Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej
advertisement
Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej Tomasz Cieciura Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii A. M. w Warszawie Wczesne wyniki przeszczepiania nerek Przeżycie pierwszego przeszczepu nerkowego pobranego od dawcy zmarłego Rzeczywisty czas półtrwania pierwszego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1988 - 1995 Prognozowany czas półtrwania pierwszego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1995 – 2000 Przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności od schematu immunosupresji Rzeczywisty czas półtrwania kolejnego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1988 – 1995 Ośmioletnie przeżycie przeszczepu nerkowego Główne przyczyny przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego narządu PRZEWLEKŁA NEFROPATIA ALLOPRZESZCZEPU (CAN – chronic allograft nephropathy) ZESPÓŁ ZANIKAJĄCYCH KANALIKÓW ŻÓŁCIOWYCH (VBDS – vanishing bile duct syndrome ) 3.3% < 1 roku od OLTx / biopsja Inomata Y (2001) J Hepatobiliary Pancreat Surgery ZAROSTOWE ZAPALENIE OSKRZELIKÓW ( BOS – bronchiolitis obliterans syndrome ) 63% po 5 latach / spirometria + biopsja transbronchialna Bando K (1995) J Thorac Cardiovasc Surg Waskulopatia przeszczepionego serca WASKULOPATIA PRZESZCZEPIONEGO SERCA ( CAV – cardiac allograft vasculopathy ) 20% po 1 roku / angiografia Paul L (2000) J Heart Lung Transplant 50% po 3–5 latach / angiografia Paul L (2000) J Heart Lung Transplant 50% po 1 roku / IVUS Nissen S (2001) Circulation RÓŻNA OD KLASYCZNEJ MIAŻDŻYCY zmiany rozsiane koncentryczne proksymalne i dystalne obejmujące tętnice i żyły rzadko uszkodzona blaszka elastyczna wewnętrzna rzadko depozyty wapnia Ryzyko przewlekłego „odrzucania” przeszczepu Narząd Częstość przewlekłej dysfunkcji po 5 latach serce 25 – 60 % serce / płuco serce: 8 – 20 % / płuco 50 – 60 % płuco 28 / 45 – 80 % nerka 40 – 50 % trzustka 30 – 70 % trzustka / nerka 20 – 40 % wątroba dzieci: 8 – 12 % / dorośli: 4 – 6 % Utrata nerki przeszczepionej pierwszy rok po przeszczepieniu powikłania chirurgiczne – zakrzepica naczyń ! ostre odrzucanie przeszczepu śmierć biorcy – pierwsze trzy miesiące ! powyżej pierwszego roku po przeszczepieniu przewlekła nefropatia przeszczepu śmierć biorcy – powikłania sercowo-naczyniowe ! nawrót choroby podstawowej lub rozwój de novo późne ostre odrzucanie nefropatia BK – wirus polyoma: BKV Przyczyny późnej utraty nerki przeszczepionej USA śmierć biorcy z czynnym przeszczepem niewydolność nerki przeszczepionej przewlekła nefropatia przeszczepu przewlekła glomerulopatia (5 %) nawrót choroby lub rozwój de novo nefropatia BK (2 %) złożona / nieznana zakrzepica naczyń późne ostre odrzucanie 40 – 45% 55 – 60 % 30 % 10 % 10 % 2% 5% Weir M. (2005) Zgon chorego z czynnym przeszczepem 7% udar 11% 30% zawał m. sercowego inne kardiologiczne 22% zakażenia nowotwory 12% 18% inne USRDS 1998 Zgon chorego z czynnym przeszczepem powikłania sercowo–naczyniowe kumulacja czynników ryzyka przed przeszczepieniem leczenie immunosupresyjne Częstość nowotworów – ANZDATA Kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej Nawrót choroby nefropatia IgA * błoniaste kzn * nefropatia toczniowa * FSGS mezangio-kapilarne kzn zespół Schoenleina-Henocha zespół hemolityczno-mocznicowy 30 % 6 – 30 % 3 – 30 % 20 – 40 % 3 – 48 % 20 – 40 % 6 – 56 % Względne ryzyko utraty przeszczepu 1.2 1.2 1.1 2.3 2.5 2.6 5.6 * bez niekorzystnego wpływu na 10-letnie przeżycie przeszczepu Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN DEFINICJA Stan upośledzonej czynności nerki, występujący po upływie co najmniej trzech miesięcy od przeszczepienia, przebiegający z typowymi zmianami w obrazie histopatologicznym, nie wynikający z: toczącego się procesu jej ostrego odrzucania oczywistej (= ostrej) nefrotoksyczności leków nawrotu lub rozwoju de novo innej choroby nerek Halloran P, Melk A, Barth C, (1999) J Am Soc Nephrol Patogeneza CAN zły dobór HLA opóźniona czynność immunizacja przeszczepu śmierć mózgu, reperfuzja, niedokrwienie ostre odrzucanie CAN przewlekła odpowiedź humoralna nieadekwatna immunosupresja starszy wiek dawcy niska wartość biologiczna narządu nieregularne przyjmowanie leków ostre uszkodzenie w okresie