Zapalenie

advertisement
IMMUNOLOGIA KLINICZNA29
Alergia Astma Immunologia, 1996, 1, 29-34
Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
HENRYK TCHÓRZEWSKI
Zak³ad Patofizjologii WAM, 90-647 £ódŸ, Pl. J.Hallera 1
Centrum Mikrobiologii i Wirusologii PAN, £ódŸ, ul. Lodowa 106
Zapalenie jest zespo³em reakcji, które umo¿liwiaj¹
eliminacjê wielu czynników szkodliwych zewn¹trz lub
wewn¹trzpochodnych, a nastêpnie reparacjê
uszkodzonych tkanek i przywrócenie prawid³owych
funkcji narz¹dów. Jest cech¹ w³aœciw¹ dla organizmów
wielokomórkowych, która zjawi³a siê bardzo wczeœnie
w procesie rozwoju gatunkowego i zale¿y od szeregu
czynników humoralnych i komórkowych kodowanych
przez wiele genów. Zapalenie jest wiêc procesem
z³o¿onym, wieloczynnikowym, w którym wspó³istniej¹
aktywatory i inhibitory precyzyjnie reguluj¹ce
odpowiedŸ na patogeny. Celem biologicznym zapalenia
jest eliminacja patogenu i wyzdrowienie. Najczêstsz¹
przyczyn¹ zapalenia s¹ infekcje, a nastêpnie reakcje
immunologiczne i alergiczne oraz uszkodzenia tkanek.
OdpowiedŸ ustroju na infekcje bakteryjne jest
jedn¹ z najbardziej pierwotnych reakcji, które pojawi³y
siê bardzo wczeœnie w procesie rozwoju gatunkowego
i zale¿¹ od kompleksu konserwatywnych genów
koduj¹cych bia³ka, warunkuj¹ce rozpoznanie antygenów
œciany komórkowej bakterii lub toksyn bakteryjnych, bez
uprzedniej immunizacji na nie ustroju. Substancje takie
nazwano superantygenami [1].
Z regu³y bezpoœrednio po zadzia³aniu bodŸca pod
postaci¹ urazu mechanicznego z przerwaniem ci¹g³oœci
tkanek, infekcji bakteryjnej, niektórych reakcji
immunologicznych lub zadzia³ania wysokich, rzadziej
niskich temperatur dochodzi w bardzo krótkim okresie
(sekundy, minuty) do rozwoju ostrego procesu zapalnego,
który schematycznie pokazano na ryc.1.
Szczególnie silnym czynnikiem dzia³aj¹cym prozapalnie
jest uraz wiod¹cy do uszkodzenia tkanek. Nastêpuje
wówczas uruchomienie poprzez czynnik kontaktu
procesów krzepniêcia i kininogenezy, a tak¿e aktywacja
na drodze alternatywnej uk³adu dope³niacza. Reakcje te
s¹ bezpoœrednio odpowiedzialne za aktywacjê
kininogenezy i uwalnianie kinin oraz produktów
degradacji fibryny, z komórek tucznych uwalniana jest
histamina. Uk³ad dope³niacza indukuje produkcjê przez
granulocyty i makrofagi szeregu mediatorów takich jak:
metabolity kwasu arachidonowego - leukotrien B4
(LTB4) i czynnik aktywuj¹cy p³ytki (PAF) o niezwykle
silnym dzia³aniu na naczynia krwionoœne, powoduj¹c
krzepniêcie krwi
i fibrynoliza
Uszkodzenie tkanek
(antygeny, superantygeny,
toksyny, dope³niacz)
Trombina
Aktywatory
plazminogenu
Prekalikreina
Kalikreina
Plazmina
Inhibitory
proteaz
Kininogen
Fibryna
GRANULOCYT
FDP
Kininy
sterydy HAMOWANIE
katecholaminy
ZAPALENIE OSTRE
Reakcje naczyniowe, komórkowe,
oskrzelowe, ogólnoustrojowe
Ryc. 1. Mediatory peptydowe wczesnych faz zapalenia ostrego
ich rozszerzenie i wzrost przepuszczalnoœci. LTB4 i PAF,
pobudzaj¹ granulocyty i makrofagi, nasilaj¹ ich
metabolizm i pobudzaj¹ produkcjê szeregu cytokin
o dzia³aniu prozapalnym oraz uwalnianie z tych komórek
enzymów proteolitycznych takich jak: kolagenaz, elastaz
i innych proteaz. Tak wytworzone mediatory bardzo silnie
dzia³aj¹ na komórki œródb³onka naczyñ krwionoœnych
powoduj¹c zjawienie siê cz¹stek adhezyjnych odpowiedzialnych za pobudzenie przylegania granulocytów
i limfocytów, a nastêpnie wychodzenia ich poza obrêb
naczynia [2]. Uwolnione enzymy proteolityczne
odpowiedzialne s¹ za pobudzanie kininogenezy,
krzepniêcia oraz za degradacjê substancji miêdzykomórkowych œródb³onka naczyñ i wzrost jego przepuszczalnoœci. Uwa¿a siê nawet, ¿e w³aœnie dziêki
enzymom proteolitycznym powstaj¹ “okna”, przez które
Tchórzewski H. Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
30
przechodz¹ do przestrzeni pozanaczyniowych komórki
¿erne [3], a tak¿e równoczeœnie z nimi np. znajduj¹ce
siê w kr¹¿eniu komórki nowotworowe, które w ten
sposób przechodz¹ do tkanek daj¹c pocz¹tek przerzutom.
