III rok WL - Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej
advertisement
Dr hab. med. Paweł Hrycaj Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób reumatycznych Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Co to jest nadwrażliwość? Typy nadwrażliwości Typ Mechanizm Choroby Typ I (natychmiastowy, anafilaktyczny Swoiste przeciwciała IgE, aktywacja komórek tucznych Anafilaksja, alergie atopowe, pokrzywki Przeciwciała IgG i/lub IgM obecne na komórkach, pobudzenie dopełniacza, cytotoksyczność limfocytów, komórki NK Reakcje potransfuzyjne, choroba hemolityczna noworodków, anemie hemolityczne, cytopenie, choroby autoimmunologiczne (pęcherzyca, miastenia) Typ III (kompleksów immunologicznych) Przeciwciała (IgG) tworzące kompleksy immunologiczne, pobudzenie dopełniacza Choroba posurowicza, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, choroby autoimmunologiczne (k.z.n, t.r.u., r.z.s.) Typ IV (opóźniony) Swoiste limfocyty CD4+ (Th1) Cytokiny, makrofagi, bazofile Niekiedy tworzenie ziarniniaków Alergie kontaktowe, reakcje odrzucenia przeszczepu, gruźlica, trąd, sarkoidoza Typ II (cytotoksyczny) Jak układ immunologiczny rozpoznaje własne antygeny? MHC II MHC I Komórka prezentująca antygen (Antigen Presenting Cell, APC) MHC II + peptyd MHC Class I + peptyd Komórka prezentująca antygen (Antigen Presenting Cell, APC) Komórka T CD8+ Komórka T CD4+ Receptor dla antygenu (TcR) TcR MHC II MHC I Komórka prezentująca antygen (Antigen Presenting Cell, APC) Grasica prekursory linii T Uwalnianie autoreaktywnych komórek T wybrane komórki T Tolerancja centralna Tolerancja obwodowa anergia/delecja/supresja Szpik kostny Mimikra molekularna Nierównowaga Th1/Th2 Pole cytokinowe Defekty kostymulacji/aktywacji Autoimmunizacja Odpowiedź immunologiczna własnym antygenom Może być nieswoista narządowo (SLE, RZS,GVHD) lub swoista narządowo (stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, małopłytkowości autoimmunologiczne) Dotyczy 5-7% populacji Często nasilone objawy kliniczne skierowana przeciwko Najważniejsze mechanizmy odpowiedzialne za rozwój autoimmunizacji Zakażenia (ekspresja antygenów wirusowych na powierzchni komórek gospodarza, superantygeny, poliklonalna aktywacja komórek układu odpornościowego, uwalnianie neoantygenów, mimikra molekularna, zaburzenia funkcji immunocytów) Powstawanie zmienionych własnych antygenów w wyniku przyłączania się do nich obcych cząsteczek, na przykład leków Modyfikacja struktury antygenów własnych w wyniku działania zmienionych mechanizmów wewnątrzustrojowych Zaburzenia hormonalne Zaburzenia pola cytokinowego Zaburzenia mechanizmu odróżniania struktur własnych i obcych - self-nonself (defekty rozpoznania antygenu, poliklonalna aktywacja immunocytów, defekty prezentacji antygenów) Mimikra molekularna Wirus Płytka krwi Pomocnicza komórka T Rola superantygenów Receptor dla antygenu (TCR) Miejsce przyłączania prezentowanego peptydu (agretop) Antygen MHC klasy II Makrofag (APC) Superantygen MHCII Makrofag (APC) 1. Fagocytoza MHCII Makrofag (APC) Niszczenie 2. 1. Fagocytoza MHCII Makrofag (APC) Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN) Aktywacja APC Niszczenie 2. 1. Fagocytoza MHCII Makrofag (APC) Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN) Aktywacja APC Niszczenie 2. 