44 Rak żołądka

44
Rak żołądka
Lawrence S. Blaszkowsky
Tłumaczenie: Ewa Święszkowska
Mimo że w ciągu ostatnich 50 lat częstość występowania raka żołądka w Stanach Zjednoczonych obniżyła
się, pozostaje on nadal drugą najczęstszą przyczyną zgonu z powodu choroby nowotworowej na całym świecie.
Ponad połowa wszystkich nowotworów żołądka występuje w krajach rozwijających się, z najwyższą częstością
występowania w Azji Wschodniej, Ameryce Południowej (regionie And) oraz Europie Wschodniej. Migracja
ludności do regionów o niskim ryzyku spowodowała,
że ryzyko zachorowania na raka żołądka w kolejnych
pokoleniach zbliżone jest do obserwowanej u zamieszkałej tam ludności, co świadczy o ważnej roli czynników środowiskowych w rozwoju raka żołądka. Szacuje
się, że w Stanach Zjednoczonych w roku 2006 zostało
zdiagnozowanych około 22 280 nowych przypadków
i nastąpiło 11 430 zgonów z powodu raka żołądka (1).
Postępy w dziedzinach profilaktyki, wczesnego wykrywania, agresywnego leczenia chirurgicznego, stosowanie terapii adiuwantowej i bardziej efektywnych leków
przeciwnowotworowych zmniejszy częstość zachorowań i poprawi przeżycie pacjentów.
CZYNNIKI RYZYKA RAKA ŻOŁĄDKA
y Dieta bogata w słoną lub wędzoną żywność, nitrozo-związki, uboga w warzywa i antyoksydanty.
y Zakażenie Helicobacter pylori, które jest zależne od
genotypu i czynników osobniczych (polymorphisms
– polimorfizm).
y Palenie zwiększa ryzyko o około 1,5.
y Zanikowy nieżyt żołądka zwiększa ryzyko prawie
sześciokrotnie.
y Przebyte operacje na żołądku z największym ryzykiem zachorowania w okresie 15-20 lat od zabiegu.
Ryzyko jest wyższe w przypadku zespolenia Billroth II niż Billroth I.
y Promieniowanie jonizujące było związane z względnym wzrostem zachorowania 3,7 w przypadku osób
ocalałych po wybuchu bomby atomowej.
y Grupa krwi A jest wiąże się z 20% wyższą częstością
zachorowań.
y Złe warunki socjoekonomiczne łączone są ze wzrostem zachorowania na raka dystalnego odcinka
żołądka, podczas gdy dobre warunki socjoekonomiczne zwiększają ryzyko rozwoju choroby w części
proksymalnej.
y Infekcje EBV powodujące metyzację DNA promotorów różnych genów związanych z powstawaniem
nowotworów. Pacjenci ci mogą mieć bardziej pomyślne rokowanie.
y Rodzinne zespoły predysponujące do występowania raka żołądka: dziedziczny niepolipowaty rak
okrężnicy i odbytu (HNPCC)/zespół Lynch, mutacja genu E-kadheryny (typ rozproszony), rodzinna
polipowatość, zespół Peutza-Jeghersa.
HISTOPATOLOGIA
Typ jelitowy (rozprzestrzeniający się)
Typ jelitowy raka żołądka charakteryzuje się tworzeniem wyraźnych gruczołów i zwykle obejmuje on
wpust, trzon albo odźwiernik. Często jest związany
z wieloogniskowym (zanikowym) zapaleniem żołądka
i jelitową metaplazją odźwiernika, jak również z anemią złośliwą, starszym wiekiem, płcią męską i różnymi
środowiskowymi czynnikami, wliczając w to zakażenie
H. pylori. Obserwuje się dramatyczny spadek częstości
zachorowań na tę postać raka żołądka w krajach rozwijających się.
Typ naciekający (rozlany)
Rozlany typ raka żołądka (linitis plastica) występuje
często jako podśluzówkowe naciekanie ściany żołądka.
Charakteryzuje się występowaniem niskozróżnicowanych lub sygnetowatych komórek zawierających mucynę. Rozwija się częściej w trzonie żołądka i u osób młodych. Obserwuje się zwiększoną skłonność do występowania tego typu nowotworu u pacjentów z zapaleniem
powierzchniowym błony śluzowej żołądka, związanym
z zakażeniem Helicobacter pylori, bez zaniku błony śluzowej lub metaplazji, a także w przypadku osób z grupą
krwi A. Jest to bardziej agresywny typ nowotworu niż
typ jelitowy.
