Stan zapalny

PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
dr Magdalena Markowska
dr Paweł Majewski
Rok akad. 2014/2015
Semestr zimowy, czwartek, 8.30-11.10
( )
Pineal gland
melatonin
Inflammation
(+) EO
ROS
( )
Lymphoid
tissue
(+)
( )
Homeostaza Pi
MEPE – Matrix
Extracellular
Phosphoglycoprotei
n
ASARM – AcidicSerine-AspartateRich-MEPE –
associated motif
Zapalenie – wróg czy przyjaciel?
Stan zapalny:
 rola w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej,
 regulacja przez układ neuroendokrynowy,
 chroniczny stan zapalny,
 przykłady chorób związanych z chronicznym stanem zapalnym.
DOBROCZYNNY DLA
ORGANIZMU
Likwiduje:
uszkodzenia tkanki,
patogeny,
pasożyty,
nowotwory,
ZŁY DLA ORGANIZMU
Prowadzi do wielu
schorzeń:
miażdżyca,
niedokrwienie serca,
uszkodzenie
mięśnia sercowego,
reumatoidalne
zapalenie stawów,
astma,
osteoporoza,
zapalenie jelit,
nowotworzenie.
Każdy element „odporności” może być
przedmiotem osobnej monografii



Anatomicznie rozproszony w organizmie,

Ścisła współpraca pomiędzy jego elementami,

Układ odpornościowy nie jest autonomiczny
w swej funkcji,
Dla zachowania homeostazy organizmu
niezbędny jest:
- nieograniczony przepływ informacji,
- integracja działania,
- szybkie radzenie sobie
z czynnikami szkodliwymi,
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Czy wszystkie elementy są nam znane
i właściwie doceniane ?
Układ
endokrynowy
PLAN WYKŁADU

Nieco historii,

Elementy układu odpornościowego zaangażowane
w reakcję zapalną,

Kontrola przebiegu reakcji zapalnej,

W jaki sposób świadomie radzimy sobie z reakcją
zapalną,

Przykłady chorób o podłożu zapalnym,

Epigenetyka – przejawy obecności w badaniach
dotyczących regulacji aktywności układu
odpornościowego,
Nieco historii…
„ Miejscowa, fizjologiczna reakcja
obronna tkanki na uszkodzenie
mechaniczne lub inne urazy
(chemiczne, biologiczne),
która gwałtownie się rozwija
i z reguły szybko się kończy…”
Nieco historii…
Główna część odporności
wrodzonej (nieswoistej),
lecz dzięki jej aktywacji dochodzi
do uruchomienia mechanizmów
nabytych (swoistych)…
Nieco historii…
Wrodzona
Nabyta
Swoista
Nieswoista
Komórkowa
Humoralna
Specyficzna
Niespecyficzna
Nieco historii…
Wrodzona
Nabyta
Swoista
Nieswoista
Komórkowa
Humoralna
Specyficzna
Niespecyficzna
Nieco historii…

