Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej

Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej
Tomasz Cieciura
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii
Instytutu Transplantologii A. M. w Warszawie
Wczesne wyniki przeszczepiania nerek
Przeżycie pierwszego przeszczepu nerkowego
pobranego od dawcy zmarłego
Rzeczywisty czas półtrwania pierwszego
przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego
1988 - 1995
Prognozowany czas półtrwania pierwszego
przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego
1995 – 2000
Przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności
od schematu immunosupresji
Rzeczywisty czas półtrwania kolejnego przeszczepu
nerkowego od dawcy zmarłego
1988 – 1995
Ośmioletnie przeżycie przeszczepu nerkowego
Główne przyczyny przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego
narządu
 PRZEWLEKŁA NEFROPATIA ALLOPRZESZCZEPU
(CAN – chronic allograft nephropathy)
 ZESPÓŁ ZANIKAJĄCYCH KANALIKÓW ŻÓŁCIOWYCH
(VBDS – vanishing bile duct syndrome )
 3.3% < 1 roku od OLTx / biopsja
Inomata Y (2001) J Hepatobiliary Pancreat Surgery
 ZAROSTOWE ZAPALENIE OSKRZELIKÓW
( BOS – bronchiolitis obliterans syndrome )
 63% po 5 latach / spirometria + biopsja transbronchialna
Bando K (1995) J Thorac Cardiovasc Surg
Waskulopatia przeszczepionego serca
 WASKULOPATIA PRZESZCZEPIONEGO SERCA
( CAV – cardiac allograft vasculopathy )
 20% po 1 roku / angiografia
Paul L (2000) J Heart Lung Transplant
 50% po 3–5 latach / angiografia
Paul L (2000) J Heart Lung Transplant
 50% po 1 roku / IVUS
Nissen S (2001) Circulation
 RÓŻNA OD KLASYCZNEJ MIAŻDŻYCY
 zmiany rozsiane
 koncentryczne
 proksymalne i dystalne
 obejmujące tętnice i żyły
 rzadko uszkodzona blaszka elastyczna wewnętrzna
 rzadko depozyty wapnia
Ryzyko przewlekłego „odrzucania” przeszczepu
Narząd
Częstość przewlekłej dysfunkcji po 5 latach
serce
25 – 60 %
serce / płuco
serce: 8 – 20 % / płuco 50 – 60 %
płuco
28 / 45 – 80 %
nerka
40 – 50 %
trzustka
30 – 70 %
trzustka / nerka
20 – 40 %
wątroba
dzieci: 8 – 12 % / dorośli: 4 – 6 %
Utrata nerki przeszczepionej
 pierwszy rok po przeszczepieniu
 powikłania chirurgiczne – zakrzepica naczyń !
 ostre odrzucanie przeszczepu
 śmierć biorcy – pierwsze trzy miesiące !
 powyżej pierwszego roku po przeszczepieniu
 przewlekła nefropatia przeszczepu
 śmierć biorcy – powikłania sercowo-naczyniowe !