1. Nieprawidłowe przetwarzanie Fagocytoza MHCII Makrofag (APC) (APC) Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN) Aktywacja APC Niszczenie 2. Nieprawidłowe przetwarzanie 1. Fagocytoza Peptydy 3. Makrofag (APC) (APC) MHCII Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN) Aktywacja APC Niszczenie 2. Nieprawidłowe przetwarzanie 1. Fagocytoza Peptydy MHCII 3. Makrofag (APC) (APC) 4. Nieprawidłowa prezentacja antygenu Zakażenie, cytokiny (TNF, IFN) Aktywacja APC Niszczenie 2. Nieprawidłowe przetwarzanie 1. Fagocytoza Peptydy MHCII TcR 3. Makrofag (APC) (APC) 4. Nieprawidłowa prezentacja antygenu Aktywacja komórek T CD4+ Immunopatogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów Reumatoidalne zapalenie stawów Definicja Reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) jest przewlekłą, zapalną, układową chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się nieswoistym, symetrycznym zapaleniem błony maziowej, występowaniem zmian pozastawowych i powikłań narządowych. Choroba prowadzi do uszkodzenia integralności strukturalnej i funkcjonalnej narządu ruchu, czego konsekwencjami są niepełnosprawność, kalectwo i przedwczesna śmierć chorych. Występowanie Dotyczy 0.8% – 2% ogólnej populacji Roczna zachorowalność 60 – 80 przypadków/100.000 Częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn Szczyt zachorowań przypada na okres między 30 a 50 r.ż. Zajęcie stawów rąk w przebiegu r.z.s. Zajęcie stawów w przebiegu r.z.s. Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów Naczynia żylne Kość Osteoblasty Osteoklasty Błona maziowa TNF Torebka stawowa IL-8 PGE2 IL-1 Neutrofile IL-6 Chondrocyty Łuszczka Osteoklasty Kość Osteoblasty Patologia reumatoidalnego zapalenia stawów Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów Czynnik reumatoidalny? Zakażenie? Białka szoku termicznego? Cytokiny? „Shared epitopes” i komórka T Rola synowiocytów błony maziowej Rola białek błony maziowej zawierających cytrulinę? Rola zakażenia i komórek dendrytycznych Geny odpowiedzi immunologicznej w reumatoidalnym zapaleniu stawów Gen Allel/Genotyp Iloraz szans TNFR2 196R/R 3,1 HLA-DRB1 Shared epitope 3.8 TNF-α Polimorfizm –238 -308 ? FCGR3a 16F/F (w połączeniu z HLADRB1) CTLA-4 17A (w połączeniu z HLADRB1) Polimorfizm genu DRB1 w reumatoidalnym zapaleniu stawów Swoistość Wariant Sekwencja aminokwasów serologiczna RR locus i allel DR 1 Dw1 LQRRAAG *0101 DR4 Dw 4 LQKRAAG *0401 DR 4 Dw14 LQRRRAV *0404 DR 4 Dw14 LQRRRAG *0408 DR 4 Dw15 LQRRRAG *0405 DR 6 Dw16 LQRRRAG *1402 LRRRRAG *1001 DR 10 * Q =glutamina, K=lizyna, R=arginina, A=alanina, G=glicyna, V=walina, L=leucyna Polimorfizm genu DRB1 w reumatoidalnym zapaleniu stawów Autorzy Wyniki Jaraquemada i wsp. Young i wsp. nadżerkowa postać r.z.s. u chorych HLA-DR4pozytywnych, szczególnie u kobiet z wczesnym początkiem choroby Ollier i wsp. Weyand i wsp. Starkebaum i wsp. objawy pozastawowe częstsze u chorych HLA-DR4pozytywnych częste występowanie objawów pozastawowych u mężczyzn z obecnością dwóch aleli DRB1*04*04 częstsze występowanie zespołu Felty’ego u chorych HLA-DR4-pozytywnych O’Dell i wsp. Lepsza odpowiedź na leczenie skojarzone MTX, SS i hydroksychlorochiną u chorych z obecnością alleli *0404, *0401 lub *0405 Stratyfikacja chorych na r.z.s na podstawie HLA-DRB1 i CRP - HLA-DRB1 *04/*01 + <15 mg/l CRP >15 mg/l 84% 95% 5% 16% Nienadżerkowa postać r.z.s. Nienadżerkowa postać r.z.s. Nadżerkowa postać r.z.s. Nadżerkowa postać r.z.s. Locus TNF HLA-B LT-α TNF-α Lst-1 LT-β HLA-DR +1 -1031T/C -863C/A -857C/T –376C/A –308G/A –244G/A –238G/A +70C +489G/A Rola cytokin w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów IFN-γγ TNF GM-CSF IL-15 IL-1 IL-8 IL-16 IL-6 Inne chemokiny IL-17 TGF-β β Cytokiny Przeciwzapalne IL-18 IL-1-RA sIL-1-R1 sTNF-R Cytokiny Prozapalne IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18BP