Przypadkowe zatrucie pestkami brzoskwini stosowanymi w celach

PRACE KAZUISTYCZNE
Małgorzata Barwina1,2
Marek Wiergowski3
Jacek Sein Anand1,2
Zakład Toksykologii Klinicznej
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik:
Dr hab. n. med. Jacek Sein Anand
1
Pomorskie Centrum Toksykologii
Ordynator:
Dr n. med. Wojciech Waldman
2
Katedra i Zakład Medycyny Sądowej
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik:
Dr hab. n. med. Zbigniew Jankowski
3
Dodatkowe słowa kluczowe:
pestki brzoskwini
suplementy diety
ostre zatrucie
amigdalina
leczenie przeciwnowotworowe
Additional key words:
peach seeds
diet supplement
acute poisoning
amygdalin
anticancer treatment
Adres do korespondencji:
Mgr Małgorzata Barwina
Pomorskie Centrum Toksykologii
80-104 Gdańsk, ul. Kartuska 4/6
Tel./fax: 58 682 19 39
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 8
Przypadkowe zatrucie pestkami
brzoskwini stosowanymi w celach
przeciwnowotworowych – opis dwóch
przypadków
Accidental poisoning with peach seeds used as
anticancer therapy – report of two cases
W pracy przedstawiono dwa przypadki zatrucia amigdaliną. Objawy
kliniczne prezentowane przez obie pacjentki miały łagodny przebieg i ustąpiły po około 5 godzinach obserwacji.
Wnioski: Stosowanie amigdaliny może
wiązać się z wystąpieniem poważnych działań ubocznych. Przyczyną
toksycznego działania amigdaliny są
uwalniane w przewodzie pokarmowym
niezwykle toksyczne cyjanki oraz gazowy cyjanowodór. Stosunkowo rzadkie
przypadki zatruć amigdaliną oraz wysoki koszt analiz powodują, iż laboratoria diagnostyczne nie są przygotowane
do jej rutynowego oznaczania.
We described two cases of poisoning with amygdalin. Clinical signs
presented by two females were mild
and lasted up to 5 hours. Conclusions:
The usage of amygdalin may be connected with serious side effects. The
cyanide and prussic acid which are
deliberated in digestive system are
responsible for toxicity in such cases.
The rarity of poisoning with amygdalin
as well as high cost of analysis are responsible for the reason that most labs
are not prepare for such procedure.
Wstęp
W pracy przedstawiono dwie pacjentki,
u których w przebiegu spożycia gorzkich
pestek brzoskwini doszło do wystąpienia
krótkotrwałych i łagodnych objawów klinicznych zatrucia amigdaliną.
120/min., ciśnienie tętnicze krwi 130/70 mm
Hg, liczba oddechów 24/min. Osłuchowo
nad płucami stwierdzono szmer oddechowy
podstawowy prawidłowy, tony serca były
prawidłowe, brzuch miękki, bez oporów
patologicznych, perystaltyka zachowana,
bez objawów otrzewnowych. W badaniu
neurologicznym nie stwierdzono większych odchyleń od normy. W badaniach
laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu
stwierdzono hipokaliemię 3,3 mmol/l i hiponatremię 134 mmol/l. Odnotowano także
nieznaczny wzrost stężenia bilirubiny do 2,1
mg/dl. W gazometrii krwi tętniczej stwierdzono wysoką prężność tlenu oraz saturację
>99%, przy prawidłowym stężeniu kwasu
mlekowego. Nie stwierdzono arterializacji
krwi żylnej. Wszystkie objawy kliniczne ustąpiły po około 5 godzinach obserwacji.
Opis przypadków
Przypadek 1
Chora, lat 53, została przyjęta do Pomorskiego Centrum Toksykologii z powodu
przypadkowego zatrucia amigdaliną. Z
wywiadu wynikało, że w ciągu około 1-1,5
godz. pacjentka spożyła kilkanaście pestek
brzoskwiń, zakupionych w sklepie ze zdrową
żywnością. Kobieta twierdziła, że podczas
jazdy samochodem spożywała pestki w
taki sposób „jakby jadła słodkie migdały”.