Uszkodzenie tkanki ³¹cznej w obrêbie narz¹dów jest
tak¿e nastêpstwem dzia³ania wspomnianych powy¿ej
enzymów. Schematycznie procesy te zestawiono na
ryc.2. Aktywacja proteaz ma szczególne znaczenie w
patogenezie m.in. rozedmy p³uc, wówczas to, przewlek³e
procesy zapalne doprowadzaj¹ przy wrodzonych
niedoborach antytrypsyny do zniszczenia elementów
elastycznych œcian pêcherzyków p³ucnych przez proteazy
pochodz¹ce z naciekaj¹cych komórek ¿ernych [4].
Proteazy wywieraj¹ tak¿e bezpoœrednie i poœrednie
dzia³anie pobudzaj¹ce na limfocyty, zaliczano je wiêc do
s³abych mitogenów, które dzia³aj¹ g³ównie na limfocyty
B i mog¹ nasilaæ przebieg reakcji swoistych, na przyk³ad
w wêz³ach ch³onnych oko³ownêkowych. Ostatnio
wykazano, ¿e elastaza granulocytarna zwiêksza na
poziomie transkrypcyjnym zawartoϾ mRNA dla
inhibitora elastazy w komórkach nab³onka ludzkiego
drzewa oskrzelowego [4, 5] jest to przyk³ad indukowania
w przebiegu lokalnego procesu zapalnego swoiœcie
dzia³aj¹cych inhibitorów proteaz, a tym samym
uruchomienia korzystnych dla organizmu procesów
hamowania.
Infekcja, uraz, antygen, alergen
Toksyny
SUPERANTIGENY
PROTEAZY
KININY
aktywacja
)(
Komórkowy uk³ad obronny
granulocyty, monocyty, œródb³onek naczyñ
MN:"
cytokiny
metabolity
kwasu arachidowego
TNF,
LTB4
IL-1
PAF
IL-4, 6
....IL-8, 12
toksyczne
produkty tlenu
H2O2, NO, -O2
moleku³y
adhezyjne
integryny
selektyny
GRANULOCYTY TO KOMÓRKI PIERWSZEJ LINII OBRONY
USTROJU, S¥ TE¯ ODPOWIEDZIALNE ZA POWSTANIE
ZAPALENIA ORAZ REGULUJ¥ ODPOWIED IMMUNOLOGICZN¥
WARUNKI NIEZBÊDNE DO DZIA£ANIA
ODPOWIEDNIA PRODUKCJA
SZYBKA RECYRKULACJA
NIEZABURZONA FUNKCJA
FUNKCJA ZALE¯Y OD W£AŒCIWEGO POBUDZENIA,
PRODUKCJI BIA£EK, SPRAWNYCH UK£ADÓW
ENZYMATYCZNYCH
ODPOWIED GRANOLOCYTA ZALE¯Y OD UPRZEDNIEGO
ZJAWISKA NAZWANEGO z angielskiego "PRIMING"
Ryc. 2. OdpowiedŸ komórkowego uk³adu obronnego na
stymulatory.
Niezwykle istotn¹ kwesti¹ dla prze¿ycia gatunku jest
odpowiedŸ ustroju na infekcje bakteryjne, z tych zapewne
wzglêdów mechanizmy odpowiedzialne za ni¹ nale¿¹ do
filogenetycznie najstarszych. Organizmy wyposa¿one
zosta³y w narz¹dy szybkiego rozpoznawania i reakcji
na bakterie i czynniki przez nie wydzielane, zaœ zapis
genetyczny tych struktur zawarty jest w protookogenach
o konserwatywnej budowie, podobnej u organizmów
znajduj¹cych siê na ró¿nych szczeblach rozwoju
gatunkowego. Z tych w³aœnie wzglêdów do szybkiej
reakcji na toksyny lub antygeny bakteryjne nie jest
potrzebne uprzednie uczulenie. Zarówno komórki ¿erne,
jak i komórki odpowiedzi immunologicznej posiadaj¹
odpowiednie receptory rozpoznaj¹ce sk³adowe zarówno
œciany bakteryjnej, jak i endotoksyn [6, 7]. Dlatego tym
czynnikom bakteryjnym nadano nazwê superantygenów,
bowiem rozpoznawane s¹ one bez uprzedniego uczulenia
przez znacznie wiêksz¹ iloœæ komórek w porównaniu
do antygenów a klasycznej odpowiedzi immunologicznej.