Cornelius Celsus
I w. p.n.e
John Hunter
XVIII w.
Główne oznaki stanu zapalnego

Stan zapalny jako główna linia obrony organizmu

Julius Cohnheim
XIX w.
Opis mikroskopowy stanu zapalnego

Paul Ehrlich
XX w.
Rola przeciwciał

Ralph Steinman, Bruce Beutler,
Jules Hoffmann 2011 rok
2011 rok
Odkrycie komórek dendrytycznych i ich roli w rozwoju
odporności swoistej, odkrycia dotyczące aktywacji
odporności wrodzonej (nieswoistej)
Główne oznaki stanu zapalnego
CALOR
RUBOR
TUMOR
DOLOR FUNCTI LASEA
Po raz pierwszy opisane przez Celsusa - 2000 lat temu
Decyzja zależna od:
- wielkość uszkodzenia
- rodzaj tkanki
Kolejność zdarzeń:
- mobilizacja środków,
- likwidacja niebezpiecznego czynnika,
- regeneracja lub naprawa,
- przewlekły stan zapalny.
Porównanie ostrego i przewlekłego
stanu zapalnego
Ostry
Przewlekły
Czynnik wywołujący
Bakterie, uszkodzenie tkanki
Ostry stan zapalny wywołany
niedegradowanym patogenem ,
wirusami, ciała obce, reakcja
autoimmunizacyjna
Główne typy
zaangażowanych komórek
Neutrofile (inicjacja), bazofile
(odpowiedz alergiczna),
ieozynofile (odpowiedz na
pasożyty), monocyty,
maakrofagi.
Monocyty, makrofagi, limfocyty,,
fibroblasty.
Aminy katecholowe,
Pierwotne mediatory zapalne
eikosanoidy
Początek
Trwanie
Zakończenie
IFN-γ i inne cytokiny, czynniki
wzrostu, ROS, enzymy
hydrolityczne
Natychmiastowy
Opóźniony
Kilka dni
Wiele miesięcy i lat
Zdrowienie, chroniczne
zapalenie
Zniszczenie tkanek, fibroliza,
nekroza
Siła odpowiedzi - niezwykle istotna dla
homeostazy całego ustroju
 Niewystarczająca – infekcja, sepsa, rozwój nowotworów,
 Nadmierna – reumatyzm, cukrzyca, choroba Alzheimera,
stwardnienie rozsiane, niedokrwienie mózgu i serca, sepsa, rozwój
nowotworów itd.
 Jeśli stan zapalny przenosi się do krwiobiegu – uogólnione
zakażenie organizmu (sepsa)
Często aktywność układu odpornościowego stanowi
większe zagrożenie niż czynnik, który ją wywołał !!!
monocyty
makrofag
komórki
tuczne
Niezbędne do transdukcji sygnału
uszkadzającego – inicjujące stan zapalny
granulocyty
neutrofile
eozynofile
bazofile
limfocyty
NK
komórki
dendrytyczne
Jeśli istnieje potrzeba aktywacji
nabytych mechanizmów obrony
Watkins S.C., Russella D.,
Immunity 2005
 Tworzenie nanokanałów komunikacyjnych
(TNT – tunneling nanotubules),
 kilkaset milimetrów, 70 na komórkę,
 przemieszczanie się Ca2+,
niskocząsteczkowe barwniki,
 transmisja sygnału, transport antygenów,
prawie jak neuron 
komórki
dendrytyczne
Watkins S.C., Russella D.,
Immunity 2005
 Tworzenie nanokanałów komunikacyjnych
(TNT – tunneling nanotubules),
 kilkaset milimetrów, 70 na komórkę,
 przemieszczanie się Ca2+,
niskocząsteczkowe barwniki,
 transmisja sygnału, transport antygenów,
 obraz przypomina do złudzenia sieci
neuronalne.
2010 | Nature |News
Nanotubes help cells pass
messages
Actin cables transmit electrical signals
between cells.
Amy Maxmen
Rozpoznawanie niezwykle konserwatywnej grupy cząstek
PAMPs (Patogen –Asocciated Molecular Paterns)
wzorce molekularne związane z patogenami

toksyny bakteryjne,

lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych

peptydoglikany ściany komórkowej bacterii Gram-dodatnich,

flagellina – element strukturalny rzęsek bakterii,

niemetylowane oligonukleotydy bakteryjnego DNA (CpG)

kwasy nukleinowe bakterii,

dwuniciowe RNA wirusowe.

ekspresja cytokin,

chemokin,

czynników hemotaktycznych,

białek ostrej fazy,

wzrost aktywności
fagocytarnej,


uwolnienie enzymów (proteaz,
hydrolaz), antybiotyków
(defensyny, azurocysyna),
czynników utleniających
(nadtlenek wodoru,
chloraminy).