Jednocześnie przyznała, że nie przeczytała
napisu na ulotce określającego dozwolone
spożycie suplementu do maksymalnie
dwóch pestek na dobę.
Kiedy po powrocie do domu zorientowała się, ile pestek spożyła, sprowokowała
wymioty, a następnie zgłosiła się do najbliższego Szpitalnego Oddziału Ratunkowego.
W SOR wykonano płukanie żołądka i podano chorej węgiel aktywowany. Przy przyjęciu
do Oddziału Ratunkowego, co miało miejsce
po około 2 godzinach od czasu spożycia
pestek, pacjentka była przytomna, pobudzona psychoruchowo i wylękniona. Zgłaszała
także nasilające się uczucie duszności.
W Pomorskim Centrum Toksykologii
chora była przytomna, niespokojna i pobudzona psychoruchowo, wydolna krążeniowo
i oddechowo. W badaniu przedmiotowym
stwierdzono: miarową akcję serca 100 –
Przypadek 2
Chora, lat 78, została przyjęta do Pomorskiego Centrum Toksykologii z powodu
przypadkowego zatrucia amigdaliną. Z
wywiadu wynikało, że pacjentka spożyła
kilka pestek brzoskwini, którymi została poczęstowana przez swoją córkę. Z wywiadu
wynikało dodatkowo, że pacjentka jest od
miesiąca leczona z powodu utrwalonego
migotania przedsionków. Otrzymywała z
tego powodu m.in.: sotalol, rywaroksaban,
lek moczopędny i preparat potasu. W SOR
wykonano płukanie żołądka i podano chorej
węgiel aktywowany.
Przy przyjęciu do Pomorskiego Centrum
Toksykologii pacjentka była przytomna,
wydolna krążeniowo i oddechowo. Chora
skarżyła się na uczucie duszności i silne
687
zdenerwowanie. W badaniu przedmiotowym
stwierdzono niemiarową akcję serca 88-100/
min., ciśnienie tętnicze krwi 120/80 mm Hg,
liczba oddechów 20/min. Osłuchowo nad
płucami stwierdzono szmer oddechowy podstawowy prawidłowy, prawidłowe tony serca.
Brzuch był miękki, bez oporów patologicznych, perystaltyka zachowana, bez objawów
otrzewnowych. W badaniu neurologicznym
nie stwierdzono większych odchyleń od
normy. W badaniach laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu stwierdzono znaczną
hiponatremię z poziomem Na 120-125
mmol/l, nieznacznie podwyższone stężenie
glukozy - 146 mg% oraz bilirubiny 2,3 mg/dl.
Pozostałe parametry biochemiczne były w
granicach normy. W gazometrii krwi tętniczej
stwierdzono wysoką prężność tlenu oraz
saturację >99% przy prawidłowym stężeniu
kwasu mlekowego. Nie stwierdzono arterializacji krwi żylnej. Wszystkie objawy kliniczne
ustąpiły po około 3 godzinach obserwacji.
Omówienie
Chociaż opisane przez autorów przypadki kliniczne charakteryzowały się niezwykle łagodnym przebiegiem, a symptomy
zgłaszane przez pacjentki wynikały głównie
ze strachu przed potencjalnym niż faktycznym zatruciem cyjanowodorem (HCN) to
zdaniem autorów warto przypomnieć przy
takiej okazji symptomatologię, metody diagnostyki i terapii zatruć amigdaliną.
Amigdalina (AMY), zwana też niesłusznie witaminą B17, została wyizolowana po raz
pierwszy z migdałowca zwyczajnego (Prunus communis) w 1830 roku przez dwóch
francuskich chemików P.J. Robiquet’a i A.