okołoprzeszczepieniowym opóźniona czynność przeszczepu nadciśnienie tętnicze zaburzenia lipidowe nefrotoksyczność leków Pascual M, et al. N Engl J Med 2002;346:580–90 Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN KOMENTARZ rozpoznanie CAN nie wymaga stwierdzenia powoli postępującej niewydolności przeszczepu przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu nerkowego CRAD: chronic renal allograft dysfunction – jawna klinicznie postać CAN przebiegająca z progresją niewydolności nerki przeszczepionej przewlekłe odrzucanie CR: chronic rejection – postać CAN wywołana procesami immunologicznymi związanymi z rozpoznawaniem alloantygenów przeszczepu Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ KLINICZNY powolny spadek filtracji kłębuszkowej istotny wzrost stężenia kreatyniny w co najmniej dwóch badaniach powtórzonych w odstępie trzech miesięcy różnego stopnia białkomocz najczęściej 0.4-2.0 g na dobę; rzadko nerczycowy wystąpienie lub pogorszenie kontroli nadciśnienia tętniczego niska wartość diagnostyczna nieodwracalna niewydolność przeszczepu brak reakcji na leczenie wlewami glikokortykosteroidów Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY zmiany wysoce niespecyficzne zanik cewek nerkowych włóknienie tkanki śródmiąższowej wielopostaciowe zmiany kłębuszkowe arterioskleroza – obliteracja światła naczyń tętniczych zaawansowanie zmian cewkowo-śródmiąższowych decyduje o stopniu zaawansowania CAN (zgodnie z klasyfikacją z Banff’97) Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN KLASYFIKACJA Z BANFF’97 CAN I włóknienie śródmiąższu (ci) obejmujące 6-25% kory nerki zanik cewek nerkowych (ct) w obrębie kory nerki < 25% CAN II włóknienie śródmiąższu obejmujące 25-50 % kory nerki zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki 26-50% CAN III włóknienie śródmiąższu obejmujące > 50% kory nerki zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki > 50% Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY jako swoiste dla przewlekłego odrzucania włókniste pogrubienie błony wewnętrznej tętnic z wianuszkiem komórek zapalnych w rejonie podśródbłonkowym obwodowe rozwarstwienie błony podstawnej kapilar okołocewkowych (mikroskop elektronowy) zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych (przewlekła glomerulopatia przeszczepu) złogi C4d w kapilarach okołocewkowych = odrzucanie humoralne przeciwciała przeciwko antygenom dawcy Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN złogi C4d + w kapilarach okołocewkowych złogi C4d + u chorych z przeciwciałami anty–HLA Historia naturalna CAN pierwsze tygodnie po przeszczepieniu: GFR = okres potencjalnie odwracalnych zmian funkcjonalnych ??? pierwszy rok po przeszczepieniu: progresja zmian cewkowośródmiąższowych 100 90 80 6 tydzień – 5 % 70 60 12 tydzień – 11 % 50 CAN 40 30 26 tydzień – 37 % 20 Schwarz A i wsp. (2005) 10 0 6 tydz. 12 tydz. 26 tydz. powyżej roku po przeszczepieniu: zmiany naczyniowe i kłębuszkowe, dalsza progresja zmian cewkowo-śródmiąższowych Nankivell B i wsp. (2004) Historia naturalna CAN Nankivell B i wsp. (2004) Progresja CAN – biopsje protokolarne 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 dawca żywy dawca zmarły 0 4 m-c 12 m-c 24 m-c Cosio F. (2005) Częstość CAN – wpływ zgodności HLA Krieger i wsp. Transplant, 75: 1677, 2003 CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu 100% 80% 95% bez CAN CAN bez FIT CAN z FIT 82% 60% 40% 20% 41% 0% 10–letnie przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności od wyniku biopsji protokolarnej wykonanej 3 miesiące po przeszczepieniu. Seron D, Moresco F, Ramon J i wsp. (2000) Transplantation CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu Patogeneza CAN Input wiek nadciśnienie miażdżyca czynniki genetyczne śmierć mózgu prowadzenie dawcy pobieranie i przechowywanie narządu przeszczepienie / reperfuzja Przewlekła nefropatia przeszczepu Immunity immunizacja dobór HLA immunosupresja ostre odrzucanie przestrzeganie zaleceń Stress nadciśnienie zaburzenia lipidowe podaż nefronów nefrotoksyczność leków Halloran PF et al. J Am Soc Nephrol 10, 167, 1999 Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy Przewlekłe uszkodzenie nerki przed pobraniem CZYNNIKI KRYTYCZNE wiek dawcy (30 % odpowiedzialny za odległe losy