ligandy to lipoproteiny o małej gęstości,

wspomaganie endocytozy i egzocytozy,

udział w procesach apoptozy.
Komórki tuczne (mastocyty)
Histamina
Leukotrieny
PAF
TNF
IL-4, IL-13
Komórki tuczne (mastocyty)
Degranulacja:
aktywacja
Toll 2, 4, 6, 8
IgE,
dopełniacz,
i wiele innych…
Histamina
NCF czynniki
ECF chemotakt.
Synteza:
IL-3,4,5,6
TNF
Leukotrieny
Prostaglandyny
H1
aktywacja
komórek tucznych
granulocytów
komórek śródbłonka
mięśni gładkich
H2
hamowanie aktywności
komórek tucznych
granulocytów
komórek okładzinowych
bakterie
śródbłonek
tryptaza
antygeny bakteryjne
exo- i endotoksyny
prezentacja antygenu
limfocyt
fagocytoza
(bez opsonizacji)
chemoatraktanty
dla neutrofilów
fagocytoza
(zależna od opsonizacji)
KOMÓRKA
TUCZNA
aktywatory
komórek
tucznych
neutrofile
cytokiny
wpływające na
różnicowanie się
limfocytów
mediatory
pro-zapalne
Rozwój stanu zapalnego
Model zwierzęcy



aminy i lipidowe
mediatory
rozpoczynają
wynaczynienie i
obrzęk,
cytokiny i chemokiny – ułatwianie migracji
mediatory przeciwzapalne hamują migrację,
są sygnałem do apoptozy
układ dopełniacza
Cytokiny pro-zapalne
parametry stanu zapalnego
przeciw zapalne
granulocyty
monocyty/makrofagi
limfocyty
płyn
stymulacja
leukocyty
czas
CYTOKINY
pro-zapalne
TNF
IL-1
IFN-g
IL-15
chemokines
(IL-8, MCP-1)
rodzina
IL-6
IL-6
IL-11
OSM
LIF
CNTF
CT-1
przeciw-zapalne
IL-10
IL-4
IL-13
INF-a
TGF-b

lekarstwo n III, Ms. ~wie; lm D. ~arstw
substancja chemiczna (lub zespół substancji)
mająca pochodzenie roślinne, zwierzęce lub
otrzymywana syntetycznie, stosowana
w lecznictwie w celu zapobiegania chorobom,
ich zwalczania, łagodzenia objawów
Wybrane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
- Nieselektywne inhibitory COX
Pochodne kwasu fenylopropionowego
Ibuprofen, Naproksen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Kwas tiaprofenowy
Pozostałe
Indometacyna, Diklofenak, Piroksykam, Fenylbutazon, Sulindak, Tolmetyna
- Względnie selektywne inhibitory COX
Meloksykam, Nabumeton, Nimesulid
- Selektywne inhibitory COX-2
Celekoksyb, Rofekoksyb, Parekoksyb, Waldekoksyb
- Inne nieopioidowe leki przeciwbólowe
Nefopam
www.leki-informacje.pl
Rozwój ogólnego stanu zapalnego
podwzgórze/przysadka
IL-1, TNF, IL-6
gorączka
senność
ACTH
nadnercza
glukokortykoidy
Stan zapalny
IL-6, IL-1, TNF
wątroba
białka ostrej fazy
IL-1, TNF, IL-6
szpik kostny
GM-CSF
leukocytoza
trombocytoza
składniki układu dopełniacza
kininy
czynniki krzepnięcia
Fizjologia stanu zapalnego