I tak na przyk³ad u osobnika uczulonego, antygen
rozpoznaje zaledwie kilka procent (ok. 3%) limfocytów
krwi obwodowej, zaœ superantygen jakim jest wspomniana
ju¿ endotoksyna bakteryjna, precyzyjnie “widzi” ponad
30% g³ównie limfocytów T ze swoistym receptorem T,
który sk³ada siê z dwóch ³añcuchów α i β oraz bez ma³a
wszystkie komórki fagocytuj¹ce poprzez ich receptory
integrynowe. Superantygen wi¹¿e siê z podjednostk¹ β
zarówno receptora T jak i integryny [1]. Powoduje to
powstawanie intensywnego pobudzenia z wydzielaniem
ca³ego szeregu aktywnych moleku³.
Opisano liczne mechanizmy rozpoznania i reakcji
na lipopolisacharydy bakteryjne (LPS) bakterii gram
ujemnych, które uzale¿nione s¹ od rozpoznania i dróg
przewodzenia sygna³u pobudzenia. Wykazano, ¿e
moleku³a CD14 na monocytach, makrofagach i aktywowanych granulocytach jest receptorem dla kompleksu
LPS/bia³ko wi¹¿¹ce LPS i mo¿e tworzyæ po³¹czenia
z kinazami bia³kowymi i fosfatydyloinozytolem, kóry jest
zdolny przekazaæ sygna³ pobudzenia wywo³uj¹cy reakcjê
komórki [8]. Drugim miejscem rozpoznania LPS s¹
kompleksy CD11b/CD18, które wi¹¿¹ fragment peptydu
Arg-Gly-Asp- [9]. LPS indukuje uwolnienie j¹drowego
czynnika transkrypcyjnego (NF-kB) z jego po³¹czenia
z inhibitorem w cytozolu komórki, ten zaœ uruchamia
produkcjê m.in. czynnika martwicy guzów (TNF-α i β)
i interleukiny 1 (IL-1). Tym samym rozpoczyna siê
zasadniczy ci¹g zdarzeñ odpowiedzialnych za kolejne
etapy zapalenia, w którym zasadnicz¹ rolê pe³ni TNF-α.
Jest to moleku³a o plejotropowym dzia³aniu i autoregulacyjnych w³aœciwoœciach. Gen koduj¹cy TNF
znajduje siê na chromosomie 6 w obrêbie genów III klasy
uk³adu HLA i z tych zapewne wzglêdów bierze udzia³
w chorobach zale¿nych od uk³adu HLA (sprzê¿onych).
Tchórzewski H. Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
W bezpoœredniej bliskoœci znajduje siê gen dla
limfotoksyny lub TNF-β. Obydwa geny s¹ prawdopodobnie wynikiem duplikacji genu pierwotnego [11, 12].
W pobli¿u genu dla TNF kodowane s¹ sk³adowe
dope³niacza, HSP70 i 21 hydroksylaza steroidów
nadnerczowych [11]. Geny III klasy uk³adu HLA s¹
pomiêdzy I i II klas¹, ale geny dla TNF w regulacji
ekspresji s¹ ca³kowicie niezale¿ne od uk³adu HLA, st¹d
znaczenie takiej ich lokalizacji pozostaje w sferze
przypuszczeñ [11]. Dzia³anie TNF-α na odpowiednie
receptory komórek docelowych zale¿y prawdopodobnie
od fragmentów N-terminalnych moleku³y [13, 14].
Plejotropowe w³aœciwoœci biologiczne tej cytokiny
zestawiono na ryc.3. Szczególnego podkreœlenia
wymagaj¹ pokazane na schemacie jej zdolnoœci do
pobudzania transkrypcji szeregu biologicznie wa¿nych
mediatorów.
£¹cznie z TNF-α wytwarzana jest interleukina I
(IL1), która wystêpuje pod dwiema postaciami: α i β
kodowanymi przez dwa odrêbne geny znajduj¹ce siê na
ramieniu d³ugim chromosomu 2. Maj¹ one znaczne
podobieñstwo na poziomie nukleotydowym i peptydowym, obydwie formy dzia³aj¹ na ten sam receptor
Induktory TNF-α
(superantygeny, proteazy,
stres, substancja P,
endorfiny)
Komórki wytwarzaj¹ce: makrofagi,
granulocyty, astrocyty, limfocyty T,
komórki NK
ENDOGENNY TNF-α
Pobudzenie j¹drowych
czynników
transkrypcyjnych (NF-KB)
Transkrypcja
i produkcja mediatorów wtórnych
IL-1,6,8, czynniki: PAF, NGF,
TGF-β, LTB4, GM-CSF, G-CSF
Hormony
ACTH/kortyzol,
endorfiny,
katecholaminy
EKSPRESJA MOLEKU£
ADHEZYJNYCH
REAKCJE OGÓLNOUSTROJOWE
DZIA£ANIE
CENTRALNE
(temperatura,
anoreksja)
WYNISZCZENIE
KRZEPNIÊCIE
KRWI
(zatory, zakrzepy)
ZAPALENIE
OBNI¯ENIE
CIŒNIENIA
WSTRZ¥S
Ryc. 3. Indukcja TNF-α, nastêpstwa miejscowe i ogólnoustrojowe.