OBJAWY
Częstymi objawami raka żołądka są bóle brzucha
i utrata masy ciała. Wymioty i nudności są bardziej
charakterystyczne w przypadku guzów zlokalizowanych dystalnie, podczas gdy wczesne uczucie sytości po
posiłku występuje częściej w przypadku raków o typie
naciekającym. Nowotwory żołądka mogą także powodować krwawienie, wymioty, niedokrwistość. W przypadku nowotworu naciekającego podśluzówkowo błonę żołądka częściej występuje wodobrzusze.
ROZPOZNANIE I STADIUM ZAAWANSOWANIA
y W badaniu przedmiotowym pacjentów z rakiem
żołądka często stwierdza się wyniszczenie, wzdęcia,
limfadenopatię oraz hepatomegalię w przypadku
przerzutów do wątroby.
y W badaniu radiologicznym przewodu pokarmowego z kontrastem można obserwować zwężenie połą-
– 282 –
7563-008_book.indb 282
2009-12-30 09:39:31
Rozdział 44: Rak żołądka
y
y
y
y
y
y
y
czenia żołądkowo-przełykowego, w przypadku gdy
guz jest tam zlokalizowany, ubytek kontrastu wzdłuż
ściany żołądka lub zmniejszenie rozciągliwości ściany żołądka w przypadku linitis plastica.
Podstawową metodą diagnostyczną w raku żołądka
jest endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego (gastro-ezofagoduodenoskopia). W przypadku podejrzenia linitis plastica często konieczne
jest wykonanie głębokiej biopsji. Pojedyncza biopsja owrzodzenia charakteryzuje się czułością około
70%, a biopsja siedmiokrotna zwiększa ją do 98%.
Do oceny głębokości naciekania nowotworu posłużyć się można endoskopową ultrasonografią, co
może być brane pod uwagę w badaniach klinicznych.
Badanie tomografii komputerowej klatki piersiowej,
jamy brzusznej i miednicy wykorzystywane jest do
stwierdzenia obecności zmian przerzutowych. Wykazuje ono 40-60% trafność w ocenie stopnia inwazyjności nowotworu oraz zajęcia węzłów chłonnych.
Scyntygrafia kości jest wskazana u pacjentów z objawami sugerującymi zajęcie kości.
Rola badania PET nie jest ustalona, ale może być
ono pomocne w wykrywaniu niewidocznych zmian
przerzutowych.
Laparoskopia może być wykorzystana do wykrycia
zmian przerzutowych w otrzewnej i w wątrobie,
zbyt małych do wykrycia w badaniu TK.
Markery nowotworowe CEA i CA 19-9 są czasami
pomocne przy monitorowaniu przebiegu leczenia,
ale często nie są one podwyższone.
STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA (AJCC)
American Joint Committee on Cancer to klasyfikacja
stosowana do określenia stopnia zaawansowania nowotworu żołądka w większości krajów (2). T-klasyfikacja
jest oparta na głębokości inwazji nowotworu (T1 guz
naciekający błonę właściwą lub podśluzową, T2a – guz
naciekający blaszkę właściwą błony mięśniowej, T2b
– guz naciekający surowicówkę, T3 – guz przekraczający błonę surowiczą i T4 – guz naciekający struktury
otaczające), zajęciu węzłów chłonnych (N0 – bez zajęcia węzłów chłonnych, N1 – zajęcie przez nowotwór
1-6 węzłów, N2 – zajęcie 7-15 węzłów, N3 – zajęcie
przez nowotwór > 15 węzłów) oraz obecności lub braku
przerzutów (M0 lub M1). 5-letnie przeżycie w przypadku guzów usuniętych całkowicie jest następujące: stadium Ia (T1N0M0) – 78%, stadium Ib (T2N0M0 lub
T1N1M0) – 58%, stadium II (T1N2M0, T2N1M0 lub
T3N0M0) – 34%, stadium IIIA (T2N2M0, T3N1M0 lub
T4N0M0) – 20%, stadium IIIB (T3N2M0) – 8% i stadium IV (T4 każde M0, T1-3N3M0 lub każde T, każde
M1) – 7% (3).
LECZENIE CHOROBY ZLOKALIZOWANEJ
Chirurgia
Około 50% raków żołądka stanowią nowotwory
o miejscowym zaawansowaniu. 5-letnie przeżycie pacjentów z rakiem żołądka wynosi około 15-20%, ale
w przypadku choroby obejmującej tylko żołądek – 50%.