Angiogeneza Cytokiny, cząsteczki adhezyjne, czynniki krzepnięcia, NO Produkcja przeciwciał IL-2, IFN-γγ, inne cytokiny TNF, IL-1, IL-6 Naczynia Endotelium Komórka B Komórka T Monocyt Bodziec prozapalny Gorączka, senność TNFα TNFα Osteoklast OUN Makrofag/Monocyt Kość Wątroba Mięśnie Resorpcja tkanki kostnej Tkanka tłuszczowa Tkanka łączna Odpowiedź ostrej fazy Zahamowanie aktywności lipazy lipoproteinowej Proteoliza IFN-β β , kolagenaza TNF a układ RANK-RANKL-osteoprotegryna TNF TNF-INH TNF-INH Aktywacja synowiocytów Rekrutacja komórek CD4+/CD8+ RANKL OPG Rank + GM-CSF Różnicowanie Aktywacja Osteoklast Pre-Osteoklast + IL-1 TNF-INH TNF TN FIN H Resorpcja kości i powstawanie nadżerek Antagoniści TNF Fragmenty zmienne mysich przeciwciał monoklonalnych H Ludzkie przeciwciało monoklonalne H1 S V S C CH3 S S S S S S S S S S S S CH2 CH3 Etanercept Fragment Fc ludzkiej IgG1 CH3 S S S L C Fragment stały ludzkiej IgG1 (75%) CL CH2 S S S S S S S S S S S V CH3 VL CH2 S S S S S S H1 C 1 CH CH2 L S L CL C VH S S H1 S S L VL S S S S S S H S S S V o swoistości anty-TNF C C H1 1 CH Zewnątrzkomórkowa domena ludzkiego receptora p75 dla TNF VH V swoistych dla TNF (25%) S S S S CH2 S S S S CH2 CH3 S S S S CH3 Infliximab Adalimumab „Złe komórki” w błonie maziowej? czy Limfocyt Synowiocyt Charakterystyka synowialnych komórek T Komórki T tworzą agregaty przypominające grudki chłonne Antygeny powierzchniowe wskazują na stan przewlekłej aktywacji (ekspresja CD45RO, CD69, receptorów dla chemokin) Komórki T błony maziowej wykazują wysoki stopień zróżnicowania (znaczące skrócenie telomerów) Synowialne komórki T reagują słabo na pobudzanie TCR Środowisko błony maziowej sprzyja przetrwaniu dojrzałych komórek T Aktywność cytokin prozapalnych przekracza aktywność cytokin przeciwzapalnych Dominacja linii limfocytów pomocniczych Th1 Charakterystyka komórek T CD4+ poddanych przewlekłej ekspozycji na TNF Wzmożona ekspresja antygenów aktywacji (CD69) Słaba odpowiedź na stymulację TCR Zahamowanie transkrypcji genu CD28 Zahamowanie produkcji cytokin Rozprzężenie mechanizmów transdukcji sygnału przez TCR Morfologia i zmienione funkcje aktywowanych synowiocytów błony maziowej (aSBM) u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów aSBM umiejscowione w powierzchownych warstwach błony maziowej chorych na r.z.s. wykazują cechy aktywacji typowe dla komórek inwazyjnych (zaokrąglony kształt, duże, jasne jądra komórkowe, duże jąderka) W hodowli aSBM mogą wzrastać mimo braku kontaktu z podłożem i nie wykazują cech inhibicji kontaktowej Charakterystyczną właściwością aSBM chorych na r.z.s. jest ich zdolność do przylegania do chrząstki stawowej i głębokiego naciekania macierzy chrząstki Stan aktywacji (czasem określanej terminem częściowej transformacji) aSBM ma charakter trwały i nie wymaga podtrzymania przez cytokiny prozapalne Zmiany szlaków sygnałowych w aSBM chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Wzmożona ekspresja AP-1, która koreluje z ekspresją mRNA dla c-fos i c-jun in situ i aktywnością choroby Nasilona aktywacja NF-κB w aSBM Mutacje somatyczne genu p53 w aSBM chorych na r.z.s. (podobieństwo do komórek nowotworowych) aSBM nie wykazują ekspresji mRNA dla białka supresorowego PTEN Proto-onkogen c-myc wykazuje wzmożoną ekspresję w aSBM chorych na r.z.s., a jego zahamowanie poprzez transfer genowy hamuje wzrost aSBM Transfer genu dojrzewania p16INK4a hamuje wzrost aSBM in vitro i zmniejsza nasilenie adjuwantowego zapalenia stawów u szczurów Zaburzenia apoptozy aSBM u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Zaburzenia