31
i wywo³uj¹ podobne nastêpstwa. W komórkach wytwarzaj¹cych IL-1 znajduj¹ siê zazwyczaj obydwa geny,
natomiast ich ekspresja mo¿e byæ ró¿na. Wiele komórek
po zadzia³aniu czynnika stymuluj¹cego wytwarza IL-1,
nale¿¹ do nich: monocyty/makrofagi, limfocyty T,
granulocyty (³¹cznie z IL-1 uwalniany jest z tych
ostatnich swoisty inhibitor), keratynocyty, astrocyty,
komórki œródb³onka, komórki Langerhansa, komórki
miêœni g³adkich. Geny IL-1 aktywuje szereg endogennych i egzogennych czynników, jak: sk³adowe
dope³niacza, TNF-α, TGF-β, IL-1, a tak¿e kompleksy
antygen-przeciwcia³o, moczany, uwolnione w nastêpstwie
urazu proteazy komórkowe, produkty bakteryjne egzoi endotoksyny bakteryjne, hemaglutyniny wirusowe. Po
zadzia³aniu czynnika stymuluj¹cego transkrypcjê
powstaj¹ propeptydy IL-1, które po wyjœciu z komórki
produkuj¹cej, uczynniane s¹ przez proteazy do wpe³ni
aktywnej moleku³y IL-1 o c.cz. 17,5 kD. IL-1 znajduje
siê tak¿e w tkankach prawid³owych, takich jak: skóra,
mózg, spe³niaæ te¿ ma pewn¹ w rolê w przebiegu cyklu
menstruacyjnego. IL-1 odpowiedzialna jest za wiele
fizjologicznych i patologicznych zjawisk, dzia³anie jej
na komórki efektorowe zachodzi za poœrednictwem dwu
rodzajów receptorów, jeden o c.cz. 80 kD znajduje siê
na limfocytach T, fibroblastach i innych komórkach
tkanki ³¹cznej, drugi mniejszy na limfocytach B i innych
komórkach. IL-1 indukuje ekspresjê specyficznych
genów w komórkach docelowych poprzez uczynnienie
odpowiednich czynników transkrypcyjnych [15, 16, 17].
W ten sposób w bardzo ma³ych stê¿eniach pobudza
wydzielanie IL-2, syntezê receptora dla IL-2, wydzielanie
kolagenazy. IL-1 jest niezbêdna do indukcji odpowiedzi
immunologicznej. Na komórki docelowe dzia³a poprzez
receptor sprzê¿ony z bia³kiem G, pobudza fibroblasty
do wytwarzania ma³ocz¹steczkowych HSP, jest
kostymulatorem dla TGF i PDGF, które s¹ g³ównymi
czynnikami pobudzaj¹cymi wzrost fibroblastów i syntezê
kolagenu, stymuluje hepatocyty do wytwarzania bia³ek
ostrej fazy, na podwzgórze dzia³a jako pyrogen,
powoduje uwolnienie neuromediatorów. Ponadto IL-1
uruchamia uwalnianie granulocytów ze szpiku kostnego,
pobudza ich metabolizm i wydzielanie szeregu substancji,
takich jak: enzymy proteolityczne, IL-1, TNF, wolne
rodniki i nadtlenki. IL-1, wzmaga na komórkach
œródb³onka ekspresjê moleku³ odpowiedzialnych za
adherencjê ELAM, ICAM. IL-1 powoduje tak¿e,
produkcjê i wydzielanie szeregu cytokin, jak IL-2, 4, 5
i 6, które ³¹cznie pobudzaj¹ limfocyty B do produkcji
i wydzielania immunoglobulin. Wydzielanie IL-1
stymuluje tak¿e histamina [17].
Szczególnie IL-6 uwa¿ana jest za jeden z g³ównych
mediatorów zapalenia i poza makrofagami wydziela j¹
szereg innych komórek [16]. Interleukina 6 jest
32
Tchórzewski H. Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
wielofunkcyjn¹ limfokin¹, któr¹ wytwarzaj¹ monocyty,
makrofagi, fibroblasty, komórki œródb³onka,
keratynocyty, limfocyty T, a tak¿e niektóre komórki
nowotworowe. Transkrypcjê wzbudzaj¹ te same
czynniki, które indukuj¹ produkcjê i wydzielanie IL-1
lub TNF-α. IL-6 jest wiêc wydzielana ³¹cznie z innymi
cytokinami w sposób skoordynowany, ma to miejsce w
przebiegu infekcji bakteryjnych, po zadzia³aniu
endotoksyn bakteryjnych, leukotrienu LTB4, a ponad to
ka¿da z trzech wymienionych cytokin mo¿e pobudzaæ
produkcjê pozosta³ych dwóch. Na komórki docelowe IL-6
oddzia³ywuje poprzez swoiste rceptory, które nie reaguj¹
krzy¿owo z innymi cytokinami, a znajduj¹ siê na
komórkach odpowiedzi immunologicznej, hepatocytach,
fibroblastach. Geny dla ludzkiej IL-6 zmapowane zosta³y
na chromosomie 7 i 5, nietranskrybowany fragment genu
jest identyczny z funkcjonalnie podobnym fragmentem
mRNA dla lymfokin, cytokin i protoonkogenów.
