plejotropia redundancja antagonizm synergizm
advertisement
AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA I TERAPEUTYCZNA CYTOKIN. INTERFERONY, MECHANIZM DZIAŁANIA ORAZ KLINICZNE ZASTOSOWANIE DEFINICJA CYTOKINAMI OKREŚLA SIĘ HORMONOPODOBNE PEPTYDY I NISKOCZĄSTECZKOWE BIAŁKA, WPŁYWAJĄCE NA FUNKCJĘ KOMÓREK ORAZ WARUNKUJĄCE ICH WZAJEMNE ODDZIAŁYWANIE. PLEJOTROPIZM – ZDOLNOŚĆ JEDNEJ CYTOKINY DO WYWOŁANIA WIELU RÓŻNYCH EFEKTÓW. REDUNDANCJA – ZDOLNOŚĆ RÓŻNYCH CYTOKIN DO WYWOŁANIA TEGO SAMEGO EFEKTU. CYTOKINY MOGĄ W RÓŻNY SPOSÓB ODDZIAŁYWAĆ NA KOMÓRKI DOCELOWE AUTOKRYNNY – cząsteczka jest wydzielana przez komórkę a następnie wiąże się z receptorami na powierzchni tej komórki PARAKRYNNY – cząsteczka wydzielana jest przez komórki znajdujące się w pobliżu komórki docelowej i osiąga je drogą dyfuzji w płynie międzykomórkowym ENDOKRYNNY – cząsteczka jest wydzielana w jednym miejscu, np. w gruczole wewnątrzwydzielniczym i osiąga docelowe komórki drogą krwi JUKSTAKRYNNY – cząsteczka wydzielana jest na powierzchni komórki wydzielającej i na niej pozostaje. LIMFOCYTY T WSPOMAGAJĄ ZARÓWNO ODPOWIEDŹ HUMORALNĄ I KOMÓRKOWĄ Th1 IL-12 IFN-y + T - IFN-y IFN-y - IL-4 IL-10 IL-13 - IL-4 IL-5 IL-6 + IL-4 - Th2 IL-4 + Treg Bazofil PLEJOTROPIA REDUNDANCJA ANTAGONIZM SYNERGIZM + B B KOMÓRKA Tc IL-2 IFN-y KLASYFIKACJA CYTOKIN CYTOKINY IMMUNOSTYMULUJĄCE IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, TNF. CYTOKINY IMMUNOSUPRESYJNE TNF, antagonista receptora IL-1, TGF-beta, IL-10 INF- (leukocytarny) INF- (fibroblastyczny) INF- γ (immunologiczny) TNF- TNF- G-CSF M-CSF GM-CSF Meg-CSF TPO EPO SCF LIF OSM Ac SDKP Kachektyna, EP Limfotoksyna MGI-IG CSF-1 Eo-CSF TSF ligand c-kit DIA, DRF, CDF IL-1 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 LAF, BAF Katabolina, OAF, H-1 TCGF, KHF Multi CSF, MCGF, BSF-1, IgE-EF, TRF1 BSF-2 PBGF, limfopoetyna NAP-1 KLASYFIKACJA CYTOKIN NAZEWNICTWO MONOKINY LIMFOKINY NAZEWNICTWO WYDZIELANE KONSTYTUTYWNIE INDUKOWANE NAZEWNICTWO ZAPALNE PRZECIWZAPALNE KLASYFIKACJA CYTOKIN TGF- 1 TGF- 2 TGF- 3 TGF- Inhibina A i B Aktywina A i B MPC-1 MIP-1 MIP-1 MIP-2 PF 4 γ IP-10 IL-8 GRO NAP-2 CIF-A CIF-B LDCF EP EP VEGF EGF FGF- aFGF bFGF PDGF-A PDGF-B PD-ECGF IGF-I A i B IGF-II NGF- CNTF VPF somatomedyna C somatomedyna A cytokina ind. IFN-γ Immunologia. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek. PWN, warszawa 2004 CYTOKINY DZIAŁAJĄ POPRZEZ SWOJE RECEPTORY. PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB TRANSDUKCJI SYGNAŁU RECEPTORY NH2 G KINAZA TYROZYNOWA KINAZA SERYNOWO-TREONINOWA COOH RECEPTORY POSIADAJĄCE KINAZĘ SERYNOWO-TREONINOWĄ TGF TGF TGF- Aktywina Inhibina BMP SYGNAŁ RECEPTORY POSIADAJĄCE WŁASNĄ KINAZĘ TYROZYNOWĄ SUBSTRATY DOCELOWE DLA KINAZY TYROZYNOWEJ PLCy, Ras, Src, kinaza PI-3 BIAŁKA ADAPTOROWE Ras GDP Ras IRS-1, NCK, CRK, Grb2, SHC GTP BIAŁKA STRUKTURALNE Grb2 Aneksyna, ezryna, klatryna, winkulina, talina, tensyna, paksylina Sos raf MAP2K MAPK SH2 – domena wiążąca P-Tyr MAPK Erk-1 jun fos Elk TF Erk-2 RECEPTORY NIE POSIADAJĄCE WŁASNEJ KINAZY TYROZYNOWEj KLASA I Receptory dla hematopoetyn A B KLASA II Receptory dla INF INFR INFR INFγR KLASA III Receptory dla TNF p55 (TNFR1) p75 (TNFR2) FasR (APO-1) CD40 Ox40 CD27 CD30 KLASA IV Receptory dla IL-1 IL-1R INTERFERONY OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA IFN-α makrofagi, monocyty, limfocyty B i komórki NK IFN-β Komórki nabłonkowe, fibroblasty IFN-γ Aktywowane limfocyty T wirusy bakterie pierwotniaki nowotwory METODY WYTWARZANIA Metoda Cantella Metoda