apoptozy aSBM zą istotną przyczyną przerostu błony maziowej u chorych na r.z.s. Brak apoptozy aSBM może wynikać z ich braku wrażliwości na czynniki proapoptotyczne lub defektu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych Oporność aSBM na apoptozę wynika z nadprodukcji cząsteczek hamujących apoptozę, głównie na drodze Fas/Apo-1/CD95 Tylko 20% aSBM jest wrażliwych na apoptozę indukowaną Fas Wzmożona ekspresja sentryny (SUMO-1) dotyczy aSBM położonych w powierzchownych warstwach błony maziowej, podczas gdy prawidłowe synowiocyty wykazują znikomą ekspresję białka Wydłużone przeżycie aSBM w błonie maziowej chorych może nasilać niszczenie tkanek stawowych chorych na r.z.s. Wzmożona ekspresja białek adhezyjnych na powierzchni aSBM chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Na powierzchni aSBM wykazano ekspresję β1-integryn (VLA-3, VLA-4 i VLA-5) Przeciwciała neutralizujące β1-integryny hamują częściowo przyłączanie się aSBM do macierzy chrząstki stawowej Integryny pełnią funkcję receptorów dla fibronektyny i ułatwiają adhezję aSBM do powierzchni chrząstki stawowej Ekspresja genów c-fos i c-myc jest swoiście stymulowana przez zależna od integryn adhezję komórek Białka adhezyjne uczestniczą w złożonych mechanizmach rekrutacji komórek w miejscu zapalenia i wpływają na ekspresję metaloproteinaz Rola aSBM w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej aSBM znacząco wpływają na degradację substancji podstawowej chrząstki stawowej poprzez ekspresję metaloproteinaz (MMP) i katepsyn Powierzchniowe aSBM błony maziowej są głównym źródłem MMP MT1-MMP i prawdopodobnie MT3-MMP mają znaczący udział w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej chorych na r.z.s. Transfekcja fibroblastów proto-onkogenem ras prowadzi do transformacji komórkowej, której towarzyszy wzmożona produkcja katepsyny L Cytokiny prozapalne (IL-1, TNF) pobudzają produkcję katepsyn B i L w fibroblastach błony maziowej Katepsyna K może uczestniczyć w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej przez aSBM i makrofagi Obecność MMP typu błonowego (MT-MMP) wykazano w aSBM powierzchniowych warstw błony maziowej chorych na r.z.s. Wpływ aSBM na makrofagi i limfocyty błony maziowej chorych na reumatoidalne zapalenie stawów aSBM odgrywają znaczącą rolę w aktywacji makrofagów błony maziowej i ich różnicowanie do osteoklastów aSBM produkują duże ilości czynnika różnicowania osteoklastów (Osteoclast Differentiating Factor, ODF) in vivo, co koreluje z ich zdolnością do indukcji osteoklastogenezy w monocytach krwi obwodowej in vitro Interakcja synowialnych makrofagów i fibroblastów może odbywać się poprzez bezpośredni kontakt komórek w wyniku łączenia CD55 na powierzchni aSBM z CD97 na powierzchni makrofagów aSBM wpływają na gromadzenie się i przeżycie limfocytów w błonie maziowej chorych aSBM są ważnym źródłem IL-16, która pełni rolę chemoatraktanta dla komórek T CD4+ aSBM powstrzymują apoptozę komórek B i T w błonie maziowej chorych Przeciwciała anty-CCP u chorych na r.z.s Opisane 40 lat temu jako „czynnik przeciwokołojądrowy” (ang. antiperinuclear factor) Występują u znacznego odsetka chorych na r.z.s. Występują znacznie wcześniej niż czynnik reumatoidalny Wysoka czułość i swoistość Znaczenie predykcyjne i prognostyczne Przeciwciała przeciw cyklicznemu peptydowi zwierającemu cytrulinę - nie tylko marker choroby? Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Deiminacja reszt argininy w łańcuchach polipeptydowych katalizowana jest przez zależny od Ca2+ enzym deiminazę peptydylargininy (PAD) i prowadzi do zmiany dodatnich reszt argininowych w polarne, lecz nie posiadające ładunku elektrycznego reszty cytruliny Peptydy zawierające cytrulinę mogą być celem humoralnej odpowiedzi immunologicznej u chorych na r.z.s (przeciwciała IgG) Zmienione peptydy wykazują 100-krotny wzrost powinowactwa do dodatnio naładowanej „kieszonki” P4 w cząsteczce MHC II wykazującej obecność „shared epitope” Allel HLA-DRB1*0402 allele, który związany jest ze zmniejszonym ryzykim r.z.s., ma ujemnie naładowaną „kieszonkę” P4, która lepiej przyłącza peptydy bogate w argininę niż te zawierające cytrulinę Istnieje ścisła korelacja między występowaniem przeciwciał przeciw peptydom zawierającym cytrulinę a obecnością „shared epitopes” u chorych na r.z.s Przeciwciała przeciw peptydom zawierającym cytrulinę u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Błona maziowa chorych na r.z.s. zawiera nieprawidłowe białka bogate w reszty cytrulinowe (nieprawidłowe łańcuchy α i β fibrynogenu, cytrulinowana wimentyna) Białka zawierające cytrulinę występują w cytoplazmie monocytów/makrofagów błony maziowej oraz jako złogi w położone w głębszych warstwach zrębu maziówki W niektórych doświadczalnych zapaleniach stawów w błonie maziowej stawów objętych zapaleniem wykrywa się białka zawierające reszty cytrulinowe i podwyższona aktywność PAD U osobników z wrażliwym genotypem (nosicieli „shared epitopes”?) cytrulinowane białka mogą być celem odpowiedzi imunologicznej toczącej się w tkankach stawowych Podanie cytrulinowanego fibrynogenu indukuje zapalenie stawów przypominające r.z.s. u myszy transgenicznej dla ludzkich „shared epitopes” Polimorfizm genu PAD14 (chromosom 1p36) związany jest u japończyków z rozwojem r.z.s. Immunopatogeneza tocznia rumieniowatego układowego Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek („pętle drutu”) Toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek Kompleksy immunologiczne na granicy skóry właściwej i naskórka Czynniki genetyczne Czynniki środowiskowe Czynniki hormonalne Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego Czynniki genetyczne Rodzinne występowanie tocznia Autoprzeciwciała i obniżona aktywność supresorowa u krewnych chorych na toczeń Różnice w częstości występowania tocznia w różnych populacjach Związek z antygenami HLA (min. A1, B8, DR3) Skojarzenie z określonymi markerami Gm, obecnością nieczynnych alleli dla składowej C4 dopełniacza, wolny typ acetylacji wątrobowej Czynniki środowiskowe czynniki fizyczne (promieniowanie UV) Leki i substancje chemiczne Autoprzeciwciała u pracowników laboratoryjnych wykonujących oznaczenia u chorych na toczeń Czynniki hormonalne Częstsze występowanie tocznia u kobiet Zaburzenia w przemianie hormonów sterydowych Zmiany w subpopulacjach limfocytów, zmieniona aktywność komórek regulatorowych, obniżona produkcja IL-2, zaburzenia funkcji komórek NK i produkcji IL-1 w monocytach Zaburzenia supresji i aktywacji komórek B Produkcja autoprzeciwciał Uszkodzenie tkanek, rozwój tocznia układowego Przykładowe leki indukujące toczeń Hydralazyna Prokainamid Chinidyna Pochodne chloropromazyny Izoniazyd Metyldopa D-penicylamina Sole złota Doustne środki antykoncepcyjne Antagoniści TNF Toczeń indukowany lekami (drug-induced lupus) Zwykle łagodny przebieg W obrazie klinicznym dominują objawy ogólne, zmiany skórne i zapalenie stawów Dobra odpowiedź na kortykoterapię Wysokie miano przeciwciał antyhistonowych w surowicy, niskie miano przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA Często wolny typ acetylacji wątrobowej Dobre rokowanie Defekty eliminacji