Szpiczak mnogi
advertisement
LECZENIE SZPICZAKA MNOGIEGO Piotr Boguradzki Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie SZPICZAK PLAZMOCYTOWY Istota choroby-klonalny, nowotworowy rozrost plazmocytów syntetyzujących nadmierne ilości nieprawidłowych immunoglobulin lub ich fragmentów Wiek, >60 lat, mediana 65lat, M:K=3:2, zachorowalność 4/100000/rok Etiologia:-czynniki fizyczne (promieniowanie), - chemiczne (azbest, kadm, ołów, benzen), - biologiczne (przewlekłe zakażenia, stymulacja antygenowa) Anomalie chromosomowe-35%-65% - chromosomy-14,1,6 Diagnostyka Cele: 1. Określenie stadium zaawansowania choroby 2. Wykrycie sytuacji wymagających szybkiej interwencji • hiperkalcemia • zespół nadlepkości • ciężka niewydolność nerek • zagrażające złamania patologiczne Diagnostyka • • • • β2-microglobulina, LDH, CRP Wapń w surowicy (30% hiperkalcemia) Biopsja szpiku kostnego Zdjęcia RTG – czaszka, kręgosłup, żebra, k. ramienia i staw łokciowy, miednica, k. Udowe i staw kolanowy • Dobowa Zbiórka Moczu – oznaczenie wydalanego białka, wapnia i fosforanów • Immunoglobuliny Zmiany osteolityczne Diagnostyka • Proteinogram – elektroforeza (krew i mocz) Alb α1 α2 β γ Alb α1 α2 β γ Prawidłowy „Szpiczakowy” Rozpoznanie Kryteria duże • Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej • Plazmocyty w szpiku 30% • Białko monoklonalne: 3 500 mg% IgG 2 000 mg% IgA 1,0 g/24 h łańcuchy lekkie w moczu 1 kryterium duże + 1 kryterium małe Rozpoznanie Kryteria małe • Plazmocyty w szpiku 10-30%* • Białko monoklonalne w niższym stężeniu niż w kategoriach dużych* • Ogniska osteolityczne w kościach • IgM 50 mg% IgA 100 mg% IgG 600 mg% 3 kryteria małe Kliniczne zaawansowanie choroby wg Durie i Salmona Stadium I Stadium III >10g/dl Hb <8,5 g/dl normalny Wapń podwyższony Szkielet mnogie zmiany ostelityczne bez zmian lub z pojedynczą zmianą IgG < 5g/dl IgA < 3g/dl Łańcuchy lekkie w moczu < 4g/24h <0,6 x 1012/m2 IgG > 7g/dl Białko IgA > 5g/dl monoklonalne Łańcuchy lekkie w moczu > 12g/24h Masa nowotworu >1,2 x 1012/m2 ISS (Internatilal staging system) (the International Myeloma Working Group 2003) Stadium β2-microglobulina albuminy Średnie przeżycie -miesiące I <3.5 >=3,5 62 II <3.5 lub 3.5 do 5.5 <3.5 44 III >=5.5 29 Leczenie • Leczenie choroby podstawowej (MM) • Leczenie wspomagające - powikłań choroby Okresy choroby w zależności od leczenia indukcja remisji faza stacjonarna “plateau” progresja choroby faza niekontrolowanego wzrostu Kryteria remisji choroby wg zasady Myeloma Task Force Remisja całkowita: całkowite zniknięcie białka monklonalnego w surowicy i w moczu przez co najmniej 6 tyg. < 5% pazmocytów w biopsji szpiku stacjonarna faza choroby kostnej zniknięcie guzów odosobnionych pozakostnych Kryteria remisji choroby wg zasady Myeloma Task Force Remisja częsciowa zmniejszenie o co najmniej 50% odsetka plazmocytów w szpiku przez co najmniej 6 tyg. zmniejszenie o co najmniej 50% stężenia białka M i/lub zmniejszenie o 50% białka monoklonalnego w moczu przez co najmniej 6 tyg. normalizacja stężenia białka całkowitego w surowicy krwi, zmniejszenie≥ 50% rozmiarów guzów odosobnionych pozakostnych normalizacja obrazu