ROZDZIAŁ 12. Hormony peptydowe wydzielane w przewodzie

Hormony peptydowe
wydzielane w przewodzie
pokarmowym
Krzysztof Lewandowski, Andrzej Lewiński,
Adam Gesing, Anna Gonerska-Szadkowska
ROLA FIZJOLOGICZNA
HORMONÓW PEPTYDOWYCH
Obecnie znanych jest ponad 30 związków peptydowych,
które można określić mianem hormonów przewodu
pokarmowego; rola niektórych z nich nie jest do końca
wyjaśniona. Nie wszystkie omawiane peptydy wydzielane są do krwiobiegu, czyli na drodze endokrynnej.
W wyniku wydzielania do płynu międzykomórkowego
część z nich wpływa na komórki sąsiednie, czyli działa
na drodze parakrynnej, zaś inne uwalniane są z zakończeń nerwowych, tj. działają na drodze neuroendokrynnej (tab. 12.1).
Niektóre substancje, np. somatostatyna (SST), wykazują więcej niż jeden mechanizm oddziaływania. Za
wydzielanie endokrynne odpowiedzialne są komórki
srebrochłonne przewodu pokarmowego, należące do
układu komórek APUD (gromadzących i dekarboksylujących aminy i prekursory amin katecholowych – amine
and amine precursors uptake and decarboxylation); komórki te mają zdolność wychwytu amin katecholowych
oraz ich prekursorów i następczej ich dekarboksylacji.
Komórki produkują następujące peptydy: gastrynę, somatostatynę, substancję P, wazoaktywny peptyd jelitowy
(vasoactive intestinal peptide – VIP), peptyd uwalniający
gastrynę (gastrin-releasing peptide – GRP, bombezynę),
peptyd histydyna-izoleucyna (PHI), peptyd histydyna-metionina (PHM), peptyd hamujący czynność żołądka
(gastric inhibitory peptide – GIP, inna nazwa – glucose-dependent insulinotropic peptide), glukagonopodobny
peptyd-1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1), peptyd
YY3-36, cholecystokininę (CCK), motylinę, enteroglukagon oraz neurotensynę [1]. Rodzaje komórek produkujących poszczególne peptydy podano w tabeli 12.2.
Komórki G, I, S, K, EC2 i P znajdują się przede wszystkim w żołądku, dwunastnicy i w początkowym odcinku
jelita czczego, komórki N stwierdza się jedynie w jelicie
krętym, zaś komórki L, D i EC1 rozmieszczone są w całym jelicie. Aż 90% komórek G znajduje się w błonie
śluzowej żołądka [2].
Mechanizm działania peptydowych hormonów
żołądkowo-jelitowych polega na wiązaniu ze swoistymi
receptorami błonowymi. Receptory te, podobnie jak ich
ligandy, mają budowę peptydową; ich synteza podlega
regulacji na zasadzie sprzężenia zwrotnego z samym
hormonem. Związanie hormonów z receptorem uaktywnia dwa rodzaje pozareceptorowych wewnątrzkomórkowych szlaków metabolicznych, tak zwanych drugich przekaźników – uwolnienie wewnątrzkomórkowego wapnia z magazynów w siateczce śródplazmatycznej
szorstkiej oraz syntezę cAMP z ATP. Pierwszy z wymienionych szlaków jest uruchamiany na przykład przez
gastrynę i CCK, zaś drugi aktywowany między innymi
przez sekretynę, VIP i glukagon. Wiele spośród peptydów obecnych w układzie pokarmowym, np. gastryna
lub czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor
– EGF), ma wpływ proliferogenny na komórki błony
śluzowej przewodu pokarmowego; w przypadku EGF
można mówić nawet o działaniu cytoprotekcyjnym –
ochronnym w stosunku do błony śluzowej przewodu
pokarmowego. Z kolei somatostatyna hamuje proliferację komórek nabłonka jelitowego.
Niektórzy autorzy opisują istnienie funkcjonalnego
połączenia pomiędzy ośrodkowym a trzewnym układem nerwowym, zwanego osią mózg-jelito. Należy
przypomnieć, że wiele peptydów jelitowych sprawuje
ważne funkcje w ośrodkowym układzie nerwowym
(OUN), np. CCK i peptyd YY3-36 (PYY3-36) warunkują uczucie sytości, a bombezyna uczestniczy w procesie termoregulacji. Ośrodkowy układ nerwowy bierze
udział w kontroli procesów trawiennych poprzez nerwy
błędne i rdzeniowe oraz przekaźniki nerwowe, wydzie-
163
Rozdział 12 – Hormony peptydowe wydzielane w przewodzie pokarmowym
Tabela 12.1. Hormony żołądkowo -jelitowe
Endokrynne
Neurokrynne
Parakrynne
Działanie
Gastryna
+
(+)
–
CCK
+
+
–
Sekretyna
VIP
+
–
–
+
–
(+)
Motylina
GRP (bombezyna)
Neurotensyna
Enteroglukagon
CGRP
+
–
+
(+)
–
–
+
+
(+)
+
–
(+)
(+)
(+)
–
GIP
+
–
–
GLP-1
+
+
+?