 nawrót choroby podstawowej lub rozwój de novo
 późne ostre odrzucanie
 nefropatia BK – wirus polyoma: BKV
Przyczyny późnej utraty nerki przeszczepionej
USA
 śmierć biorcy z czynnym przeszczepem
 niewydolność nerki przeszczepionej
 przewlekła nefropatia przeszczepu
 przewlekła glomerulopatia (5 %)
 nawrót choroby lub rozwój de novo
 nefropatia BK (2 %)
 złożona / nieznana
 zakrzepica naczyń
 późne ostre odrzucanie
40 – 45%
55 – 60 %
30 %
10 %
10 %
2%
5%
Weir M. (2005)
Zgon chorego z czynnym przeszczepem
7%
udar
11%
30%
zawał m. sercowego
inne kardiologiczne
22%
zakażenia
nowotwory
12%
18%
inne
USRDS 1998
Zgon chorego z czynnym przeszczepem
 powikłania sercowo–naczyniowe
 kumulacja czynników ryzyka przed przeszczepieniem
 leczenie immunosupresyjne
Częstość nowotworów – ANZDATA
Kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej
Nawrót
choroby
nefropatia IgA *
błoniaste kzn *
nefropatia toczniowa *
FSGS
mezangio-kapilarne kzn
zespół Schoenleina-Henocha
zespół hemolityczno-mocznicowy
30 %
6 – 30 %
3 – 30 %
20 – 40 %
3 – 48 %
20 – 40 %
6 – 56 %
Względne ryzyko
utraty przeszczepu
1.2
1.2
1.1
2.3
2.5
2.6
5.6
* bez niekorzystnego wpływu na 10-letnie przeżycie przeszczepu
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
DEFINICJA
Stan upośledzonej czynności nerki, występujący po upływie co
najmniej trzech miesięcy od przeszczepienia, przebiegający z
typowymi zmianami w obrazie histopatologicznym, nie wynikający z:
 toczącego się procesu jej ostrego odrzucania
 oczywistej (= ostrej) nefrotoksyczności leków
 nawrotu lub rozwoju de novo innej choroby nerek
Halloran P, Melk A, Barth C, (1999) J Am Soc Nephrol
Patogeneza CAN
zły dobór HLA opóźniona czynność
immunizacja
przeszczepu
śmierć mózgu,
reperfuzja, niedokrwienie
ostre odrzucanie
CAN
przewlekła odpowiedź
humoralna
nieadekwatna
immunosupresja
starszy wiek dawcy
niska wartość biologiczna narządu
nieregularne
przyjmowanie
leków
ostre uszkodzenie w okresie
okołoprzeszczepieniowym
opóźniona czynność przeszczepu
nadciśnienie tętnicze
zaburzenia lipidowe
nefrotoksyczność leków
Pascual M, et al. N Engl J Med 2002;346:580–90
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
KOMENTARZ
 rozpoznanie CAN nie wymaga stwierdzenia powoli postępującej
niewydolności przeszczepu
 przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu nerkowego
CRAD: chronic renal allograft dysfunction – jawna klinicznie
postać CAN przebiegająca z progresją niewydolności nerki
przeszczepionej
 przewlekłe odrzucanie
CR: chronic rejection – postać CAN wywołana procesami
immunologicznymi związanymi z rozpoznawaniem alloantygenów
przeszczepu
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
OBRAZ KLINICZNY
 powolny spadek filtracji kłębuszkowej
istotny wzrost stężenia kreatyniny w co najmniej dwóch
badaniach powtórzonych w odstępie trzech miesięcy
 różnego stopnia białkomocz
najczęściej 0.4-2.0 g na dobę; rzadko nerczycowy
 wystąpienie lub pogorszenie kontroli nadciśnienia tętniczego
niska wartość diagnostyczna
 nieodwracalna niewydolność przeszczepu
brak reakcji na leczenie wlewami glikokortykosteroidów
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY
 zmiany wysoce niespecyficzne
 zanik cewek nerkowych
 włóknienie tkanki śródmiąższowej
 wielopostaciowe zmiany kłębuszkowe
 arterioskleroza – obliteracja światła naczyń tętniczych
 zaawansowanie zmian cewkowo-śródmiąższowych decyduje o
stopniu zaawansowania CAN (zgodnie z klasyfikacją z Banff’97)
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
KLASYFIKACJA Z BANFF’97
 CAN I
 włóknienie śródmiąższu (ci) obejmujące 6-25% kory nerki
 zanik cewek nerkowych (ct) w obrębie kory nerki < 25%
 CAN II
 włóknienie śródmiąższu obejmujące 25-50 % kory nerki
 zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki 26-50%
 CAN III
 włóknienie śródmiąższu obejmujące > 50% kory nerki
 zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki > 50%
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY
 jako swoiste dla przewlekłego odrzucania
 włókniste pogrubienie błony wewnętrznej tętnic z wianuszkiem
komórek zapalnych w rejonie podśródbłonkowym
 obwodowe rozwarstwienie błony podstawnej kapilar okołocewkowych (mikroskop elektronowy)
 zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych (przewlekła
glomerulopatia przeszczepu)
 złogi C4d w kapilarach okołocewkowych = odrzucanie
humoralne
 przeciwciała przeciwko antygenom dawcy
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN
złogi C4d + w kapilarach
okołocewkowych
złogi C4d + u chorych z
przeciwciałami anty–HLA
Historia naturalna CAN
 pierwsze tygodnie po przeszczepieniu:  GFR = okres potencjalnie
odwracalnych zmian funkcjonalnych ???
 pierwszy rok po przeszczepieniu: progresja zmian cewkowośródmiąższowych
100
90
80
 6 tydzień – 5 %
70
60
 12 tydzień – 11 %
50
CAN
40
30
 26 tydzień – 37 %
20
Schwarz A i wsp. (2005)
10
0
6 tydz.