nerki przeszczepionej) NB - płeć i powierzchnia ciała dawcy odpowiada w 1-2 % za odległe losy alloprzeszczepu nerkowego nadciśnienie tętnicze u dawcy choroby naczyń dawcy czynniki genetyczne Wiek dawcy a wyniki przeszczepiania nerek > 40 – 50 lat ! Wiek dawcy wiek dawcy: wpływ niż wielkość nerki, powierzchnia ciała i płeć dawcy podaż nefronów wiek nefronów częstość opóźnionej czynności przeszczepu (DGF) częstość ostrego odrzucania niekorzystny wpływ ostrego odrzucania funkcja nerki po przeszczepieniu ( GFR, kreatynina) ryzyko przedwczesnej utraty nerki przeszczepionej ryzyko śmierci biorcy z czynnym przeszczepem Wiek dawcy a GFR po przeszczepieniu Dawca marginalny; ECD: Expanded Criteria Donor Kryteria: wiek > 50 lat nadciśnienie tętnicze cukrzyca incydent mózgowy kreatynina > 1.5 mg/dl czas zimnego niedokrwienia (CIT) > 36 h Wyniki: roczne przeżycie przeszczepu: non-ECD: 91 %; ECD: 80 % pięcioletnie przeżycie przeszczepu: non-ECD: 69 %; ECD: 51 % Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania trzustek > 40 lat ! Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania wątroby Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania serca Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania narządów Płeć a wyniki przeszczepiania narządów Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy Ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI KRYTYCZNE: śmierć mózgu mechanizm śmierci mózgu prowadzenie dawcy pobranie narządu przechowywanie narządu przeszczepianie narządu reperfuzja narządu OPÓŹNIONA CZYNNOŚĆ PRZESZCZEPU (wzrost immunogenności przeszczepu wskutek zwiększonej ekspresji HLA klasy II, cytokin i cząsteczek adhezyjnych) Opóźniona czynność nerki przeszczepionej konieczność leczenia dializacyjnego w 1 tyg. po przeszczepieniu pochodna wartości biologicznej przeszczepianej nerki istotny czynnik warunkujący losy przeszczepu ryzyko gdy czas zimnego niedokrwienia > 24 h ! Troppmann i wsp. ryzyko ostrego odrzucania czasu przeżycia nerki przeszczepionej zależny od ryzyka ostrego odrzucania niezależny od ryzyka ostrego odrzucania ! Wpływ CIT na konieczność dializ w 1 tyg. po KTx Wpływ DGF na przeżycie przeszczepu Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy Czynniki immunologiczne CZYNNIKI KRYTYCZNE: ostre odrzucanie nawracające naczyniowe > śródmiąższowe późne > 6 – 12 miesięcy po przeszczepieniu humoralne !!! subkliniczne !!! ; zmiany graniczne !!!? POJEDYNCZY WCZESNY EPIZOD OSTREGO ODRZUCANIA Z PEŁNĄ NORMALIZACJĄ FUNKCJI NERKI PRZESZCZEPIONEJ NIE ZWIĘKSZA RYZYKA CAN immunizacja biorcy (PRA) zgodność HLA – PRZECENIANA !!! leczenie immunosupresyjne adekwatny stopień immunosupresji brak współpracy chorego Wpływ ostrego odrzucania przeszczepu UNOS Ryzyko ostrego odrzucania – pierwsze 6 miesięcy Prognozowane przeżycie nerki przeszczepionej Częstość odrzucania subklinicznego Odrzucanie subkliniczne: B-SCR – zmiany graniczne, A-SCR – ostre odrzucanie Leczenie subklinicznego AR a czynność przeszczepu Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie w nerki allogenicznej okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy Uszkodzenie po przeszczepieniu CZYNNIKI KRYTYCZNE: nieadekwatna podaż nefronów nadciśnienie tętnicze nefrotoksyczność leków nawrót choroby podstawowej zaburzenia gospodarki lipidowej cukrzyca zakażenia np. CMV Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN vs. IF / TA NOS DEFINICJE „ALTERNATYWNE” „Postępująca niewydolność nerki przeszczepionej, której towarzyszy przewlekłe włóknienie tkanki śródmiąższowej, zanik cewek, zmiany naczyniowe o typie okluzji oraz twardnienie kłębuszków nerkowych” „Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej niezależnie od przyczyny” Przyczyny późnej dysfunkcji nerki przeszczepionej przewlekłe odrzucanie (naczyniowe / kłębuszkowe) humoralne (C4d +) 12 % niesklasyfikowane (C4d –) 8 % 20 % kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej de novo 13 % nawrót kłębuszkowego zapalenia nerki przeszczepionej 16 % toksyczność inhibitorów kalcyneuryny 14 % niespecyficzne włóknienie i zanik cewek IF / TA – NOS 37 % Banff 2005 – CAN vs. IF / TA NOS Pojęcie przewlekłej nefropatii przeszczepu powinno być zastąpione przez IF/TA NOS oznaczające niespecyficzne włóknienie śródmiąższu i zanik cewek.