W przypadku zajęcia regionalnych węzłów chłonnych
przeżycie zmniejsza się do około 20%. Radykalne leczenie chirurgiczne składa się z całkowitej lub prawie całkowitej gastrektomii. Mimo że częstość występowania
nowotworów żołądka spada, to częstość występowania
nowotworów części bliższej żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego dramatycznie wzrasta. Nowotwory części bliższej mają gorsze rokowanie niż nowotwory
części dalszej żołądka.
y W przypadku nowotworów części dalszej wywodzących się z dwóch trzecich żołądka typowo wykonuje
się subtotalną gastrektomię.
y W przypadku nowotworu części bliższej przeprowadza się gastrektomię.
y Podśluzówkowe naciekanie błony śluzowej żołądka
jest zwykle głębokie, częściej występuje u młodszych
pacjentów i zwykle z chorobą rozsianą w momencie
rozpoznania. Jeżeli leczenie chirurgiczne jest możliwe, zwykle wykonywana jest całkowita gastrektomia.
y Nowotwory połączenia żołądkowo-przełykowego
dzielą się na kilka typów:
– Typ I – gruczolakorak dolnego odcinka przełyku, ciągnący się powyżej połączenia żołądkowo-przełykowego lub rozwijający się w przełyk
Barretta. Wymagają one operacji z dojścia od
strony klatki piersiowej lub jamy brzusznej.
– Typ II – guz znajdujący się około 2 cm od połączenia żołądkowo-przełykowego. W tym przypadku możliwe jest przeprowadzenie operacji
z dojścia od strony jamy brzusznej.
– Typ III – guz znajdujący się w okolicy podsercowej. Możliwe jest przeprowadzenie operacji
z dojścia brzusznego.
y W zmianach powierzchniowych postępowanie
może być mniej inwazyjne:
– Endoskopowe usuwanie błony śluzowej (EMR)
– może być stosowane w przypadku guzów
wielkości < 2 cm, bez zajęcia węzłów chłonnych
i obecności przerzutów w węzłach chłonnych;
nie jest to zbyt często praktykowane w USA,
ponieważ tak wczesne stadium zaawansowania
nowotworu wykrywane jest rzadko. W krajach,
w których badania endoskopowe są powszechnie stosowane, np. w Japonii, wykrywa się guzy
we wczesnych stadiach zaawansowania i metoda
ta znajduje zastosowanie.
– 283 –
7563-008_book.indb 283
2009-12-30 09:39:32
Część XI: Nowotwory przewodu pokarmowego
– Terapia fotodynamiczna – polega na podaniu
leków radiouczulających, a następnie stosuje się
laseroterapię.
Limfadenektomia
W przypadku raka żołądka wykonywanie limfadenektomii jest nadal dyskusyjne. Od wielu lat Japończycy
uważają, że należy przeprowadzać zabieg limfadenektomii – polegający na usunięciu węzłów chłonnych okołożołądkowych [wzdłuż krzywizny mniejszej i większej
żołądka – przyp. tłum.] (D1) oraz węzłów chłonnych
wzdłuż przebiegu naczyń wątrobowych, żołądkowych
lewych, jelitowych, tętnic śledzionowych i wnęki śledziony (D2) oraz tętnicy wątrobowej i naczyń okołoaortalnych (D3). Zwolennicy poszerzonej limfadenektomii uważają, że pozwala ona dobrze ocenić stadium
zaawansowania choroby, co umożliwi określenie przeżycia zgodnie ze stadium zaawansowania. Agresywna
limfadenektomia może skutkować koniecznością pankreatektomii i splenektomii, co wiąże się ze zwiększoną
chorobowością. Randomizowane badania nie wykazały
poprawy przeżycia w przypadku wykonywania bardziej
agresywnej limfadenektomii.
ROLA LECZENIA UZUPEŁNIAJĄCEGO
Pomimo postępów w metodach diagnostycznych
i operacyjnych, wieloletnie przeżycia pacjentów po resekcji żołądka wynoszą poniżej 50%. Badano rolę chemioterapii i radioterapii w leczeniu przedoperacyjnym
(neoadiuwantowym) i pooperacyjnym.