krwi, stacjonarna faza choroby kostnej Kryteria progresji choroby: progresywny wzrost stężenia białka M w surowicy krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do wartości przed leczeniem zwiększenie ilości łańcucha lekkiego immunoglobulin w moczu o 100% w stosunku do wartości przed leczeniem wystąpienie hiperkalcemii ( powyżej 2,75mmol/l) mimo leczenia przeciwnowotworowego. Kryteria progresji choroby progresywny wzrost stężenia białka M w surowicy krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do wartości przed leczeniem zwiększenie ilości łańcucha lekkiego immunoglobulin w moczu o 100% w stosunku do wartości przed leczeniem wystąpienie hiperkalcemii( powyżej 2,75mmol/l) mimo leczenia przeciwnowotworowego. Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym zły stan ogólny chorego przed leczeniem niewydolność nerek zmniejszona liczba krwinek białych i płytkowych typ A lub/i lambda białka monoklonalnego obecność białka Bence-Jonesa III stadium kliniczne wiek ≥ 65 r.ż Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Genetyczne: –delecja 13q, - delecja 17p, - t(11:14) (q13;q32) - hipodiploidia DNA - zwiększona ekspresja onkogenu H-ras - mutacje onkogenu N/K-ras Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Biochemiczne podwyższony stężenie 2 mikroglobuliny >6 mg/l podwyższony stężenie IL6(>6 mg/l) podwyższone stężenie CRP (>6 mg/l) podwyższone stężenie LDH duże stężenie rozpuszczalnej formy CD56 (sCD56) w surowicy Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Histopatologiczne Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci „litego” nacieku Określenie celu terapii Całkowita remisja-wyleczenie- przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych u chorych poniżej 60 roku życia mających zgodnego dawcę w układzie HLA, Długotrwała remisja- przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych szpiku u chorych powyżej 65 roku życia lub tych ,którzy nie mają zgodnego dawcy - klasyczna chemioterapia Rodzaj terapii • Leczenie indukcyjne I-Melfalan • Leczenie indukcyjne II-VAD + PBSCT • Leczenie indukcyjne III-klasyczna chemioterapia • Leczenie postaci opornych IV Leczenie indukcyjne I Melfalan wg programu M1 I stopień zaawansowania klinicznego wg D-S z dobrymi czynnikami rokowniczym Chorzy powyżej 70rż Leczenie indukujące wg schematu M - 1 Lek Dawkowanie dzienna, Dni stosowania droga podawania Alkeran 0,15 mg/kg m.c. p.o. Uwagi 1-7 dni Przerwa między kuracjami wynosi Ewentualnie + Enkorton 1mg/kg wagi m.c. p.o. 4 tygodnie. 1-7 dni Leczenie indukcyjne wg schematu M - 1 Po 6 kuracjach tego typu, w przypadku uzyskania regresji zmian chorobowych, wydłużamy przerwy między kuracjami do 8 tygodni, leczenie kontynuujemy do 12 – 18 miesięcy, W przypadku uzyskania stabilnej fazy “plateau” choroby zaprzestajemy leczenia cytostatycznego U pacjentów z tendencją do przedłużającej się cytopenii stosuje się duże dawki sterydów: Metylprednizolon w dawce 2g i.v. 3 x w tygodniu przez 4 tygodnie, a następnie po uzyskaniu poprawy: 2g i.v. 1 x w tygodniu a la longue. Wysokodawkowane kortykosterydy Plusy • Łatwość podania • Brak znaczącego toksycznego wpływu na szpik • Można stosować u osób starszych • Ominięcie alkilujących chemioterapeutyków – można je lepiej użyć w innym momencie. • Polecane u chorych z niewydolnością nerek (DEX) • Odpowiedź na takie leczenie w 60%-70% nieleczonych dotąd przypadków (taka jak w przypadku chemioterapii VAD) – II etap badań klinicznych Leczenie indukcyjne II Wysokodawkowa polichemioterapia indukcyjna z przeszczepianiem komórek krwiotwórczych poniżej do 70 r.