rekombinacyjna INTERFERONY ZASTOSOWANIE KLINICZNE WSKAZANIA USTALONE IFN-α IFN-β białaczka włochatokomórkowa kłykciny kończyste brodawczaki krtani mięsak Kaposiego WZW-B WZW-C IFN-y przewlekła choroba ziarniniakowa WSKAZANIA NIE POTWIERDZONE przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne szpiczak mnogi chłoniaki złośliwe rak nerki rak jelita grubego małopłytkowość samoistna EBV trąd INTERFERONY DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE • Zespół grypopodobny (flu-like syndrom) • Złe samopoczucie, brak apetytu, nudności, wymioty i biegunki • Działanie toksyczne na układ nerwowy (zawroty głowy, zaburzenia orientacji, depresja, a także padaczka, śpiączka, encefalopatie, parestezje • Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, wzrost stężenia bilirubiny, mocznika i kreatyniny • Działanie mielosupresyjne – leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość • Objawy Parkinsona, splątania, zaburzenia orientacji, halucynacje ERYTROPOETYNA ERYTROPOETYNA (EPO). Bodźcem do zwiększenia syntezy EPO jest zmniejszony poziom tlenu w tkankach (czynnik transkrypcyjny HIF-1) Stosowana jest nierekombinowana rhuEPO, która różni się od postaci natywnej rozmieszczeniem reszt kwasu skalowego. Międzynarodowa nazwa rhuEPO to epoetyna CYTOKINA NAZWA HANDLOWA Epoetyna α Eprex, Epogen, Procrit Epoetyna NeoRecormon, Marogen Podawane najczęściej podskórnie (lub dożylnie, dootrzewnowo) ERYTROPOETYNA ZASTOSOWANIE Niedokrwistości towarzyszącej niewydolności nerek PRZYCZYNY OPORNOŚCI NA LECZENIE EPO Niedobór żelaza, kwasu foliowego, B12 Utrata krwi Ostre przewlekłe zakażenia Stany zapalne Choroby nowotworowe OBJAWY NIEPOŻĄDANE Nadciśnienie tętnicze Zakrzepy naczyniowe Objawy grypopodobne Skórne reakcje alergiczne Drgawki Wzrost stężenia potasu, mocznika i fosforanów GM-CSF GM-CSF jest wytwarzany głównie przez zaaktywowane limfocyty T, EC, fibroblasty i mastocyty. Powoduje : • Wzrost liczby i aktywność granulocytów obojętnochłonnych • Zwiększa HLA II na komórkach prezentujących antygen • Zwiększa CD11 i CD18 • Zwiększa ekspresję IL-1, IL-6, IFN-y i TNFα • Wpływa na LAK i na różnicowanie limfocytów B MODYFIKACJE GM-CSF - NAZWA HANDLOWA (PRODUCENT) CENA TYGODNIA LECZENIA 250 g/m2 E.Coli nieglikozylowana Molgramostin - Leucomax (Sandoz/Scherin-Plough) 885 $ Drożdże Monoglikozylowana Sargramostin - Prokine (Immunex) 1035$ Komórki jajnika chomika chińskiego Wpełni glikozylowana Regramostin GM-CSF ZASTOSOWANIE Wskazania bezwzględne (lek z wyboru) : agranulocytoza chemioterapii lub po przeszczepie szpiku kostnego po Wskazania celowe : chłoniaki nieziarnicze, oporna na leczenia choroba Hodkina, mięsaki, nowotwory jądra (po nawrocie) OBJAWY NIEPOŻĄDANE Dawki standardowe : gorączka, bóle krzyża, First dose reaction – zaczerwienienie miejsca podania, spadek ciśnienia, tachykardia Duże dawki : zapalenie osierdzia, opłucnej, obrzęk nacznioruchowy G-CSF G-SCF – filgrastim (Neupogen, Amgen/Roche) rekombinowany, E.coli G-SCF (Neutrogin, Chugai/Rhone-Poulenc), nierekombinowany, komórki jajnika chomika chińskiego WSKAZANIA Podobnie jak przy GM-CSF oraz Anemia anaplastyczna towarzysząca np. AIDS Agranulocytoza Kostmanna IL-2 oraz IL-3 IL-2 IL-3 IL-2 jest stosowana sama lub w skojarzeniu z IL-2 + LAK IL-2 + TIL – czerniak, rak nerki, rak płuc IL-2 + IFN – rak niedrobnokomórkowy płuc IL-2 + cytostatyki – z cisplatyną w czerniaku IL-3 przypomina swoim działaniem GM-CSF, ale ma szersze działanie. Stosowana w anemii Blackfana-Diamonda (postać steroidooporna) – trwają badania