Zidentyfikowano dwa bia³ka w cytoplazmie wielu
komórek, które powoduj¹ ekspresjê IL-6 mRNA,
nazwano je TNF-IL-6 lub te¿ j¹drowym czynnikiem
transkrypcyjnym dla IL-6. Obecnie wiadomo, ¿e do
regionów regulacyjnych genów dla cytokin jak: TNF,
IL-6, β-IFN, TIL-2 lub genów I i II klasy uk³adu HLA
oraz szeregu genów koduj¹cych bia³ka ostrej fazy
przy³¹cza siê kompleks NF-kB i reguluje transkrypcjê
wymienionych powy¿ej czynników. NF-kB nale¿y do
rodziny kappa immunoglobulin, sk³ada siê z dwóch
podjednostek IkB i NF-kB, jego budowa ma du¿e
podobieñstwo do protoonkogenu c-rel, znajduje siê w
cytozolu w kompleksie z inhibitorem IkB. Po zadzia³aniu
stymulatora nastêpuje dysocjacja inhibitora i NF-kB
wêdruje do j¹dra komórkowego, gdzie powoduje
uruchomienie transkrypcji. Glikokortykoidy, które
hamuj¹ wytwarzanie IL-6, dzia³anie swoje wywieraj¹
na poziomie transkrypcyjnym. Czynnik indukuj¹cy
transkrypcjê IL-6 zwany NF-IL-6 mRNA jest wytwarzany
w du¿ej iloœci w nastêpstwie dzia³ania LPS, Il-1 i TNF,
które indukuj¹ go g³ównie w p³ucach, w¹trobie i nerkach,
zaœ stymuluj¹ce dzia³anie IL-6 przejawia siê w w¹trobie,
gdzie IL-6 jest g³ównym stymulatorem wytwarzania
bia³ek ostrej fazy, których poziom narasta w przebiegu
zapalenia niezale¿nie od jego patogenezy.
Bia³ka ostrej fazy zjawiaj¹ siê bardzo wczeœnie
w czasie rozwoju gatunkowego i wiele z nich dzia³a jako
antyproteazy, opsoniny, czynniki krzepniêcia (fibrynogen)
lub gojenia siê ran. Obecnie wiadomo, ¿e produkcjê
bia³ek ostrej fazy wywo³aæ mog¹ nastêpuj¹ce cytokiny:
IL-6, IL-1, TNF, interferon-γ (IFN-γ), czynnik transformuj¹cy (TGF-α). Najsilniejsze dzia³anie wywiera
IL-6, która jako stymulator bia³ek ostrej fazy dzia³a
synegicznie z glikokortykosteroidami, które z jednej
strony zwiêkszaj¹ zawartoœæ receptorów na hepatocytach,
z drugiej hamuj¹ wytwarzanie IL-6 przez monocyty.
Wzmo¿one wytwarzanie IL-6 stwierdzono w przebiegu
infekcji wirusowych, ostrych i przewlek³ych zapaleñ,
niektórych nowotworów, chorób autoimmunizacyjnych [7].
Transformuj¹cy czynnik wzrostu beta (TGF-β) ma kilka
isoform kodowanych na ró¿nych chromosomach, jest
peptydem o dwufunkcyjnej naturze silnych w³aœciwoœciach prozapalnych oraz immunosupresyjnych.
Naturalnym Ÿród³em TGF s¹ p³ytki krwi, w kr¹¿eniu
znajduje siê w postaci nieaktywnego kompleksu
po³¹czony niekowalencyjnie z glikozylowan¹ glikoprotein¹ i bia³kiem ³¹cz¹cym. Pó³okres trwania
w kr¹¿eniu tego kompleksu wynosi 90 min, postaæ
aktywna jest eliminowana w czasie kilku minut.