tkanka uwalnia chemiczne sygnały po
zakażeniu lub uszkodzeniu tkanki,
- przepuszczalność naczyń,
- czynniki chemotaktyczne.
lokalne rozluźnienie naczyń
- wzrost przepływu krwi,
- zwolnienie szybkości przepływu.
napływ osocza i białek w nim zawartych,
wzrost ekspresji cząsteczek
adhezyjnych
na powierzchni komórek śródbłonka
stymulacja
chemoatraktant
ADHEZJA
sukcesywna aktywacja
wyłapywanie
toczenie
wolne
toczenie
mocna
adhezja
migracja
SELEKTYNY
INTEGRYNY
chemoatraktant
leukocyt-śródbłonek
leukocyt
PSGL-1
L-selektyna
ESL-1
ligand dla
L-selektyny
SO3SO3-
komórka śródbłonka
Y-SO3-
E-selektyna
P-selektyna
kierunek migracji
Leukocyt
receptory
chemokinowe
komórka śródbłonka
Integryna - nieaktywna
Integryna – aktywna
Immunoglobulny VCAM-1, ICAM-1
Pierwsza faza migracji:
- dwa różne typy cząsteczek adhezyjnych, odmienne
na leukocytach i komórkach śródbłonka,
Druga faza migracji:
- interakcja pomiędzy tą samą grupą cząsteczek
występujących pomiędzy komórkami śródbłonka
a leukocytami.
cadheriny
Ig
nowa
„oryginalna”
PECAM, CD 99, JAM-A, JAM-C –
występują na leukocytach
JAMs – dodatkowo mogą się łączyć z
leukocytarnymi integrynami
specyficzna
bariera
„klucz”
„klucz”
Aktywacja leukocytu:
- rozpuszczalne białka kationowe
białka wiążące heparynę
- wiązanie krzyżowe L- lub
P-selektyny lub VCAM-1
MLCK - kinaza łańcucha lekkiego
miozyny
obecność:
makrofagów,
limfocytów,
komórek
plazmatycznych.
uszkodzenie tkanek:
wywołane przez
leukocyty
procesy naprawcze:
angiogeneza,
fibrynizacja.

mechanizmy pobudzające układ odpornościowy do szybkiej
odpowiedzi na szkodliwy czynnik,

mechanizmy przeciwzapalne,
- szybkie,
- działające bezpośrednio,
- odwracalne,
- podatne na zmiany,
- zintegrowane.
OUN ?

aktywacja dróg czuciowych podążających do
podwzgórza,

natychmiastowa aktywacja mechanizmów
prozapalnych:
- neurony bólowe,

aktywacja mechanizmów przeciwzapalnych:
- cholinergiczna,
- zależna od nerwu błędnego.
a) droga dyfuzyjna,
b) drogi nerwowe
Mediatory przeciwzapalne:
cytokiny
IL-10
TGF-b
białka wiążące TNF
IL-1Ra
hormony
glukokortykoidy
adrenalina
a-MSH
b-endorfina
występujące lokalnie
spermina
PGE2
białka szoku cieplnego
białka ostrej fazy

MAKROFAG
Ach
Ach
nerw błędny
NA
NA
TNF-a, IL-1, IL-6,
NA
KOMÓRKI
TUCZNE
nerw współczulny
SP
włókna czuciowe
n
e
r
w
u
b
ł
ę
d
n
adrenalina,
glukokortykoidy,
b-endorfina
Ach
e
g
o
neurony bólowe
białka ostrej
SP
histamina,
eikozanoidy ,
chemokiny,TNF-a
SP
f
a
z
y
IL-1
PODWZGÓRZE
IL-1
PRZYSADKA
NADNERCZA
M
CS
LL
OBJAWY ZŁEGO
SAMOPOCZUCIA
GORĄCZKA
IL-1
PODWZGÓRZE
IL-1
PRZYSADKA
NADNERCZA
M
CS
LL
ENKEFALINY, ENDORFINY, DYNORFINY
OPIOIDY
PODWZGÓRZE
IL-1
PRZYSADKA
NADNERCZA
M
M
CS
L
OPIOIDY UWALNIANE
PRZEZ LEUKOCYTY
ENKEFALINY, ENDORFINY, DYNORFINY
OPIOIDY
ANALGEZJA !!!
PODWZGÓRZE
IL-1
PRZYSADKA
NADNERCZA
NEURON
M
M
CS
L
OPIOIDY UWALNIANE
PRZEZ LEUKOCYTY
OPIOIDY
ANALGEZJA !!!
PODWZGÓRZE
IL-1
PRZYSADKA
NADNERCZA
M
M
CS
NEURON
L
Fig. 5. Colocalization of b-endorphin and L-selectin in
subcutaneous paw tissue. A, B, C: b-endorphin (red).
A: L-selectin (green). B: L-selectin (green).
C: L-selectin / b-endorphin (yellow). Bar = 20 mm.