Somatostatyna
+
+
+
Polipeptyd
trzustkowy (PP)
Peptyd YY
+
–
(+)
+
–
(+)
NPY
–
+
–
Ghrelina
Enkefaliny
+
–
+
+
–
(+)
Nazwa hormonu
Rola fizjologiczna
Pobudzanie wydzielania pepsyny przez komórki główne i kwasu solnego przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka
Pobudzanie wydzielania amylazy przez trzustkę, pobudzanie czynności
skurczowej pęcherzyka żółciowego
Pobudzanie sekrecji dwuwęglanów przez trzustkę
Pobudzanie wydzielania dwuwęglanów przez trzustkę; rozkurcz
mięśniówki gładkiej
Zapoczątkowanie międzyposiłkowej perystaltyki jelit
Pobudzanie uwalniania CCK i gastryny
Pobudzanie czynności skurczowej mięśniówki gładkiej
Może mieć działanie mitogenne na komórki błony śluzowej jelit
Zwiększanie wydzielania kwasu solnego i pobudzanie uwalniania somatostatyny
Hamowanie wydzielania kwasu solnego, nasilenie uwalniania insuliny
pod wpływem glukozy
Nasilenie uwalniania insuliny pod wpływem glukozy, nasilenie transkrypcji genu insulinowego, hamowanie wydzielania glukagonu,
zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i hamowanie opróżniania żołądka, sprzyja wywołaniu poposiłkowego uczucia sytości
Hamowanie wydzielania licznych hormonów, w tym hormonów przewodu pokarmowego i enzymów trzustkowych
Hamowanie wydzielania dwuwęglanów i enzymów przez trzustkę
Hamowanie wydzielania trzustkowego dwuwęglanów i enzymów,
zmniejszanie apetytu
Hamowanie wydzielania trzustkowego dwuwęglanów i enzymów, pobudzanie apetytu
Pobudzanie apetytu oraz wydzielanie hormonu wzrostu
Hamowanie perystaltyki jelitowej (podobnie jak inne związki opiatowe)
+ – działanie obecne; (+) – działanie prawdopodobne; – – działanie nie występuje.
CCK – cholecystokinina; VIP – wazoaktywny peptyd jelitowy; GRP – peptyd uwalniający gastrynę; CGRP – peptyd związany z genem kalcytoniny; GIP – peptyd hamujący czynność
żołądka; GLP-1 – glukagonopodobny peptyd 1.
lane na zakończeniach peptydergicznych. Z peptydów
osi mózgowo-jelitowej w OUN (głównie w mózgu) wykryto pierwotnie następujące peptydy: substancję P, tyreoliberynę (TRH), somatostatynę, enkefaliny, peptyd
związany z genem kalcytoniny (calcitonin gene related
peptide – CGRP) i kortykoliberynę (CRH), natomiast
obecność innych peptydów po raz pierwszy stwierdzono w żołądku lub w jelicie; są to: CCK, gastryna,
sekretyna, VIP, glukagon, PHI, polipeptyd trzustkowy
(pancreatic polypeptide – PP), ghrelina, PYY3-36, neuropeptyd Y (NPY), GRP i neurotensyna.
Gastryna
Gastryna to polipeptyd wydzielany przez komórki G
błony śluzowej części odźwiernikowej żołądka i początkowego odcinka dwunastnicy. Hormon wytwarzany
w antrum występuje jako tak zwana „mała gastryna”
(zbudowana z 17 aminokwasów, G-17) i „duża gastry-
na” (utworzona przez 34 aminokwasy, G-34), zaś peptyd pochodzący z dwunastnicy to głównie „duża gastryna”. „Mała gastryna” wydzielana jest przede wszystkim
po pobudzeniu trzustki, np. przez bodziec pokarmowy,
i sama najsilniej stymuluje to wydzielanie, natomiast
„duża gastryna” uwalniana jest głównie w warunkach
podstawowych. Wszystkie wyizolowane dotąd formy gastryny (np. minigastryna G-14 o 14 aminokwasach w cząsteczce) oraz liczne peptydy o aktywności
gastryny uzyskane na drodze syntezy mają wspólną
sekwencję 4 aminokwasów przy N-końcu cząsteczki:
-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. Najszerzej stosowaną syntetyczną formą peptydu jest pentagastryna.