Kompleks ten mo¿e wi¹zaæ siê do komórek œródb³onka,
aktywacja nastêpuje po zadzia³aniu proteaz, w tym tak¿e
plazminy i katepsyn. Powoduje chemotaksjê granulocytów i makrofagów, ekspresjê integryn, pobudza
fagocytozê i wydzielanie enzymów proteolitycznych
i cytokin jak IL-1, TNF, IL-6. Pierwotnie uwa¿ano, ¿e
TGF-β jest immunosupresorem. Obecnie wiemy, ¿e
przyœpiesza tworzenie komórek wspomagaj¹cych TH1,
ma w³aœciwoœci kostymuluj¹ce na limfocyty T poprzez
kompleks TCR/CD3. Podawany przewlekle do kr¹¿enia
dzia³a immunosupresyjnie hamuj¹c ekspresje receptorów
dla IL-1, wzmaga wzrost limfocytów CD8, a hamuje
funkcje limfocytów CD4, hamuje proliferacjê limfocytów B i wydzielanie immunoglobulin, zwiêksza
podatnoœæ ustroju na infekcje. Tak wiêc natychmiastowe
wydzielanie TGF-β po zadzia³aniu urazu, czy w nastêpstwie
reakcji immunologicznych wywiera silne bezpoœrednie
i poœrednie dzia³anie prozapalne oraz immunosupresyjne
dzia³ania ogólnoustrojowe. TGF-β jest chemotaktyczny
dla fibroblastów, wzmaga syntezê kolagenu i fibrynonektyny, pobudza osteoklasty, hamuje wzrost komórek
nab³onkowych, œródb³onka, miêœni g³adkich, limfocytów,
hamuje komórki hemopoetyczne, reakcje limfocytów na
allantygeny. Podany in vivo przyœpiesza gojenie siê ran
oraz angiogenezê [18, 19].
W miejscowych reakcjach zapalnych uczestnicz¹
inne czynniki wzrostu wydzielane przez komórki, bior¹ce
udzia³ w przebiegu zapalenia jak p³ytkowo-pochodny
czynnik wzrostu (PDGF), czynnik wzrostu nab³onka
i czynnik wzrostu fibroblastów (EGF, FGF), które
pobudzaj¹ wzrost fibroblastów, dzia³aj¹ na nie
chemotaktycznie, stymuluj¹ osteoklasty, a ponadto
specyficznie EGF pobudza wzrost komórek nab³onkowych i œródb³onkowych, FGF stymuluje fibroblasty.
Obecnie prowadzone s¹ intensywne badania nad ca³¹
rodzin¹ niskocz¹steczkowych cytokin zapalnych, które
uda³o siê wyosobniæ i sklonowaæ. Fizjologicznie bior¹
one udzia³ w procesach reparacyjnych, dzia³aj¹
chemotaktycznie na granulocyty i makrofagi. Uzyskanie
Tchórzewski H. Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
ich w du¿ych iloœciach metodami rekombinacyjnymi
mo¿e zaowocowaæ rezultatami nigdy w przyrodzie nie
wystêpuj¹cymi [20, 21].
Odrêbnego omówienia przy analizie reakcji
ustroju na bodŸce zapalnotwórcze wymaga udzia³
centralnego uk³adu nerwowego. W przypadku urazu ból,
który powstaje w nastêpstwie zadzia³ania na receptory
nocyceptywne czynników mechanicznych lub swoistych
stymulatorów jak: kininy czy leukotrieny poprzez drogi
doœrodkowe i korê mózgow¹ pobudza oœrodki podwzgórzowe do wytwarzania hormonów peptydowych
odpowiedzialnych za uwalnianie hormonów tropowych
przysadki (CRF). Niektóre swoiste neuromediatory mog¹
pobudzaæ krwinki bia³e. Istniej¹ tak¿e oddzia³ywania
odwrotne; cytokiny i limfokiny produkowane przez
limfocyty bezpoœrednio pobudzaj¹ podwzgórze. Nale¿¹
do nich wytwarzane przez makrofagi i limfocyty IL-1,
IL-6 i TNF-α. Równoczesne pobudzenie uk³adu
adrenergicznego powoduje uwalnianie neuropeptydów
Y i P, te zaœ poprzez N-terminalny fragment ich moleku³y
uczynniaj¹ komórki tuczne do wydzielania histaminy
i produkcji leukotrienów. Tym samym nasilaj¹ proces
zapalny w sposób niezale¿ny od egzogennych patogenów
[22, 23, 24]. Podkreœliæ nale¿y, ¿e uwalnianie histaminy
w reakcjach immunologicznych jest bardzo œciœle
uzale¿nione od jonów wapnia, nie obserwuje siê
natomiast takiej zale¿noœci przy wydzielaniu neurogennym, co mo¿e sugerowaæ inn¹ drogê pobudzenia
komórki. W ziarnistoœciach wydzielniczych neuronów
czuciowych znajduje siê somatostatyna i substancja P,
uwalnianie ich nastêpuje po pobudzeniu aksonów,
wywieraj¹ one przeciwstawne oddzia³ywania.
Substancja P wzmaga przepuszczalnoœæ naczyñ
krwionoœnych, pobudza proliferacjê limfocytów, nasila
syntezê immunoglobulin, poprzez specyficzne receptory
pobudza granulocyty i makrofagi do produkcji i wydzielania przez nie cytokin, enzymów i innych substancji,
dzia³a chemotaktycznie. Somatostatyna znosi te
wszystkie efekty oddzia³ywañ substancji P, dzia³a
dok³adnie przeciwstawnie [23, 24].