produktów w toczniu rumieniowatym układowym SLE andapoptozy apoptosis U chorych na toczeń obserwuje się wysokie stężenie surowicze krążącego DNA w postaci tzw. nukleosomów (odcinki dwuniciowego DNA o długości ok. 162 par zasad azotowych, nawinięte na rdzeń białkowy zawierający m.in. białka histonowe Ciałka hematoksylinowe, spotykane niekiedy w sąsiedztwie kłębuszków nerkowych u chorych na toczniowe kłębuszkowe zapalenie nerek, stanowią w istocie rodzaj „fragmentów apoptotycznych”. Zakażenia i narażenie na promieniowanie UV mogą prowadzić do okresowego wzrostu apoptozy i zużycia składowych dopełniacza, zwłaszcza C1q. Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku apoptozy komórek i ich fragmentów może prowadzić do utrzymywania się podwyższonych stężeń antygenów wewnątrzkomórkowych w surowicy i indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej. Wpływ surowicy na fagocytozę komórek apoptotycznych. Makrofagi uzyskane od zdrowych ochotników inkubowano z komórkami Jurkata w obecności 30%, 20%, 10%, 5% i 1% surowicy uzyskanej od osób zdrowych. Równocześnie inne makrofagi inkubowano z surowicą uzyskaną od 20 chorych na SLE w okresie remisji i zaostrzenia choroby. Indeks fagocytarny określono jako liczbę komórek Jurkata sfagocytowanych przez 100 makrofagów. Dane przedstawiają średnie i odchylenia standardowe, liczba gwiazdek reprezentuje poziom istotności statystycznej. Miano przeciwciał anty-SAP u 189 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (54 chorych na klinicznie aktywny toczeń, 135 chorych na toczeń w okresie remisji, 54 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. Wg Zandman-Goddard, G et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1698-1702 Układ interferonów typu I u ludzi Induktory interferonów typu I - dwuniciowe RNA, cząstki wirusów, małe kompleksy immunologiczne, bakterie, pierwotniaki, pewne linie komórkowe Geny kodujące interferony typu I - 13 genów kodujących podtypy IFN-α, 1 gen kodujący IFN-β, 1 gen kodujący IFN-ω i ich produkty Komórki produkujące interferony typu I - granulocyty obojętnochłonne, tzw. komórki naturalnie produkujące IFN-α (niedojrzałe komórki dendrytyczne, monocyty poddane działaniu cytokin) Komórki odpowiadające na interferony typu I - limfocyty Th1, komórki dendrytyczne Układ interferonów typu I a toczeń Stężenie surowicze interferonu-α (IFNα) jest podwyższone u chorych na toczeń rumieniowaty układowy Stężenie surowicze IFN-α u chorych na toczeń koreluje z ciężkością choroby, mierzoną liczbą zajętych narządów Leczenie za pomocą IFN-α może indukować przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała skierowane przeciw dwuniciowemu DNA, a czasami pełnoobjawowy toczeń Komórki zawierające mRNA dla IFN-α są obecne w zajętych tkankach chorych na toczeń (Rycina) Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego Wzmożona apoptoza (promieniowanie UV, zakażenia i.t.p.), AutoAg INF-γγ Upośledzona eliminacja autoantygenów (niedobór C1q, C4, MBL, zaburzenia funkcji makrofagów) IL-12 Zakażenie APC Kom. B Kom. Th INF-α α NIPCs AutoAb Ilościowe zmiany w przekaźnictwie sygnałów przez TCR i BCR w limfocytach osób zdrowych i chorych na toczeń Lupus T-cell lacking TCRζ ζ Antigen receptor Antigen receptor Protein Tyrosine Phosphorylation Protein Tyrosine Phosphorylation InsP3 InsP3 Ca2+ Ca2+ Early immune-response gene transcription Early immune-response gene transcription Abbreviations: BCR, B-cell receptor; InsP3, 1,4,5-inositol trisphosphate; TCR, T-cell receptor. Czy jest ktoś, kto całkowicie zrozumiał naturę chorób reumatycznych?