Boutron-Charlard’a [2].
Związek ten występuje w nasionach
ponad 1 200 różnych roślin, w tym m.in.:
pigwy pospolitej, czeremchy, moreli, wiśni,
śliwy, jabłoni i brzoskwini [7,10,14]. Nasiona owoców zawierają zwykle od 1 do 6%
amigdaliny.
Zatrucia tym związkiem pojawiają się
zwykle po zjedzeniu nadmiernych ilości
nasion (np. gorzkich migdałów lub pestek
brzoskwini), przetworów alkoholowych
(nalewek) oraz kompotów z zamkniętych
naczyń [16].
Amigdalina jest krystalicznym, bezbarwnym ciałem stałem o masie molowej
457,4 g/mol, którego temperatura topnienia
wynosi 220°C. Z uwagi na obecność licznych polarnych grup hydroksylowych AMY
jest praktycznie nierozpuszczalna w eterze,
natomiast relatywnie dobrze rozpuszcza się
w polarnych rozpuszczalnikach, np. wodzie
(1 część amigdaliny w 12 częściach wody) i
etanolu (1 w 900 etanolu) [13].
Cząsteczka amigdaliny zbudowana jest
z disacharydu składającego się z dwóch
podjednostek D-glukozy oraz mandelonitrylu
(MAN) (rycina 1 a).
Środek przyjęty doustnie słabo wchłania
się z przewodu pokarmowego, około 8-32%
dawki jest wydalane wraz z moczem. Pozostała część ulega powolnej hydrolizie do
mandelonitrylu-β-glukozydu, mandelonitrylu, glukozy oraz aldehydu benzoesowego i
cyjanowodoru.
W przypadku podania pozajelitowego
tylko niewielkie ilości związku podlegają
hydrolizie. Większość wydalana jest z mo688
Rycina 1
Struktura chemiczna amigdaliny (a) oraz laetrilu (b).
Chemical structure of amygdaline (a) and laetrile (b).
czem. Stężenia cyjanków i tiocyjanianów
w moczu nie są znacząco podwyższone,
zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym [13].
Metabolizm amigdaliny polega na jej
rozkładzie, przez β-glukozydazę, do mandelonitrylu oraz dwóch cząsteczek glukozy. W
dalszym etapie możliwe są dwie drogi przemian. Pierwsza z nich polega na biotransformacji MAN do hydroksymandelonitrylu i
jego wchłonięciu w jelicie cienkim. Druga
na przemianie mandelonitrylu, przy udziale
flory jelitowej dalszych odcinków jelit, do
benzaldehydu (aldehydu benzoesowego) i
cyjanowodoru [2].
W ostatnich latach, zarówno w Polsce
jak i na świecie, coraz większą popularność
zdobywają alternatywne metody zapobiegania i leczenia chorób nowotworowych
za pomocą amigdaliny. Fora internetowe
pełne są opisów cudownych wyleczeń nawet
zaawansowanych „stadiów raka”.
Historia stosowania AMY w leczeniu
przeciwnowotworowym sięga ponad 5000
lat, a wzmianki na temat jej użycia odnaleźć
można w traktatach medycznych starożytnego Egiptu i Chin.
W USA rozkwit leczniczego zastosowania „witaminy B17” przypada na lata
30. XX wieku. W latach 50. XX wieku
opatentowano nawet dożylną postać leku
nazywaną laetrilem (LAE). Jej nazwa była
akronimem pochodzącym od słów laevorotatory (lewoskrętny) i mandelonitril. Dożylny
preparat produkowany w Ameryce był półsyntetycznym środkiem zawierającym kwas
D-glukuronowy oraz mandelonitryl. Laetril
wytwarzany w Meksyku produkowany był
natomiast z naturalnych gorzkich pestek
moreli [2,3].
