10 - KLIMKIEWICZ str. 243-248

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 243–248
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
RYSZARD KLIMKIEWICZ1, TOMASZ WRÓBEL2
Choroba Niemanna-Picka typ B – opis przypadku
Type B Niemann-Pick disease – a case report
1
Oddział Gastrologiczno–Hematologiczny Szpitala Wojewódzkiego w Opolu
Ordynator: Lek. med. Danuta Henzler
2
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi I Transplantacji szpiku A.M. we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Niniejsza praca jest opisem przypadku 31 letniej kobiety diagnozowanej z powodu splenomegalii, u której na podstawie obrazu szpiku kostnego z obecnością komórek piankowatych, a następnie obniŜonej aktywności sfingomielinazy rozpoznano chorobę Niemanna-Picka typu B.
SŁOWA KLUCZOWE: Choroba Niemann-Picka
SUMMARY
We report a case of 31 year old female patient hospitalized for the diagnostics of splenomegaly.
The presence of foamy cells in the bone marrow and low sphingomyelinase activity prompted us
to establish the diagnosis of type B of Niemann –Pick’s disease.
KEY WORDS: Niemann-Pick disease
Choroba Niemanna-Picka jest rzadką, uwarunkowaną genetycznie, dziedziczącą
się autosomalnie recesywnie chorobą spichrzeniową, w przebiegu, której dochodzi do
gromadzenia się w lizosomach układu siateczkowo-śródbłonkowego fosforylocholinoceramidu sfingomieliny, cholesterolu i innych lipidów. Jej nazwa pochodzi od nazwisk
dwóch niemieckich pediatrów Alberta Niemanna, który w 1914 zidentyfikował typ A
choroby i Ludwika Picka ,który w 1927 roku opisał objawy choroby nazwanej później
typem B. U podłoŜa typu A i B leŜy mutacja genu SMPD1, przejawiająca się zmniejszoną aktywnością enzymu lizosomalnego kwaśnej sfingomielinazy (1). Typ C i D jest
uwarunkowany mutacjami genu NPC1 o znaczeniu nie całkowicie wyjaśnionym. Chorzy nie mogą metabolizować cholesterolu, który jest odkładany głównie w wątrobie,
śledzionie i mózgu. Czasami chorobę tę, rozpoznawaną u dorosłych określa się jako
typ E. Niektórzy wyróŜniają typ F z obecnością w szpiku histiocytów nazywanych
„morsko-niebieskimi” (2).
Niniejsza praca jest opisem przypadku choroby Niemanna-Picka typ B u osoby dorosłej.
244 R. KLIMKIEWICZ, T. WRÓBEL
OPIS PRZYPADKU
31 letnia pacjentka, bez istotnej przeszłości chorobowej, została przyjęta do Oddziału Hematologicznego Szpitala Wojewódzkiego w Opolu w celu diagnostyki powiększonej śledziony. Chora w czasie obserwacji szpitalnej nie zgłaszała dolegliwości,
powiększenie śledziony zostało uwidocznione przypadkowo w trakcie wykonywania
badań z powodu nawracających infekcji górnych dróg oddechowych. Morfologia
i rozmaz krwi nie wykazywały odchyleń od normy. Nie stwierdzono biochemicznych
cech uszkodzenia wątroby i nerek. Gospodarka lipidowa była prawidłowa. W usg jamy
brzusznej zwracała uwagę powiększona w wymiarze podłuŜnym do 16,5 cm śledziona,
o charakterze jednorodnym.
W badaniu radiologicznym płuc był opisywany wzmoŜony rysunek podścieliska płuc, z którym moŜna wiązać zwiększoną podatność na infekcje, typową dla
choroby Niemanna-Picka . Wykluczono choroby zakaźne, pasoŜytnicze oraz układowe
mogące przebiegać z powiększeniem śledziony. Wykonano punkcję szpiku oraz trepanobiopsję.
W badaniu cytologicznym i histologicznym szpiku zwracała uwagę obecność dość
licznych komórek o piankowatej cytoplazmie, sugerujących chorobę spichrzeniową
(Ryc.1). Badanie immunohistochemiczne wykluczyło histiocytozę X (ujemne białko
S-100 i ujemne CD1a) .