ż w III okresie zaawansowania klinicznego choroby z dużą masą nowotworową, z wybitnym rozrostem plazmocytów w szpiku stanowiącym 70-100% komórek jądrzastych, o dużej aktywności proliferacyjnej z dominującymi komórkami w fazie syntezy DNA, Leczenie indukcyjne II a także z zaburzeniami chromosomalnymi [del13,del 13q, 11q,t(4;14)] z rozsiano-guzkową postacią rozrostu z typem plazmoblastycznym rozrostu chorzy z czynnikami złego rokowania (dużego ryzyka), a zwłaszcza z głęboką niedokrwistością uzależnioną od rozrostu nowotworowego oraz hiperkalcemią, Leczenie indukcyjne II c.d. • z bardzo wysokim stężeniem białka monoklonalnego w surowicy powodującym żelifikację surowicy i związane z tym objawy kliniczne (IgG powyżej 70g/l lub IgA powyżej 50g/l) • poronną postacią szpiczaka plazmocytowego typu lambda, • ze stężeniem beta2-mikroglobuliny w surowicy krwi powyżej 6 mg/l. Leczenie indukcyjne II . Lek Dawkowanie Dni dzienna, droga stosowania Uwagi podawania W ciągłej 24 h infuzji VCR (winkrystyna) 0,5 mg i.v. 1-4 dzień W ciągłej 24 h infuzji ADM (adriblastyna) 9mg/m2 i.v. DX 40mg/24 h p.o. (deksametazon) lub i.v. 1-4 dzień 9-12 dzień, 1-4 dzień 17-20 dzień Leczenie indukcyjne II Zmodyfikowany schemat zakłada podawanie DX tylko pierwsze cztery dni w cyklu przerwa między kuracjami wynosi 3- 4 tygodnie, po 3 kuracjach VAD dokonujemy oceny wyników dotychczasowego leczenia i w przypadku uzyskania remisji kwalifikujemy chorego do zabiegu transplantacji komórek krwi lub szpiku, Leczenie indukcyjne II w przypadku oporności na VAD, po 2-3 cyklach można dodać cyklosporynę A (Neoral)-2x100mg przez 5 dni rozpoczynając jeden dzień przed podaniem kuracji VAD, w przypadku przeciwwskazań do stosowania antracyklin (choroby serca, przebyty zawał) można stosować preparat o mniejszej kariotoksyczności (np. idarubicynę, liposomalna doxorubicyna) lub podawać antracykliny z osłoną dekstrazoxanu. Leczenie indukcyjne II • • • • • • Schematy alternatywne do VAD VAMP (VCR, DOX, Methylprednisolon) C-VAMP (CTX,VCR,DOX,Methylprednisolon) DVD (DOXIL,VCR,DEX) Z-DEX (IDARUBICYNA,DEX) MOD (MITOXANTRON,VCR,DEX) Autotransplantacja-PBSCT- po podaniu submieloablacyjnej chemioterapii Melfalanem(MEL200) • Leczenie wstępne-3x VAD-redukcja masy nowotworu • Mobilizacja lecząca- wysokie dawki CTX-4g/m2 2x/24h+ forsowana diureza-3l/m2 lub Mesna 4g/m2 w 5 podzielonych dawkach • • GM-CSF 250mikrogramów/m2 Pobieranie komórek macierzystych (drogą aferezy z krwi, gdy leukocytoza>2tyś./microL tj. zwykle ok. 10 dni po podaniu CTX) i przeszczepianie(3 zabiegi po co najmniej 2 x 10 6/kg CD34+ komórek) poprzedzone trzykrotnym podaniem Melfalanu 200mg/m2. • (MEL100mg/m2, MEL140mg/m2) Leczenie indukcyjne III wg. schematu M- 2 II