Należy zwrócić uwagę na fakt, że
nazwa „laetril” może być myląca, gdyż
opisuje zarówno amigdalinę, jak również
L-mandelonitryl-β-glukuronidu (pochodną
amigdaliny). Różnice w budowie obu substancji przedstawiono na rycinie 1 a i b.
Pomimo tego, że wcześniejsze obserwacje kliniczne sugerowały leczniczy
wpływ amigdaliny w niektórych przypadkach
schorzeń nowotworowych, to dopiero w
latach 40. XX w. udało się wyjaśnić potencjalny mechanizm takiego działania. W
badaniach przeprowadzonych przez Fishmana i Anlyana okazało się, że aktywności
β-glukozydazy i β-glukuronidazy, enzymów
odpowiedzialnych za rozkład amigdaliny
do cyjanowodoru, jest od 100 do 3600%
razy wyższa w komórkach nowotworowych
[4]. Mimo to, że Holzbecher i wsp. udowodnili, że glukuronidazy nie mają zdolności
uwalniania z amigdaliny cyjanowodoru to
zwolennicy teorii przeciwnowotworowego
działania AMY uważają, że samo działanie
β-glukozydaz jest wystarczające do uwolnienia w komórkach nowotworowych tak
dużej ilości cyjanowodoru, że powoduje on
ich śmierć [7]. Dodatkowo warto podkreślić,
że komórki nowotworowe charakteryzują
się mniejszą (nawet o 80%) zawartością
rodanazy – enzymu konwertującego cyjanowodór do niegroźnych dla życia komórki
tiocyjanków – co zwiększa ich wrażliwość
na działanie cyjanowodoru [4].
Drugi mechanizm tłumaczący lecznicze
działanie amigdaliny wypromował znany
niemiecki chemik i lekarz E.T. Krebs. Według
jego teorii przyczyną procesu nowotworowego miał być brak lub niskie stężenie w organizmie „witaminy B17”. Jej uzupełnienie za
pomocą amigdaliny – zwanej przez Krebsa
niesłusznie witaminą B17 – miało powodować
zapobieganie lub wyleczenie ewentualnej
choroby nowotworowej [4,6,7].
Niestety wiele osób nie zdaje sobie
sprawy z tego, że terapia ta, choć wydaje się
naturalna, może wiązać się z wystąpieniem
bardzo poważnych objawów ubocznych [6].
Wynikają one choćby ze znacznych problemów związanych z dokładnym ustaleniem
dawki „środka”.
Z badań Holzbechera i wsp. wynikało,
że uwalnianie cyjanowodoru (mg HCN/g
produktu) z produktów stosowanych do
terapii pacjentów wahało się w bardzo szerokich granicach i wynosiło np.: dla gorzkich
migdałów od 0,85 do 4,7 mg/g; dla pestek
brzoskwini od 0,44 do 0,47 mg/g; dla pestek
moreli od 0,12 do 4,10 mg/g, dla pestek
jabłek - 0,61 mg/g. Podobnie wyglądało to w
przypadku tabletek z amigdaliną, w których
zawartość HCN wahała się od 32 do 51
mg/g; czy też preparatów parenteralnych
zawierających od 29,5 do 41,4 mg/g [7].
Autorzy pracy podkreślali, że zawartość
HCN na gram produktu, szczególnie w
przypadku pestek brzoskwini, wykazywała
bardzo duże wahania i mogła sięgać do
nawet 2,60 mg/g pestek [7].
Biorąc pod uwagę fakt, że śmiertelna
dawka cyjanowodoru wynosi około 50 mg,
M. Barwina i wsp.
nietrudno sobie wyobrazić poważne zatrucie
pestkami moreli czy brzoskwini. Znacznie
trudniej spożyć natomiast toksyczną dawkę
pestek z jabłek [7].