Ryc. 1. Komórka piankowata w mielogramie szpiku. Pow. x 600
Fig. 1. Foamy cell in the bone marrow smear. Magn. x 600
Choroba Niemanna-Picka typ B
245
Wobec podejrzenia obecności w szpiku komórek Niemanna-Picka, w Zakładzie
Genetyki –Pracowni Metabolicznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
oznaczono aktywność sfingomielinazy w leukocytach u chorej i oraz jej dzieci. U pacjentki wykazano obniŜoną aktywność sfingomielinazy do 7 nmoli/mg białka oraz
w badaniu molekularnym obecność mutacji fsP330/W381D potwierdzając rozpoznanie
choroby z zajęciem śledziony, szpiku i podścieliska płuc. U syna pacjentki stwierdzono
aktywność 26 nmoli/mg białka. Jest to wynik sugerujący nosicielstwo genu. U córki
wynik badania był prawidłowy. U brata chorej stwierdzono bezobjawowe powiększenie śledziony, a wykonane badanie enzymatyczne potwierdziło chorobę Niemanna
– Picka (aktywność sfingomielinazy 2,8 nmola/mg białka).Brak jest dokumentacji
dotyczącej rodziców pacjentki. Sposób dziedziczenia chorób autosomalnych recesywnych sugeruje, Ŝe przynajmniej jeden z rodziców chorował lub obydwoje byli nosicielami zmutowanego genu.
DYSKUSJA
Choroba Niemanna-Picka typ B jest schorzeniem, które moŜe się ujawniać u osób
dorosłych, w przeciwieństwie do typów A i C, które są rozpoznawane u dzieci i przebiegają z objawami narastającej organomegalii i zmianami neurodegeneracyjnymi
prowadzącymi do zgonu w ciągu pierwszych 3 lat Ŝycia. RóŜnice w fenotypie między
typami choroby wynikają prawdopodobnie ze znacznie niŜszych poziomów sfingomielinazy w typie A, czasami bliskich zeru (3). Typowa dla typu B jest aktywność enzymu
w granicach 10–60% normy. Czasami jest wyróŜniany typ pośredni o aktywności 5–
10% normy. U podłoŜa choroby leŜy mutacja genu SMPD1 o lokalizacji 11p15.1p15.4, którego białkowy produkt kwaśna sfingomielinaza rozcina wiązania między
ceramidem a fosforylowaną choliną na szlaku metabolizmu lipidów. Dotychczas opisano kilkadziesiąt mutacji o znaczeniu populacyjnym. Mutacje w typie B są populacyjnie rozproszone, w przeciwieństwie do mutacji spotykanych w typie A, które w większości przypadków dotyczą populacji śydów aszkenazyjskich z częstością 1/40 000.
Poszczególne ich rodzaje wydają się być odmienne w róŜnych rejonach geograficznych. L137P, fsP189 i L549P występują w 75% alleli chorych z obszaru Turcji .
H4121Y i K576N dotyczą 85 % alleli pacjentów z Arabii Saudyjskiej. W Europie mutacje S379P, R441X, R474W, F480 spotykane są u 55% chorujących z terenu Portugalii, a A196P u 45% z Wysp Brytyjskich. Jednocześnie opisywane są coraz to nowe
mutacje genu SMPD 1. W 2004 na terenie Włoch opisano 9, a w 2005 roku 3 dalsze
mutacje tego genu (4,5). W innych krajach nie przeprowadzono dotąd badań genetycznych, które określiłyby zakres penetracji zmutowanego genu. Objawy choroby są bardzo róŜnorodne. W typie B, w odróŜnieniu od typu A, nie dochodzi do uszkodzenia
układu nerwowego, lub jest ono tylko niewielkiego stopnia. Najczęściej stwierdzane
jest powiększenie wątroby i śledziony, opóźnienie wzrostu, osłabienie (6, 7, 8). Obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje, szczególnie układu oddechowego. Na
skórze mogą występować cechy skazy małopłytkowej w przebiegu hipersplenizmu
i nacieczenia szpiku komórkami spichrzeniowymi.
246 R. KLIMKIEWICZ, T. WRÓBEL
W późniejszym wieku u większości chorych pojawiają się zmiany śródmiąŜszowe
w płucach prowadzące do niewydolności oddechowo-krąŜeniowej z hipoksją, będącej
jedną z głównych przyczyn zgonów. W badaniu dna oka stwierdza się zmiany w zakresie plamki o typie halo lub/i wybroczyn określanych jako „czerwono-wiśniowe”(9).
