers. Exp Cell Res 2011; 317: 632-641. 23. von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med 2000; 343: 1020-1034. 24. Woodland DL, Kohlmeier JE. Migration, maintenance and recall of memory T cells in peripheral tissues. Nat Rev Immunol 2009; 9: 153-161. 25. Mueller SN, Ahmed R: Lymphoid stroma in the initiation and control of immune responses. Immunol Rev 2008; 224: 284-294. 26. Debes GF, Arnold CN, Young AJ, et al. Chemokine receptor CCR7 required for T lymphocyte exit from peripheral tissues. Nat Immunol 2005; 6: 889-894. 61 Udział chemokin w kontroli migracji limfocytów 27. Campbell JJ, Butcher EC. Chemokines in tissue-specific and microenvironment-specific lymphocyte homing. Curr Opin Immunol 2000; 12: 336-341. 28. Kunkel EJ, Campbell DJ, Butcher EC. Chemokines in lymphocyte trafficking and intestinal immunity. Microcirculation 2003; 10: 313-323. 29. D’Ambrosio D. Regulatory T cells: how do they find their space in the immunological arena? Semin Cancer Biol 2006; 16: 9197. 30. Soler D, Humphreys TL, Spinola SM, et al. CCR4 versus CCR10 in human cutaneous TH lymphocyte trafficking. Blood 2003; 101: 1677-1682. 31. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, et al.: Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004; 10: 942-949. 32. Palmqvist C, Wardlaw AJ, Bradding P. Chemokines and their receptors as potential targets for the treatment of asthma. Br J Pharmacol 2007; 151: 725-736. Zaakceptowano do publikacji 10.11.2011 Adres do korespondencji mgr Mateusz Bobrowski Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej II Katedra Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-153 Łódź, ul. Kopcińskiego 22, tel. (42) 6776981, (42) 6776983, faks (42) 6782833 e-mail: [email protected] 62