Wśród głównych objawów ubocznych
obserwowanych podczas zatrucia i/lub nieprawidłowej terapii AMY czy LAE opisano
symptomy typowe dla zatrucia cyjankami,
w tym ostrą niewydolność oddechową,
hipotensję i drgawki, a także objawy przewlekłego zatrucia, które obejmują m.in.:
neuromiopatie, zespół Parkinsona, ilościowe i jakościowe zaburzenia świadomości,
a także uszkodzenia wielonarządowe
[1,8,11,15].
Toksyczne działanie związków uwalniających aniony cyjankowe, w tym także
cyjanowodoru, polega na ich łączeniu się
z trójwartościowym żelazem oksydazy
cytochromowej, będącej kluczowym elementem łańcucha oddechowego. Połączenie to skutkuje blokowaniem oddychania
wewnątrzkomórkowego i wzrostem syntezy
kwasu mlekowego. Aniony cyjankowe powodują również bezpośrednie uszkodzenie
ośrodkowego układu nerwowego na drodze
peroksydacji lipidów [9].
W przypadkach ostrych zatruć amigdaliną objawy kliniczne występują w 20 minut
do 3 godzin od czasu przyjęcia środka.
Obejmują one m.in.: ilościowe i jakościowe
zaburzenia świadomości, drgawki, hipotensję, tachykardię, tachypnoe. Wśród badań
biochemicznych uwagę zwraca kwasica
metaboliczna z wysoką luką anionową i
podwyższonym poziomem kwasu mlekowego (powyżej 10 mmol/l u ofiar pożarów
i powyżej 6 mmol/l u pozostałych chorych
z dodatnim wywiadem w kierunku zatrucia cyjankami), a także arterializacja krwi
żylnej [9].
Warto podkreślić, że niekorzystne
objawy związane ze stosowaniem amigdaliny mogą ulegać znacznemu nasileniu w
przypadku równoczesnego przyjmowania
witaminy C, a także obniżonego poziomu
witaminy B12, co ma miejsce np. u wegetarian czy osób wyniszczonych (np. chorobą
nowotworową) [12].
Rozpoznanie zatrucia AMY opiera
się na badaniu podmiotowym, niespecyficznych badaniach biochemicznych i w
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 8
bardzo rzadkich przypadkach oznaczaniu
jej poziomu w surowicy krwi. Amigdalina
należy do grupy termolabilnych i polarnych
substancji, dlatego preferowaną metodą jej
oznaczania jest chromatografia cieczowa
w połączeniu z detekcją spektrometrii mas.
Na ogół granica wykrywalności amigdaliny
technikami chromatograficznymi wynosi ok.
1 mg/l [13]. W badaniach przeprowadzonych
przez Moertela i wsp., którzy podawali
sześciu chorym onkologicznym po 500 mg
AMY trzy razy na dobę, maksymalne jej
stężenie w osoczu wynosiło <1 mg/l i zostało
osiągnięte w 3060 min od czasu podania,
natomiast maksymalne stężenie anionów
cyjankowych w osoczu, które wynosiło 0,42,1 mg/l (średnio 1,0 mg/l), odnotowano
po 1,5 – 2 h (po dawce podanej drugiego
dnia). Stężenie tiocyjanianu w osoczu, po
wielokrotnym podaniu amigdaliny, wzrosło
do około 25 mg/l, w ostatnim dniu przyjmowania środka [12].
W badaniach próbek moczu pobranych
od szczurów, którym wstrzyknięto 100 mg
amigdaliny na kg masy ciała, oprócz wyjściowej substancji wykryto aż siedem różnych
metabolitów amigdaliny [5].
Toksyczne działanie amigdaliny pojawiało się w obecności β-glukozydazy, a śmiertelne przypadki odnotowywano najczęściej
przy stężeniach cyjanków we krwi powyżej
2 mg/l [13].