W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę małopłytkowość, często pancytopenia.
Zmieniony jest profil lipidów z obniŜona frakcją HDL, często poniŜej 35% oraz wysokie poziomy trójglicerydów i cholesterolu całkowitego (10, 11). MoŜe się z tym wiązać zwiększona zapadalnością na chorobę wieńcową, przynajmniej przy obecności
niektórych typów mutacji. Często podwyŜszona jest aktywność transaminaz. W badaniach obrazowych w tomografii i usg jamy brzusznej uwidacznia się powiększenie
wątroby i szczególnie często śledziony. Sporadycznie opisywano zmiany guzowate
w śledzionie i obecność powiększonych węzłów chłonnych (12). Biopsje wątroby czasami mogą wykazywać spichrzanie glikogenu (13) opóźniając w ten sposób rozpoznanie choroby Niemanna-Picka. Biopsje zajętych narządów i badanie histologiczne szpiku wykazuje infiltrację typowymi komórkami piankowatymi, określanymi jako komórki Niemanna-Picka, sugerującymi rozpoznanie choroby. Nie są one patognomoniczne, gdyŜ podobne do nich spotyka się w innych schorzeniach przebiegających ze
spichrzaniem lipidów. Wymagają róŜnicowania głównie z komórkami Gauchera (14).
Naciek szpiku moŜe być uwidoczniony w MRI jako obniŜona aktywność sygnału szpiku w zakresie kości udowych (15). Potwierdzeniem choroby jest oznaczenie aktywności sfingomielinazy w leukocytach krwi obwodowej lub hodowli fibroblastów lub
płynach ustrojowych metodami spektrometrycznymi lub testami fluoroscencyjnymi
(16, 17).
Postęp w sekwencjonowaniu genu SMPD 1 i charakteryzacja występujących mutacji pozwalają na wykrycie t-RNA metodą PCR. Ma to znaczenie kliniczne, gdyŜ przy
obecności mutacji L302P, R496L, fsP330 w typie A i mutacji delta R608 w typie B
moŜna liczyć na łagodniejszy przebieg choroby. Diagnostyka prenatalna jest moŜliwa
tylko w niewielkiej ilości ośrodków, po wcześniejszej identyfikacji rodzaju mutacji.
W grę wchodzi amniocenteza lub pobieranie próbek kosmków owodniowych we wczesnym okresie Ŝycia płodowego (18,19). Dziedziczenie jest typowo autosomalne recesywne – przy 2 nosicielach mutacji 25% potomstwa jest chore, 50% jest nosicielami
a 25% jest wolne od genu choroby. Potomstwo nosiciela i osoby zdrowej jest obarczone nosicielstwem genu w 50%. W leczeniu stosowane są od kilkunastu lat próby przeszczepiania szpiku kostnego. U dzieci po przeszczepie obserwowano częściowe ustępowanie zmian degeneracyjnych OUN (20, 21). Opisywane są takŜe próby stosowania
terapii genowej i enzymatycznej terapii zastępczej bez szerszych jak na razie implikacji klinicznych.
Choroba Niemanna-Picka typu B jest rzadko wykrywaną u dorosłych chorobą spichrzeniową. NaleŜy o niej pamiętać przy diagnostyce róŜnicowej bezobjawowej splenomegalii. Właściwe rozpoznanie jest często opóźnione ze względu na początkowo
skąpe i niecharakterystyczne objawy klinicznych. Przebieg choroby bywa, jak w opisanym przypadku, łagodny. W chwili obecnej nie ma leczenia przyczynowego. Bardzo
istotne jest poradnictwo genetyczne i badania prenatalne.
Choroba Niemanna-Picka typ B
247
PIŚMIENNICTWO
1. Kolodyn EH. Niemann-Pick disease. Curr Opin Hematol.2000; 7: 48–52.
2. Beutler E. Lipid storage diseases. Williams Hematology. Red. E. Beutler. The Mc Graw-Hill 6th
ed. 2001
3. Harzer K. Rolfs A. Bauer P. Niemann-Pick disease type A and B are clinically but also enzymatically heterogeneous: pitfall in the laboratory diagnosis of sphingomyelinase deficiency associated
with mutation Q292K. Neuropediatrics. 2003; 06: 301–306
4. Dardis A, Zampieri S, Filocamo M, Burlina A, Bembi B, Pitiss MG. Functional in vitro characterization of 14 SMPD1 mutations identified in Italian patients affected by Niemann-Pick Type B disease.