Sekrecja gastryny odbywa się we wszystkich fazach
wydzielniczych żołądka:
w fazie głowowej – jest niewielka i odbywa się przez
wpływ ośrodkowego układu nerwowego, podlega
stymulacji przez GRP, który uwalniany jest na zakończeniach neuronów, w pobliżu komórek G,
164
Rozdział 12 – Hormony peptydowe wydzielane w przewodzie pokarmowym
Tabela 12.2. Grupy peptydów jelitowych i rodzaje komórek wytwarzających te peptydy
Grupa
Gastrynowa
Sekretynowa
Tachykininowa
Polipeptydu trzustkowego
Inne polipeptydy
Peptydy
(liczba aminokwasów)
Gastryna (14, 17 lub 34)
CCK (8, 33, 39 lub 58)
Sekretyna (27)
Glukagon (29)
VIP (28)
GIP (42)
GLP-1 (36 lub 37)
PHI (2)
PHM (2)
Substancja P (11)
Neuromedyny
Neurokininy
PP (36)
NPY (36)
PYY (36)
Somatostatyna (14 lub 28)
Galanina (29)
Motylina (22)
Neurotensyna (13)
GRP (27)
(bombezyna – 14)
Enteroglukagon (29)
Ghrelina (28)
Rodzaj komórek wytwarzających
G
I
S
A (α2) (trzustka)
D1
K (jelito cienkie), A (trzustka)
L (jelito cienkie)
Nie nadano im nazwy
Nie nadano im nazwy
EC1
Nie nadano im nazwy
Nie nadano im nazwy
PP, F
Nie nadano im nazwy
Nie nadano im nazwy
D
Nie nadano im nazwy
EC2
N
P
A (trzustka)
L (jelito cienkie)
X/A (żołądek)
CCK – cholecystokinina; VIP – wazoaktywny peptyd jelitowy; GRP – peptyd uwalniający gastrynę; CGRP – peptyd związany z genem kalcytoniny; GIP – peptyd hamujący czynność żołądka; GLP-1 – glukagonopodobny peptyd 1; PHI – peptyd histydyna-izoleucyna; PHM – peptyd histydyna-metionina, PP – polipeptyd trzustkowy; NPY – neuropeptyd Y; PYY – peptyd
YY; EC – komórki enterochromafinowe.
w fazie żołądkowej – wydzielanie jest bardzo nasilone, ulega pobudzeniu przez GRP; bezpośrednim
bodźcem pobudzającym wydzielanie gastryny jest
spożycie białek, peptonów, aminokwasów, kawy
i alkoholu; tłuszcze i węglowodany nie stymulują
wydzielania hormonu. Ponadto mechaniczne rozciąganie ściany żołądka pobudza śródścienny splot
nerwowy do wydzielania na zakończeniach nerwowych w pobliżu komórek G acetylocholiny, która
– na drodze receptorowej – stymuluje funkcję tych
komórek,
w fazie jelitowej – podobnie jak w fazie żołądkowej
– gastryna wydzielana jest na skutek pobudzenia
pośredniego i bezpośredniego.
Stymulacja nerwu błędnego, jak i hipoglikemia poinsulinowa również nasilają wydzielanie gastryny.
Podstawowa rola gastryny polega na pobudzeniu wydzielania kwasu solnego i działaniu troficznym na błonę
śluzową żołądka. Dobrze udokumentowany i szeroko
wykorzystany w terapii jest udział histaminy w odpowiedzi wydzielniczej na gastrynę; antagoniści receptora
histaminowego H2 skutecznie znoszą działanie gastryny. Gastryna pobudza proliferację poprzez nasilenie
syntezy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), rybonukleinowego (RNA) i białka w komórkach błony śluzowej trzonu żołądka. Bodźcem wyzwalającym
zahamowanie wydzielania gastryny jest zakwaszenie
antrum treścią o pH od 4,0 do 1,0. Wydzielanie gastry-
Tabela 12.3. Fizjologiczna rola gastryny
1. Działanie pobudzające procesy wzrostowe błony
śluzowej żołądka, dwunastnicy i jelita grubego
2. Pobudzanie wydzielania kwasu solnego i pepsyny
przez żołądek
3. Pobudzanie wydzielania wody i elektrolitów w soku
trzustkowym i żółci
4. Skurcz dolnego zwieracza przełyku
5. Nasilanie przepływu krwi przez błonę śluzową żołądka
ny i wytwarzanie kwasu solnego podlegają wzajemnej
regulacji (sprzężenie zwrotne ujemne), co nosi miano
autoregulacji antralnej. Fizjologiczne działanie gastryny
podsumowano w tabeli 12.3.
Sekretyna
Wraz z innymi peptydami tworzy grupę sekretyn, do
której należą ponadto: VIP, GIP i glukagon. Ten 27-aminokwasowy peptyd produkowany jest w komórkach S
błony śluzowej dwunastnicy, początkowego odcinka
jelita czczego i w OUN. Sekretyna wykazuje podobieństwo strukturalne do glukagonu, GIP, VIP, PHI oraz
PHM. Wszystkie te substancje określane są mianem
grupy sekretynowej lub sekretynowo-glukagonowej.
165