Leczenie zatruć amigdaliną obejmuje
terapię objawową oraz specyficzną. Zgodnie
z zaleceniem Sekcji Toksykologii Klinicznej
PTL odtrutką o najmniejszej liczbie działań
ubocznych jest hydroksokobalamina. W
przypadku poważanego zatrucia można
ją zastosować u osób dorosłych w dawce
70 mg/kg lub 5 g w infuzji trwającej 15-20
min, u dzieci w dawce 70 mg/kg lub 2,5 g w
infuzji trwającej 15-20 min. W razie utrzymujących się objawów klinicznych lek można
powtórzyć we wlewie trwającym około 2
godziny [9].
Wnioski
1. Stosowanie amigdaliny może wiązać
się z wystąpieniem poważanych działań
ubocznych.
2. Przyczyną toksycznego działania
amigdaliny są uwalniane w przewodzie
pokarmowym niezwykle toksyczne cyjanki
oraz gazowy cyjanowodór.
3. Stosunkowo rzadkie przypadki zatruć amigdaliną oraz wysoki koszt analiz
powodują, iż laboratoria diagnostyczne
nie są przygotowane do jej rutynowego
oznaczania.
Piśmiennictwo
1. Akyildiz B.N., Kurtoglu S., Kondolot M., Tunc A.:
Cyanide poisoning caused by ingestion of apricot
seeds. Ann. Trop. Paediatr. 2010, 30, 39.
2. Dorr R.T., Paxinos J.: The current status of laetrile.
Ann. Intern. Med. 1978, 89, 389.
3. Curran W.J.: Law - medicine notes. Laetrile for the
terminally ill: Supreme Court stops the nonsense. N.
Eng. J. Med. 1980, 302, 619.
4. Fishman W.H., Anlyan A.J.: Comparison of the
beta-glucuronidase activity of normal, tumor, and
lymph node tissues of surgical patients. Science
1947, 106, 66.
5. Ge B.Y., Chen H.X., Han F.M., Chen Y.: Identification
of amygdalin and its major metabolites in rat urine by
LC–MS/MS. J. Chromatography 2007, 857, 281.
6. Gibbs M.: Networking topics for palliative care.
Pharmaceutical J. 2004, 273, 539.
7. Holzbecher M.D., Moss M.A., Ellenberger H.A.: The
cyanide content of laetrile preparations, apricot, pech,
and apple seeds. Clin. Toxicol. 1984, 22, 341.
8. Kalyanaraman U.P., Kalyanaraman K., Cullinan
S.A., McLean J.M.: Neuromyopathy of cyanide intoxication due to “laetril” (amygdalin). A clinicopathologic
study. Cancer 1983, 51, 2126.
9. Kołaciński Z., Burda P., Łukasik-Głębocka M.,
Sein Anand J.: Postępowanie w ostrych zatruciach
cyjankami - stanowisko Sekcji Toksykologii Klinicznej
Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. Przegl. Lek.
2011, 68, 459.
10. Krafft C., Cervellati C., Paetz C. et al.: Distribution
of amygdaline in apricot (Prunus armeniaca) seeds
studied by Raman microscopic imaging. Appl. Spectrosc. 2012, 66, 644.
11. Leor R., Michaeli J., Brezis M., Stessman J.:
Laetrile intoxication and hepatic necrosis: a possible
association. South Med. J. 1986, 79, 259.
12. Moertel C.G., Ames M.M., Kovach J.S. et al.: A
pharmacologic and toxicological study of amygdalin.
JAMA 1981, 245, 591.
13. Moffat A.C.; Osselton M.D., Widdop B.W., Jo W.:
Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons. Pharmaceutical Press, London, 2011, 900.
14. Moss M., Khalil N., Gray J.: Deliberate self-poisoning
with laetrile. Can. Med. Assoc. J. 1981, 125, 1126.
15. Pentore R., Venneri A., Nichelli P.: Accidental chokecherry poisoning: early symptoms and neurological
sequelae of an unusual case of cyanide intoxication.
Ital. J. Neurol. Sci. 1996, 17, 233.
16. Seńczuk W.: Toksykologia Współczesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005, 808.
689