Rak żołądka
W wielu randomizowanych badaniach porównujących skuteczność leczenia chirurgicznego w stosunku do radio- i chemioterapii nie wykazano poprawy
przeżycia, natomiast w metaanalizie odnotowano jego
korzyści. W badaniu przeprowadzonym przez Gastrointestinal Intergroup Study (0116) randomizacji poddano
566 pacjentów z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego i żołądka. Po operacji pacjentów randomizowano do grupy, w której kończono leczenie na zabiegu,
bądź do grupy, w której po operacji stosowano: 2 cykle
chemioterapii z 5-fluorouracylem (podawanym w bolusie) i leukoworyną według programu Mayo Clinic,
radioterapię 45 Gy z następową chemioterapię – 2 cykle
5 FU (4). Badanie wykazało korzyści stosowania leczenia uzupełniającego. Mediana całkowitego i wolnego od
choroby przeżycia dla pacjentów otrzymujących leczenie uzupełniające wynosiła odpowiednio 36 miesięcy,
50%, i 30 miesięcy w porównaniu z chorymi, którzy
leczeni byli tylko chirurgicznie 27 miesięcy, 41%, i 19
miesięcy. Mimo iż zalecane było wykonywanie resekcji
D2, tylko 10% pacjentów poddanych było takiego typu
zabiegowi i 54% miało resekcje typu D0, które uważane
były za niewystarczająco radykalne. Od czasu rozpo-
częcia tego badania wprowadzono bardziej skuteczne
programy chemioterapii. W badaniu tym ustanowiono
nowy standard w zakresie postępowania z pacjentami
po resekcji raka żołądka. Obecnie Cancer and Leukemia
Group B prowadzi badanie, w którym porównuje epirubicynę, cysplatynę i 5-FU (ECF) do ramienia z chemioterapią INT-0116 z badania CALGB-80101. W obydwu
grupach stosuje się napromienianie, ale zamiast w bolusie 5-FU podawany jest we wlewie ciągłym. Podstawą
leczenia chirurgicznego jest gastrektomia i wielu pacjentów – z powodu powikłań pooperacyjnych i pogorszenia stanu ogólnego – nie jest w stanie zrealizować
pełnego programu chemio- i radioterapii. Głównym
mankamentem badania INT-0116 jest nieadekwatne
pobieranie węzłów chłonnych do badania patomorfologicznego i sugeruje się, że w tej grupie chorych bardziej
korzystne jest zastosowanie radioterapii.
W badaniu MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) randomizacji poddano 237 pacjentów z rakiem dolnego odcinka przełyku i żołądka.
Po zabiegu operacyjnym pacjentów randomizowano do
grupy, w której kończono leczenie na zabiegu operacyjnym, oraz do grupy, w której przed i po zabiegu operacyjnym stosowano chemioterapię ECF (5). W okresie
przedoperacyjnym u wszystkich pacjentów wykonano
endoskopową ultrasonografię jako badanie określające
stadium zaawansowania. Mediana 5-letniego przeżycia
całkowitego i wolnego od progresji wskazywała na korzyść chorych, którzy otrzymywali chemioterapię w porównaniu z pacjentami, którzy leczeni byli tylko chirurgicznie i wynosiła odpowiednio: 24 miesiące, 36%,
i 19 miesięcy vs 20 miesięcy, 23%, oraz 13 miesięcy.
Obserwowano znaczne zmniejszenie masy guza z 5 cm
na 3 cm. W oparciu o te badania leczenie uzupełniające
uważane jest obecnie za standard leczenia, ale nie ustalono do tej pory roli radioterapii i korzyści stosowania
chemioterapii neoadiuwantowej w porównaniu z chemioterapią adiuwantową.
Rak połączenia żołądkowo-przełykowego
Rola adiuwantowej i neoadiuwantowej chemioterapii w postępowaniu z rakiem przełyku została omówiona w innym miejscu podręcznika. Raki GE (połączenia
żołądkowo-przełykowego) są zazwyczaj włączane do
badań klinicznych raka przełyku i raka żołądka. Obydwa badania INT-0116 i MAGIC wykazały poprawę
w przeżyciu pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię
adiuwantową z lub bez chemioradioterapii. Rozsądne
byłoby więc stosowanie u tych osób leczenia uzupełniającego. Postępowanie w tej grupie pacjentów jest
niejednoznaczne i zależy od ośrodka oraz zespołów
zajmujących się chorym (chirurgia klatki piersiowej czy
jamy brzusznej). Uważa się, że chorzy z rakiem zlokalizowanym w bliższej części zespolenia przełykowo-żołądkowego powinni być leczeni jak pacjenci z rakiem
– 284 –
7563-008_book.indb 284
2009-12-30 09:39:32