12 tydz.
26 tydz.
 powyżej roku po przeszczepieniu:
zmiany naczyniowe i kłębuszkowe, dalsza progresja zmian
cewkowo-śródmiąższowych
Nankivell B i wsp. (2004)
Historia naturalna CAN
Nankivell B i wsp. (2004)
Progresja CAN – biopsje protokolarne
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
dawca żywy
dawca zmarły
0
4 m-c
12 m-c
24 m-c
Cosio F. (2005)
Częstość CAN – wpływ zgodności HLA
Krieger i wsp. Transplant, 75: 1677, 2003
CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu
100%
80%
95%
bez CAN
CAN bez FIT
CAN z FIT
82%
60%
40%
20%
41%
0%
10–letnie przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności od wyniku
biopsji protokolarnej wykonanej 3 miesiące po przeszczepieniu.
Seron D, Moresco F, Ramon J i wsp. (2000) Transplantation
CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu
Patogeneza CAN
Input
wiek
nadciśnienie
miażdżyca
czynniki genetyczne
śmierć mózgu
prowadzenie dawcy
pobieranie i przechowywanie narządu
przeszczepienie / reperfuzja
Przewlekła nefropatia przeszczepu
Immunity
immunizacja
dobór HLA
immunosupresja
ostre odrzucanie
przestrzeganie zaleceń
Stress
nadciśnienie
zaburzenia lipidowe
podaż nefronów
nefrotoksyczność leków
Halloran PF et al. J Am Soc Nephrol 10, 167, 1999
Czynniki patogenetyczne CAN
 WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT
 przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem
 ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym
 CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY
 związane z rozpoznawaniem alloantygenów
 USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS
 przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy
Czynniki patogenetyczne CAN
 WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT
 przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem
 ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym
 CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY
 związane z rozpoznawaniem alloantygenów
 USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS
 przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy
Przewlekłe uszkodzenie nerki przed pobraniem
CZYNNIKI KRYTYCZNE
 wiek dawcy
(30 % odpowiedzialny za odległe losy nerki przeszczepionej)
NB - płeć i powierzchnia ciała dawcy odpowiada w 1-2 % za odległe
losy alloprzeszczepu nerkowego
 nadciśnienie tętnicze u dawcy
 choroby naczyń dawcy
 czynniki genetyczne
Wiek dawcy a wyniki przeszczepiania nerek
> 40 – 50 lat !
Wiek dawcy
 wiek dawcy:
  wpływ niż wielkość nerki, powierzchnia ciała i płeć dawcy
  podaż nefronów
  wiek nefronów
  częstość opóźnionej czynności przeszczepu (DGF)
  częstość ostrego odrzucania
  niekorzystny wpływ ostrego odrzucania
  funkcja nerki po przeszczepieniu ( GFR,  kreatynina)
  ryzyko przedwczesnej utraty nerki przeszczepionej
  ryzyko śmierci biorcy z czynnym przeszczepem
Wiek dawcy a GFR po przeszczepieniu
Dawca marginalny; ECD: Expanded Criteria Donor
Kryteria:
 wiek > 50 lat
 nadciśnienie tętnicze
 cukrzyca
 incydent mózgowy
 kreatynina > 1.5 mg/dl
 czas zimnego niedokrwienia (CIT) > 36 h
Wyniki:
 roczne przeżycie przeszczepu:
non-ECD: 91 %; ECD: 80 %
 pięcioletnie przeżycie przeszczepu: non-ECD: 69 %; ECD: 51 %
Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania trzustek
> 40 lat !
Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania wątroby
Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania serca
Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania narządów
Płeć a wyniki przeszczepiania narządów
Czynniki patogenetyczne CAN
 WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT
 przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem
 ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym
 CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY
 związane z rozpoznawaniem alloantygenów
 USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS
 przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy
Ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym
CZYNNIKI KRYTYCZNE:
 śmierć mózgu
 mechanizm śmierci mózgu
 prowadzenie dawcy
 pobranie narządu
 przechowywanie narządu
 przeszczepianie narządu
 reperfuzja narządu
 OPÓŹNIONA CZYNNOŚĆ PRZESZCZEPU
(wzrost immunogenności przeszczepu wskutek zwiększonej
ekspresji HLA klasy II, cytokin i cząsteczek adhezyjnych)
Opóźniona czynność nerki przeszczepionej
 konieczność leczenia dializacyjnego w 1 tyg. po przeszczepieniu
 pochodna wartości biologicznej przeszczepianej nerki
 istotny czynnik warunkujący losy przeszczepu
  ryzyko gdy czas zimnego niedokrwienia > 24 h ! Troppmann i wsp.
  ryzyko ostrego odrzucania
  czasu przeżycia nerki przeszczepionej
 zależny od  ryzyka ostrego odrzucania
 niezależny od  ryzyka ostrego odrzucania !
Wpływ CIT na konieczność dializ w 1 tyg. po KTx
Wpływ DGF na przeżycie przeszczepu
Czynniki patogenetyczne CAN
 WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT
 przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem
 ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym
 CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY
 związane z rozpoznawaniem alloantygenów
 USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS
 przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy
Czynniki immunologiczne
CZYNNIKI KRYTYCZNE:
ostre odrzucanie
 nawracające
 naczyniowe > śródmiąższowe
 późne > 6 – 12 miesięcy po przeszczepieniu
 humoralne !!!
 subkliniczne !!! ; zmiany graniczne !!!?
POJEDYNCZY WCZESNY EPIZOD OSTREGO ODRZUCANIA Z PEŁNĄ
NORMALIZACJĄ FUNKCJI NERKI PRZESZCZEPIONEJ NIE ZWIĘKSZA
RYZYKA CAN
immunizacja biorcy (PRA)
zgodność HLA – PRZECENIANA !!!
leczenie immunosupresyjne
 adekwatny stopień immunosupresji
 brak współpracy chorego
Wpływ ostrego odrzucania przeszczepu
UNOS
Ryzyko ostrego odrzucania – pierwsze 6 miesięcy
Prognozowane przeżycie nerki przeszczepionej

Częstość odrzucania subklinicznego
Odrzucanie
subkliniczne:
B-SCR – zmiany
graniczne,
A-SCR – ostre
odrzucanie
Leczenie subklinicznego AR a czynność przeszczepu
Czynniki patogenetyczne CAN
 WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT
 przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem
 ostre uszkodzenie w nerki allogenicznej okresie
okołotransplantacyjnym
 CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY
 związane z rozpoznawaniem alloantygenów
 USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS
 przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy
Uszkodzenie po przeszczepieniu
CZYNNIKI KRYTYCZNE:
 nieadekwatna podaż nefronów
 nadciśnienie tętnicze
 nefrotoksyczność leków
 nawrót choroby podstawowej
 zaburzenia gospodarki lipidowej
 cukrzyca
 zakażenia np. CMV
Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN vs. IF / TA NOS
DEFINICJE „ALTERNATYWNE”
„Postępująca niewydolność nerki przeszczepionej, której towarzyszy
przewlekłe włóknienie tkanki śródmiąższowej, zanik cewek, zmiany
naczyniowe o typie okluzji oraz twardnienie kłębuszków nerkowych”
„Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej niezależnie od
przyczyny”
Przyczyny późnej dysfunkcji nerki przeszczepionej
 przewlekłe odrzucanie (naczyniowe / kłębuszkowe)
 humoralne (C4d +) 12 %
 niesklasyfikowane (C4d –) 8 %
20 %
 kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej de novo
13 %
 nawrót kłębuszkowego zapalenia nerki przeszczepionej 16 %
 toksyczność inhibitorów kalcyneuryny
14 %
 niespecyficzne włóknienie i zanik cewek IF / TA – NOS
37 %
Banff 2005 – CAN vs. IF / TA NOS
Pojęcie przewlekłej nefropatii przeszczepu powinno być
zastąpione przez IF/TA NOS oznaczające niespecyficzne
włóknienie śródmiąższu i zanik cewek.