i III stopień zaawansowania klinicznego MM wg D-S ; z dobrymi czynnikami rokowniczymi Chorzy powyżej 70rż lub młodsi z obciążeniami kardiologicznymi Leczenie indukcyjne III wg. schematu M- 2 BCNU 1mg/kg m.c. iv. 1 dnia kuracji w 250ml 0,9% Lub zamiennie NaCl w 30-60 min. wlewie Lomustyna 75mg/m2 p.o. CPA (cyklofosfamid) 10 mg/kg m.c. i.v. 1 dnia kuracji 1dnia kuracji w 500ml 0,9% NaCl Anti-Uron 250mg/m2 i.v. (MESNA) Przed- i po- CPA i.v. Enkorton 1mg/kg m.c. p.o. 1dnia kuracji 1-5 lub 7 dni Leczenie indukcyjne M2 W przypadku braku oczekiwanego efektu po 6 kursach leczenia schematem M-2, przy braku progresji choroby, przeprowadzamy jeszcze 3 kursy leczenia tym samym schematem z dodatkiem werapamilu (Isoptin) 3x80mg/dz lub cyclosporyny A. Werapamil stosujemy w celu przełamania wielolekowej oporności na cytostatyki (MDRMultiDrug Resistance), z jednodniowym wyprzedzeniem w stosunku do chemioterapii i przez cały okres chemioterapii. Leczenie indukcyjne M2 W przypadku remisji uzyskanej za pomocą schematu M-2 rozpoczynamy leczenie podtrzymujące samym interferonem alfa w dawce 3mln j. trzy razy w tygodniu podskórnie, lub zaprzestajemy chemioterapii stosując u pacjenta bisfosfoniany Leczenie progresji choroby • DCEP (Dex, CTX, VP-16,cisplatin) • DT-PACE (Dex, Thal,cisplatin,adriamycin,CTX,VP-16) • BLT-D (clarytromycyna, Thal-małe dawki,Dex) Nowe metody leczenia 1. Związki antyangiogenne - Thalidomid i jego analogi Revimid i Actimid 2. Ihibitory proteasomów – Bortezomib 3. Trójtlenek arsenu Thalidomid • Mechanizm działania: • Zwiększa odsetek komórek MM w fazie G1 i powoduje ich appoptozę • Zmniejsza wiązanie komórek MM z podścieliskiem szpiku • Zmniejsza aktywność i produkcję cytokin(Il-6, TNF-alfa) • Zmniejsza angiogenezę (VEGF) • Zwiększa odpowiedź immunologiczną chorego przeciw MM (IL-2, INF-gamma, CD8+,NK) Thalidomid • Dawkowanie: 50-100mg/d p.o (200-800mg/d p.os.) • Łączony z dexamethasonem (2x200mg i.v 1-4 dnia) daje 70-80% remisji u nieleczonych uprzednio chorych • Brak oceny długotrwałej takiego leczenia • Brak randomizowanych dużych badań klinicznych • Częste efekty uboczne: spowolnienie, zaparcia, neuropatia obwodowa i zakrzepica żylna Bortezomib (Velcade) Proteasom Rysunek zaadoptowany z Millennium Pharmaceuticals, Inc Białko Rozłożone białka Bortezomib Bortezomib (Velcade) • U chorych którzy są oporni na inne leczenie – 35% odpowiedzi (badania kliniczne II fazy) przy stosowaniu dawki 1,3mg/m2 i.v 1,4,8,11d ; cykle co 28 dni • Działania nieporządane: • Nudności • Toksyczność dla szpiku (małopły tkowość, leukopenia) • Polineuropatia obwodowa • Ortostatyczne spadki ciśnienia • Wzrost męczliwości Trójtlenek arsenu • Punkt działania: aktywacja apoptozy w komórkach szpiczaka, mechanizm działania taki jak Thalidomidu • Wskazania: przypadki w których nie ma już innych opcji terapeutycznych • Skuteczność: brak oceny długotrwałej takiego leczenia brak randomizowanych dużych badań klinicznych Trójtlenek arsenu (As2O3)Trisenox • Dawkowanie: • As2O3 0,15 – 0,25mg/kg/dz. Iv 1-5, 8-12 dzień (dwa tygodnie przerwy) • Vit. C 1000mg/dz 1-5, 8-12 dzień(30 min. Po As2O3, cykle powtórzyć 5-6 razy Przeciwciała