Hum Mutat. 2005; 26: 164–164.
5. Simonaro C.M. Desnick R.J. Mc Govern M.M. Wasserstein M.P. Schuchman E.H. The Demographics and Distribution of Type B Niemann-Pick Disease: Novel Mutations Lead to New Genotype/Phenotype Correlations. AM J Hum Genet. 2002; 71: 1413–1419.
6. Wasserstein MP, Larkin AE, Glass RB, Schuchman EH, Desnick RJ, Mc Govern MM. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study. Pediatrics. 2004;
114: 672–677.
7. Wasserstein M.P, Larkin A.E, Glass R.B, Schuchman E.H, Desnick R.J, Mc Govern M.M.
Growth restriction in children with type B Niemann-Pick disease J Pediatr. 2003; 142: 424–428.
8. Falco F, Bembi B, Cavazza A, Pittis MG, Zucchi L. Pulmonary involvement in an adult female
affected by type-B Niemann-Pick disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005; 22: 229–233.
9. Mc Govern MM, Wasserstein MP, Aron A, Desnick RJ, Schuchman EH, Brodie SE. Ocular
manifestation of Niemann-Pick disease type B. Ophtalmology. 2004; 111: 1424–1427.
10. Mc Govern M.M. Pohl-Worgell T. Deckelbaum R.J. Lipid abnormalities in children with types
A and B Niemann Pick disease. J.Pediatr. 2004; 144: 77–81.
11. Lee CY, Lesimple A, Denis M. Increased sphingomyelin content impairs HDL biogenesis and
muturation in human Niemann-Pick disease type B. J Lipid Res. 2006; 47: 622–632.
12. Schubert F. Echogenic splenic tumors in type B Niemann-Pick disease. Australas Radiol. 1994;
38: 127–129.
13. Smith WE, Kahler SG, Frush DP, Milov DE, Gottfried MR, Chen YT. Hepatic storage of glycogen in Niemann-Pick disease type B. J Pediatr. 2001; 138: 946–948.
14. Kavasnicka HM, Thiele J. Bone marrow manifestation of Niemann-Pick disease. A review of
histocytic proliferations of the bone marrow. Pathologie. 2002; 23: 486–489.
15. Muntaner L, Galames A, Chabas A, Herrera M. Imagining Features of type-B Niemann-Pick
disease. Eur Radiol. 1997; 7: 361–364.
16. He X, Chen F, Mc Govern MM, Schuchman EH. A fluorescence-based, high-thoroughput
sphingomyelin assay for the analysis of Niemann-Pick disease and other disorders of sphingomyelin metabolism . Anal. Biochem. 2002; 306: 115–123.
17. Fujiwaki T, Yamaguchi S, Sukegawa K, Taketomi T. Application of delayed extraction matrixassisted laser desorption ionization time-of-flight mass spactometry for analysis of sphingolipids in cultured skin fibroblast for sphingolipidosis patients. Brain Dev. 2002; 24: 170–173.
18. Vanier MT. Prenatal diagnosis of Niemann-Pick disease type A, B and C. Prenat Diagn. 2002;
22: 630–632.
19. Hellani A, Schuchman EH, Al-Odaib A. Preimplantation genetic diagnosis for Niemann-Pick
disease Type B. Prenat Diagn. 2004; 24: 943–948.
20. Victor S, Coulter JB, Besley GT, Ellis I. Niemann-Pick disease: sixteen-year follow-up of allogeneic bone marrow transplantation in a type-B variant. J Inherit Metab Dis. 2003; 26: 775–785.
248 R. KLIMKIEWICZ, T. WRÓBEL
21. Shah AJ, Kapoor N, Crooks GM. Successful hematopoietic stem cell transplantation for Niemann-Pick disease type B. Pediatrics. 2005; 116: 1022–1025.
Praca wpłynęła do Redakcji 1.09.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 15.03.2007 r.
Adres Autora:
Ryszard Klimkiewicz
45-316
Opole
ul. Grodzieńska 17