Równolegle uczynniony zostaje uk³ad przysadkowonadnerczowy, co powoduje, ¿e wraz z ACTH wytwarzane s¹ dzia³aj¹ce analgetycznie endorfiny i enkefaliny
[21], nastêpuje wzrost wytwarzania dzia³aj¹cych
przeciwzapalnie i immunosupresyjnie kortykoidów,
których mechanizm dzia³ania sprowadza siê miêdzy
innymi do hamowania wytwarzania leukotrienów, jak
i hamowania indukcji genu kolagenazy i obni¿enia jej
produkcji. Obserwuje siê tak¿e obni¿enie wytwarzania
steroidów p³ciowych. Jest te¿ wyraŸna wspó³zale¿noœæ
pomiêdzy zapaleniem, a funkcjami centralnego uk³adu
nerwowego i gruczo³ów wydzielania wewnêtrznego.
33
Szczególn¹ rolê w procesach zapalnych, g³ównie
w ich ostrej fazie, spe³niaj¹ granulocyty, które w nastêpstwie
pobudzenia odpowiedzialne s¹ za szereg zjawisk
regulacyjnych i patologicznych. Schematycznie zestawiono je na ryc.4, któr¹ opracowano w oparciu
o publikacje [25, 26, 27, 28].
CZYNNIKI ETIOLOGICZNE
(superantygeny, antygeny, toksyny)
cytokiny zapalne*
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ
ZJAWISKO "PRIMING"
stymulacja
apoptoza
hamowanie (LPS, GM-CSF,
kortykosterydy)
wydzielanie
proteinazy, TNF-α, GM-CSF, IL-1, mediatory zapalenia
H 2O2, NO
ekspresja
receptorów, integryn, antygenów HLA
funkcja
produkcja wolnych rodników, cytokin, uczynnienie APC
efekty
zapalenie, uszkodzenie tkanek, prezentacja antygenu,
fagocytoza, procesy naprawy i gojenia
Ryc. 4. Nastêpstwa pobudzenia granulocytów w procesie
zapalenia.
Niektóre mediatory humoralne zapalenia zestawiono
poni¿ej:
Rodzaj
moleku³y
Komórki
wydzielaj¹ce
IL-1, TNF−α, granulocyty,
makrofagi, limfocyty
limfocyty,
IL-6
makrofagi
granulocyty
granulocyty,
Proteazy
makrofagi
granulocyty,
Wolne
makrofagi
rodniki
Tlenki azotu makrofagi,
granulocyty,
endotelium,
hepatocyty
makrofagi,
G-CSF i
granulocyty
GM-CSF
Erytropoetyna makrofagi
Narz¹dy docelowe
œródb³onek naczyñ, w¹troba,
uk³ad immunologiczny, mózg
komórki szpiku, w¹troba
uszkodzenie œcianek naczyñ
krwionoœnych
uszkodzenie bia³ek, komórek,
dzia³anie bakteriobójcze tlenu
dzia³anie cytotoksyczne
i bateriobójcze
szpik kostny
szpik kostny
34
Tchórzewski H. Zapalenie - pocz¹tek czy koniec choroby?
Piœmiennictwo
1. Ron Y.: Ontogeny and differentiation of B lymphocytes. w Immunology and Inflammation. eds Sigal Z.H., Ron Y., McGrowHill, San Francisco 1993: 125-126.
2. Springer T.A.: Traffic signals on endothelium for lymphocyte
recirculation and leukocyte emigration. Annu.Rev.Physiol. 1995,
57: 827-72.
3. Hellewell P.G.: Cell adhesion molecules and potential for pharmacological intervention in lung inflammation. Pulmon.
Pharmacol. 1993, 6: 109-118.
4. Abbinante-Nissen J.M., Simpson L.G., Leikauf G.D.: Neutrophil
elastase increases secretory leukocyte protease inhibitor transcript levels in airway of epithelial cells. Am.Physiol.Soc., 1993:
L286-L292.
5. Kimura Y., Yokoi-Hayashi K.: Polymorphonuclear leukocyte
lysosomal proteases, cathepsins B and D affect the fibrinolytic
system in human umbilical vein endothelial cells. Bioch.
Biophys.Acta, 1996, 1310: 1-4.
6. Tanamoto K.: Chemically detoxified lipid A precursor derivatives antagonize the TNF-α inducing action of LPS in both
murine macrophages and a human macrophage cell line. J.
Immunol. 1995, 155: 5391-5396.
7. Laskin D.L., Pendino K.J.: Macrophages and inflammatory mediators in tissue injury. Annu.Rev.Pharmacol., 1995, 35: 655-77.