przeciwko VEGF • Punkt działania Przerywanie interakcji komórek szpiczka z podścieliskiem szpiku (dodatnie sprzężenie zwrotne Il6 - VEGF) • Dawkowanie • Wskazania • Zalety • Efekty uboczne Leczenie wspomagające Zapobieganie niewydolności nerek : odpowiednie nawodnienie pacjenta zapewnienie diurezy ok.2 l/dz przez infuzję 0,9%NaCl unikanie antybiotyków nefrotoksycznych zwłaszcza aminoglikozydów stosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej przed i w czasie kuracji cytostatycznej (preparat Milurit 3x1tabl/dz doustnie). Leczenie wspomagające Leki hamujące resorpcję kostną: Pamidronat (Aredia) 90mg i.v. w 500ml 0,9% Na Cl w 4 godzinnym wlewie co 4 tygodnie, Klodronat (Bonefos) 1600-2400mg/dz p.o. a la longue Leczenie wspomagające Stymulacja tworzenia kości: (stosowanie łącznie 4 leków) Fluossen 3-6 tabl. a` 15mg/dz w czasie posiłków, Calcium carbonicum 4 g/dobę Vit D3 300 000 j raz na 2-3 tygodnie Nerobolil (preparat anaboliczny) 50mg 1 raz w tygodniu domięśniowo ( u chorych bez zmian kostnych) lub 2 razy w tygodniu a` 50mg domięśniowo (u osób ze zmianami kostnymi). Leczenie wspomagające Leczenie niedokrwistości: Jeżeli poziom Hb jest mniejszy niż 11g/dl wskazane jest zastosowanie erytropoetyny w dawce 150 IU/kg 3 x w tygodniu podskórnie przez okres 4-6 tygodni. Leczenie wspomagające Hb<11g/dl L:Epo150IU/kg 3x/tydz.-2 tyg. Epo end.<100mU/ml wzrost Hb>0.5g/dl L:Epo jw wzrost: Hb<1g/dl L:Epo 300IU/tydz. >100mU/ml <0.5g/dl przerywamy leczenie >1g/dl >3g/dl Hb c.>14g/dl Hb c.>12g/dl Epo jw.. Zmniejszyć przerwa do nie leczymy dawkę o 25% <12g/dl Leczenie wspomagające Zwalczanie hiperkalcemii: wymuszanie diurezy przez podawanie furosemidu po uprzednim nawodnieniu 0,9%NaCl podawanie sterydów - Dexaven 2 - 3 amp/dz i.v. podawanie bisfosfonianów Bonefos 300mg (1 amp/dz i.v.) w jednogodzinnym wlewie przez 5 dni lub Kalcytonina łososiowa (Miacalcic, Calsynar, Calcihexal) 100j s.c. 1 - 2 razy dziennie Hemodializa Leczenie wspomagające Zmniejszenie hiperproteinemii i objawów nabytej koagulopatii Plazmafereza powtarzana w miarę potrzeby Leczenie wspomagające Radioterapia: miejscowa: w celu zmniejszenia bólów opornych na farmakoterapię i zabezpieczenia przed złamaniem zagrożonych odcinków kości lub w wypadku niebezpiecznego dla życia ucisku tkanek przez masy nowotworowe ograniczone zmiany kostne radioterapia miejscowa 2000-3000 radów Leczenie wspomagające uogólnione bóle kostne i oporna na leczenie hiperkalcemia - stosujemy napromienianie dawką 6 - 8 Gy (600-800radów) na każdą połowę ciała w odstępach 4-6 tygodni zajęcie centralnego układu nerwowego jest wskazaniem do stosowania dokanałowego metotreksatu 10-15 mg i prednisolonu 25 mg 1 x w tygodniu, ale skuteczne jest też napromienianie czaszki i kręgosłupa. Wysokodawkowana chemioterapia z przeszczepieniem szpiku • Wysokie dawki chemioterapeutyków • Przeczepienie komórek krwiotwórczych autologicznych (PBSC - częste) lub allogenicznych • W przypadku autologicznego przeszczepienia szpiku – znaczna redukcja ryzyka powikłań Konwencjonalna chemioterapia • VAD • Melfalan Statyny • • • • • Punkt działania Dawkowanie Wskazania Zalety Efekty uboczne