8. Theofan G., Horwitz A.H., Williams R.E. Liu P., Chan I., Birr
C., Carrol S.F., Meszaros K., Parent J.B., Kasler H., Aberle S.,
Trown P.W., Gazzano-Santoro H.: An amino-terminal fragment
of human lipopolysaccharide-binding protein retains lipid a binding but not CD14-stimulatory activity. J.Immunol., 1994, 152:
3623-29
9. Wright S., Ramos R.A., Hermanowski-Vostka A., Rockwell P.,
Detmers A.P.: Activation of the adhesive capacity of CR3 on
neutrophils by endotoxin:dependence on lipopolysaccharide
binding protein and CD14. J.Exp.Med. 1991, 173: 1281-6
10. Liles W.C., Van Voorbis W.C.: Review: Nomenclature and biologic significance of cytokines involved in inflammation and
the host immune response. J.Infect.Dis., 1995, 172: 1573-80.
11. Vassalli P.: The pathophysiology of tumor necrosis factors.Annu.
Rev.Immunol., 1992, 10: 411-452.
12. Zeman K., Paleolog E., Tchórzewski H., Szymañska B.: Comparison of the functional activities of two different preparations
of human recombinant tumor necrosis factor alpha. Arch.
Immunol.Ther.Exp., 1993, 41: 159-164.
13. Tchórzewski, K. Zeman, J. Kantorski, E. Paleolog, M. Kahan,
M. Feldmann, M. Kwinkowski, P. Guga, B. Szymañska, P.
Parniewski, A. Wilk, J.Jarosz: The effect of tumor necrosis factor-α (TNF-α) muteins on human neutrophils in vitro. Med.
Inflam., 1993, 2: 41-48.
14. Tchórzewski H., Zeman K., Paleolog E., Brennan F., Feldmann
M., Kahan M., Guga P., Kwinkowski M., Szymañska B., Jarosz
J., Parniewski P., Kocur E.: The effects of tumor necrosis factor
(TNF) derivatives on TNF receptors. Cytokine, 1993, 5: 125132.
15. Springer T.A.: Traffic signals for lymphocyte recirculation and
leukocyte emigration: The multistep paradigm. Cell, 1994, 76:
301- 314.
16. Birkedal-Hansen H.: Role of cytokines and inflammatory mediators in tissue destruction. J.Periodont.Res. 1993, 28: 500-510.
17. Takizawa H., Ohtoshi T., Kikutani T., Okazaki H., Akiyama N.,
Sato M., Shoji S., Ito K.: Histamine activates bronchial epithelial
cells to release inflammatory cytokines in vitro. Int.Arch.Allergy
Immunol., 1995, 108: 260-267.
18. Wahl S.M.: Transforming growth factor β: the good, the bad,
and the ugly. J.Exp.Med., 1994, 180: 1587-1590.
19. Wahl S.M.: Transforming growth factor beta (TGF-β) in inflammation: a cause and a cure. J.Clin.Immunol., 1992, 12: 61-74.
20. Gryglewski R.J.: The role of oxygen free radicals in the destruction of endothelium- derived relaxing factor (EDRF).
Agents and Actions, 1987, 22: 3-4.
21. Lazarus S.C., Borson D.B., Gold W.M., Nadel J.A.: Inflammatory mediators, tachykinins and enkephalinase in airways. Int.
Archs.Allergy Appl.Immun. 1987, 82: 372-376.
22. Ottaway C.A., Husband A.J.: The influence of neuroendocrine
pathways on lymphocyte migration. Immunol.Today, 1994, 15:
511-523.
23. Partsch G., Matucci-Cerinic M.: Effect of substance P and
somatostatin on migration of polymorphonuclear (PMN) cells
in vitro. Inflammation, 1992, 16: 539-547.
24. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R.A.: Neurogenic inflammation in human airways: is it important? Thorax, 1995, 50:
217-219.
25. Chang H.R., Vesin C., Grau G.E., Pointaire P., Arsenijevic D.,
Strath M., Pechere J.C., Piguet P.F.:Respective role of
polymorphonucleare leukocytes and their integrins (CD-11/18)
in the local or systemic toxicity of lipopolysaccharide. J.Leukoc.
Biol., 1993, 53: 636-639.
26. Miller R.A., Britigant B.E.: The formation and biologic significance of phagocyte-derived oxidants. J.Investig.Med., 1995, 43:
39-49.
27. Baj Z., Kowalski J., Kantorski J., Pokoca L., Koœmider M.,
Pawlicki L., Tchórzewski H.: The effect of short-term
myocardial ischemia onthe expression of adhesion molecules
and the oxidative burst of coronary sinus blood neutrophils.
Atherosclerosis, 1994, 106: 159-168.
28. Bargatze R.F., Kurk S., Butcher E.C., Jutila M.A.: Neutrophils
roll on adherent neutrophils bound to cytokine-induced
endothelial cells via L-selection on the rolling cells. J.Exp.Med.
1994, 180: 1785-92.
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

66+6+6+

2 Cards basiek49

Create flashcards